Keywords : diabetes mellitus, acute painful polyneuropathy, clusters of diabetes, SIDD, severe insulin-deficient diabetes.

Список сокращений:

– СД — сахарный диабет,

– ПССП — пероральные сахароснижающие препараты,

– АТ — антитела,

– ИМТ — индекс массы тела

Введение

На сегодняшний день наиболее распространённой классификацией сахарного диабета (СД) у взрослых является классификация с разделением на два типа: инсулинзависимый и инсулиннезависимый — сахарный диабет 1 и 2 типа соответственно. В данную группу не включены больные с гестационным сахарным диабетом и с панкреатогенным сахарным диабетом». Современная классификация представлена, в том числе и в действующих алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [1].

Отмечается тенденция к развитию сахарного диабета 2 типа (СД) у молодых людей в возрасте до 30 лет, которые могут лечиться как препаратами инсулина, так и таблетированными сахароснижающими препаратами (ПССП). Данные больные, как правило, имеют избыточную массу тела, сопутствующую патологию в виде артериальной гипертензии и другое. Нередко в практику врача стало входить назначение ПССП у молодых людей, которые по выписке могут кодироваться как сахарный диабет 2 типа. Так же, если ранее считалось, что для СД 1 типа характерно начало в детском возрасте, то сейчас эти границы так же сдвинуты, нередко СД 1 типа дебютирует и после 20 лет.

В 1980-х годах были получены сведения, указывающие на значительную гетерогенность сахарного диабета. Введение в клиническую практику определения аутоантител позволило выявить случаи диабета у молодых пациентов, которые на ранних стадиях заболевания получали пероральные сахароснижающие препараты, однако впоследствии, при недостаточной эффективности терапии, требовали перехода на пожизненную инсулинотерапию. В большинстве случаев данный вариант диабета характеризуется наличием аутоантител к глутаматдекарбоксилазе (GAD). Данная форма сахарного диабета классифицируется как латентный аутоиммунный сахарный диабет у взрослых (LADA). [2].

Контроль аутоантител к GAD, антител (АТ) к бета - клеткам поджелудочной железы, а также проведение генетических исследований не всегда технически возможны, и в группу пациентов с СД 2 типа нередко включают людей с другими формами сахарного диабета. Под другими формами в первую очередь имеются ввиду LADA, MODY диабет [3].

Это даёт основание предполагать, что требуется новый метод разделения и классификации пациентов с целью определения прогноза и тактики лечения.

В 2008 году группой шведских учёных предложена концепция кластеризации сахарного диабета, которая предполагает разделение больных СД 2 типа на пять условных кластеров, каждый из которых имеет определённые особенности в патогенезе СД, течении, развитии осложнений, особенностях терапии.

Исследование All New Diabetics In Scania (ANDIS) ставило целью включить всех пациентов с впервые выявленным диабетом, диагностированных в регионе Сконе (Skåne) на юге Швеции, в течение одного года с момента постановки диагноза. В исследование было включено более 20000 человек.

Кластеризация пациентов с сахарным диабетом не исключает у них другие специфические формы, а служит инструментом для оценки рисков, прогнозов, выбора тактики лечения пациентов.

Кластеры включают в себя:

– SAID (Severe Autoimmune Diabetes) — аутоиммунная форма, клинически диабет 1 типа, характеризующаяся аутоиммунной деструкцией бета клеток. Характерная особенность — обнаружение аутоантител

– SIDD (Severe Insulin-Deficient Diabetes) — выраженной недостаточностью инсулина и бета-клеточной дисфункцией, однако не всегда обязательно присутствие в крови АТ. Характеризуется ранним развитием микрососудистых осложнений

– SIRD (Severe Insulin-Resistant Diabetes) — в дебюте высокий индекс массы тела (ИМТ), соответствующий ожирению, выраженная инсулинорезистнтность, уже при небольшом стаже сахарного диабета выявляется диабетическая нефропатия.

– MOD (Mild Obesity-Related Diabetes) — по сравнению с SIRD более низкий ИМТ, умеренная инсулинорезистеность

– MARD (Mild Age-Related Diabetes) — развивается у пожилых, относительно мягкая форма сахарного диабета.

Кластер оценивается по ИМТ, индексу HOMA IR, HOMA b, уровню гликированного гемоглобина, наличию или отсутствию антител к GAD, возрасту дебюта [4].

При диагностике СД у молодых людей врачу необходимо обратить внимание на первые два кластера — SAID и SSID. Кластеризация дает возможность определить прогноз осложнений и течения СД.

Представляется клинический случай пациента, демонстрирующий применение современной новейшей парадигмы кластеризации сахарного диабета. В рамках данного подхода проводится всесторонний анализ клинических, биохимических и иммунологических показателей, что позволяет определить, к какому кластеру принадлежит пациент, что помогает в оценке прогноза и оптимизирует правильный подбор лечения. Перед началом оформления клинического случая получено согласие больного на обработку персональных данных.

Описание клинического случая

Пациент Ш., 28 лет, русский. Госпитализирован в эндокринологическое отделение ГАУЗ «Энгельсская городская клиническая больница № 1» с впервые выявленным СД, отягощенного наследственностью. Жалобы на умеренную сухость во рту, слабость. Ранее глюкоза крови не исследовалась.

Со слов пациента, в течение всей жизни имел избыточную массу тела. Последние три года вес начал снижаться благодаря умеренным физическим нагрузкам. Рост и вес 3 года назад — рост 184 см, вес 120 кг (индекс массы тела — ИМТ 35.4), вес на момент поступления в стационар 68 кг (ИМТ 20.1). За последние четыре месяца отмечается быстрое снижение массы тела (на 20 кг).

В отделение эндокринологии поступил после выписки из отделения гнойной хирургии, где проходил лечение по поводу острого гнойного парапроктита. В ходе госпитализации выявлена глюкоза крови 20 ммоль/л. После выписки из отделения гнойной хирургии пациент был госпитализирован по направлению в отделение эндокринологии для подбора сахароснижащей терапии

При поступлении состояние больного расценивалось как относительно-удовлетворительное. Физическая активность низкая. Пациент курит, с его слов, выкуривает по 1 пачке в день, злоупотребление алкоголем отрицает. Признаки инсулинорезистентности в виде acantosis nigricans отсутствуют.

Частота дыхательных движений — 18 в минуту. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень не выступает из-под края реберной дуги.

Тоны сердца ясные, ритмичные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Дизурии нет. Уровень артериального давления 120 и 80 мм.рт.ст., Частота сердечных сокращений 80 ударов в минуту. Частота дыхательных движений 18 в минуту.

По данным биохимического исследования: глюкоза — 14 ммоль/л, в моче определялся ацетон 1.5 г /л. Уровень С-пептида 1 мг/мл, что свидетельствует о низкой секреции эндогенного инсулина. Уровень гликированного гемоглобина 9 %, что свидетельствует о декомпенсации углеводного обмена за последние 3 месяца.

Назначена инсулинотерапия инсулинами аспарт и гларгин. Суточная доза инсулина — 36 ед. На фоне инсулинотерапии достигнута компенсация углеводного обмена.

Через 2 месяца после начала инсулинотерапии, поступили жалобы на онемение, покалывание пальцев стоп. В течение 2 недель жалобы нарастали, преимущественно в ночное время, что привело к бессоннице. Также добавились судороги в икроножных мышцах. Болевой синдром не купировался приемом НПВС. Обращала на себя внимание симметричность поражения.

Пациенту было проведено дополнительное обследование.

При осмотре невролога выявлено наличие болевого синдрома, локализованного преимущественно в дистальных отделах конечностей — стопах и голенях. Боль характеризуется как приступообразная, жгучая, иногда стреляющая, усиливающаяся в ночное время и при воздействии холодных или механических раздражителей. Пациент отмечает гиперестезию и гипералгезию, а также наличие аллодинии — боли при неболевых стимуляциях.

Сенсорная функция нарушена: отмечается снижение или утрата тактильной и вибрационной чувствительности, особенно в области стоп. Температурная чувствительность стоп снижена.

Рефлексы: ахиллов и коленный рефлексы снижены или отсутствуют. Мышечная сила сохранена, мышечный тонус без изменений. Мышечная атрофия и деформации не выявлены.

Вегетативные нарушения проявляются сухостью кожи стоп.

С целью подтверждения диагноза пациенту выполнена электронейромиография (ЭНМГ). Результаты свидетельствуют о диффузных сенсомоторных нарушениях, преимущественно аксонального типа, с признаками демиелинизации. Замедление проведения и снижение амплитуды потенциалов указывают на сочетание аксональных повреждений и демиелинизации периферических нервов.

Осмотр офтальмолога с расширенным зрачком не выявил диабетической ретинопатии.

Через 1 месяц после выписки участились эпизоды гипогликемии (2–8 раз в день), что потребовало снижения дозы инсулина. Через 2 недели от начала снижения дозы инсулина пациенту была полностью отменена инсулинотерапия. Периодически на фоне приема продуктов с высоким гликемическим индексом отмечалась гипергликемия до 13 ммоль/л, однако в дальнейшем наблюдалось снижение уровня гликемии до 5–6 ммоль/л без введения инсулина. Повторно исследован уровень С-пептида — 3 нг/мл, что косвенно может свидетельствовать о частичном восстановлении функции эндокринной части поджелудочной железы.

Через 2 месяца после отмены инсулинотерапии пациент снова вернулся к ней. Улучшение показателей гликемии вплоть до отмены сахароснижающей терапии может свидетельствовать о «медовом месяце» или кратковременной ремиссии сахарного диабета. Однако наблюдение за пациентом в течение 6 месяцев наталкивает на мысль о у необходимости дообследования пациента на предмет выявления MODY диабета. Это обусловлено тем, что пациенту требуется периодическая отмена инсулинотерапии, далее в течение месяца у пациента достигнуты целевые показатели гликемии на фоне диетотерапии. К инсулинотерапии пациент возвращается так же не период от 2 недель до 1 месяца, когда показатели гликемии нецелевые. То есть мы видим в реальной клинической практике, что у молодого пациента может быть специфический тип сахарного диабета, что требует дообследования и пересмотра сахароснижающей терапии.

С целью уточнения типа сахарного диабета исследован уровень антител.

Уровень антител к инсулину: 4 ме/мл (0–10)

Антитела к GAD 0,5 ОЕ/мл (0–1)

Homa-IR 2,646, HOMA-islet 2,938 (расчет по С-пептиду).

Резкое снижение массы тела, острая болевая полинейропатия, снижение потребности в инсулине, длительный стаж курения (14 лет) требовали проведения онкопоиска. При дополнительных инструментальных методах обследования признаков злокачественных новообразований не выявлено. По данным лабораторной диагностики — без клинически значимых изменений. ВИЧ, Гепатиты В и С отрицательные.

Функция почек: креатинин 70,7 мкмоль/л, eGFR 127 мл/мин, белок в моче: отрицательно, МАУ 10 г/л.

На основании показателей был поставлен диагноз: дистальная диабетическая полинейропатия, острая болевая форма. Назначено лечение габапентином («Канонфарма», Москва, Россия). Положительный эффект был достигнут при дозировке 2400 мг в сутки. Пациент находится под наблюдением невролога для дальнейшей коррекции дозы и контроля качества назначенного лечения.

Обсуждение

Кластеризация является удобным инструментом, поскольку для классификации пациентов по новым подтипам сахарного диабета не требуется проведение дорогостоящих и сложных исследований. Этот метод основан на использовании клинико-лабораторных данных, которые могут быть легко проведены в рамках рутинного обследования, что делает его доступным и практичным для широкого внедрения в клиническую практику.

При диагностике СД у молодых пациентов врачу важно обратить внимание на первые два кластера — SAID и SIDD. Несмотря на то, что пациенты в обоих кластерах будут с течением времени переведены на интенсифицированную инсулинотерапию, кластеризация помогает определить прогноз осложнений и характер течения СД.

Для пациентов, входящих в группу кластера SIDD, характерно раннее выявление и развитие полинейропатии, в том числе и при первом обращении к эндокринологу. Это обусловлено тем, что дебют точно не датируется [5].

При анализе клинического случая по новой парадигме кластеризации сахарного диабета оценивались ключевые параметры: возраст на момент диагноза, уровень HbA1c, наличие аутоантител (GAD, IA-2), уровень C-пептида для оценки функции β-клеток, вычислены индекс HOMA-IR, HOMA-B, ИМТ. Комплексный подход позволяет точно определить подтип заболевания и выбрать оптимальную терапию.

Согласно современной кластеризации сахарного диабета, данного пациента можно отнести к кластеру SIDD, характеризующемуся медленно прогрессирующей деструкцией β-клеток. Для этого кластера не свойственны признаки инсулинорезистентности, однако отмечается постепенное развитие диабета с длительным периодом скрытой гипергликемии. Пациенты данной группы предрасположены к развитию микроангиопатий. В связи с продолжительным латентным течением гипергликемии, манифестация сахарного диабета может сопровождаться уже сформировавшимися хроническими осложнениями, такими как дистальная диабетическая полинейропатия.

В представленном клиническом случае у пациента отсутствуют признаки инсулинорезистентности, что подтверждается низким значением индекса HOMA-IR (2,646), а также относительно сохранённой функцией островкового аппарата (индекс HOMA-islet 2,938). В настоящее время активно проводятся исследования, направленные на выявление генетических маркеров сахарного диабета 2 типа. В ряде работ отмечается, что у пациентов с данным заболеванием могут выявляться генетические аномалии, связанные с нарушением секреции проинсулина или инсулина. [6].

В связи с этим данный пациент требует дальнейшего динамического наблюдения, а также генетического тестирования на наличие диабета типа MODY и на наличие генетических маркеров сахарного диабета 2 типа. В настоящее время в отечественной литературе уже упоминается о гетерогенности сахарного диабета у молодых людей.

Таким образом, кластеризация сахарного диабета разработана с целью понимания многообразия и гетерогенности сахарного диабета. Очевидными преимуществами данного метода является его доступность. Диагностика LADA и MODY должна проводиться с помощью иммунологического и генетического исследования. Также в настоящее время существует понятие о «гибридных» формах сахарного диабета.

Периодическая отмена пациентом инсулинотерапии на фоне развития симптоматики передозировки инсулина может наталкивать клинициста на мысль о том, что у пациента может быть MODY диабет.

В статье Ветровой А. В. и соавт. Описан клинический случай 33-летнего пациента с установленным диагнозом LADA по данным анамнеза (стаж диабета 6 лет, в первые 6 месяцев от дебюта получал ПССП), лабораторных исследований (положительные антитела к GAD). Дополнительно пациенту проводилось генетическое тестирование по 9 основным генам, мутации в которых ответственны за предрасположенность к ожирению и развитие сахарного диабета 2 типа. По результатам данного исследования у пациента обнаружена гетерозиготная мутация в генах TCF7L2, CDKAL1, CDKN2A/2B. У пациента выявлен гибридный диабет, сочетающий как иммунологические маркеры LADA-диабета — положительные антитела к декарбоксилазе глютаминовой кислоты, так и генетические маркеры сахарного диабета 2 типа (мутация в генах TCF7L2, CDKAL1, CDKN2A/2B) [7].

В статье Овсянниковой и соавт., 2019 год, описан уникальный клинический случай MODY 12, подтвержденный генетически. В статье так же представлен случай впервые выявленного сахарного диабета с диагностированной пролиферативной ретинопатией, что не характерно для классического понимания СД у молодых.

О возможности отнесения СД к MODY свидетельствовало наличие СД как минимум в трех поколениях, сохранение секреции С-пептида и очевидные признаки передозировки инсулина при введении относительно небольших доз на втором году клинического течения заболевания. Точное время возникновения гипергликемии у данного пациента неизвестно, нельзя исключить скрытое течение болезни до клинического дебюта [8].

Несмотря на то что кластеризация не упоминается в современных Российских клинических рекомендациях, во всем мире проводятся крупные исследования по подтверждению данной парадигмы. В данном случае также была проведена дифференциальная диагностика, так как причиной раннего появления хронических осложнений СД может быть их развитие в результате других заболеваний, в т. ч. онкологических, неврологических, инфекционных.

Заключение

Кластеризация является удобным инструментом для любого врача-эндокринолога. Данный метод помогает быстро спрогнозировать развитие осложнений, прогноз течения и курс терапии СД. Благодаря использованию кластеризации возможна также идентификация редких форм СД, однако нельзя забывать о том, что диагностика редких форм диабета должна проводиться с помощью дополнительных методов, таких как иммунологические и генетические исследования.

Благодарности

Александре Евгеньевне Черновой, «менеджер по продажам Компьютерная академия ТОП»

Егору Игоревичу Макарову, фельдшеру с. Терновка, Энгельсский район, Саратовская область)

Морозовой Инессе Игоревне, музыканту. В настоящее время работает на административной должности в Российской академии музыки им. Гнесиных (г. Москва).

Литература:

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, О. Ю. Сухаревой. — 12-й вып. — М., 2025. — 247 с.
2. Tuomi T., Groop L. C., Zimmet P. Z., et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease // Diabetes. 1993. Vol. 42. P. 359–362.
3. Tuomi T., Sanoro N., Caprio S., Cai M., Weng J., Groop L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity // Lancet. 2014. Vol. 383. P. 1084–1094. DOI: 10.1016/S0140–6736(13)62219–9.
4. Ahlqvist E., Storm P., Käräjämäki A., et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables // The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2018. Vol. 6, № 5. P. 361–369. DOI: 10.1016/S2213–8587(18)30051–2.
5. Ahlqvist E., Prasad R. B., Groop L. 100 YEARS OF INSULIN: Towards improved precision and a new classification of diabetes mellitus // J Endocrinol. 2021. Vol. 252, № 3. P. R59–R70. DOI: 10.1530/JOE-20–0596. PMID: 34783681.
6. Udler M. S., Kim J., von Grotthuss M., Bonàs-Guarch S., Cole J. B., Chiou J., Anderson C. D., Boehnke M., Laakso M., Atzmon G., Glaser B., Mercader J. M., Gaulton K., Flannick J., Getz G., Florez J. C. Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes: A soft clustering analysis // PLoS Med. 2018. Vol. 15, № 9. e1002654. DOI: 10.1371/journal.pmed.1002654. PMID: 30240442; PMCID: PMC6150463.
7. Ветрова А. В., Орлова М. М., Колобанова Н. Е. Гибридный тип диабета у пациента с медленно развивающимся иммуноопосредованным диабетом и генетическими маркерами предрасположенности к сахарному диабету 2 типа и ожирению. Клиническое наблюдение // Лечащий врач. 2023. № 3 (26). С. 14–17. DOI: 10.51793/OS.2023.26.3.002.
8. Овсянникова А. К., Рымар О. Д., Шахтшнейдер Е. В., Климонтов В. В., Королева Е. А., Воевода М. И. Сахарный диабет, связанный с мутацией гена ABCC8 (MODY 12): особенности клинического течения и терапии // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1. С. 88–94. DOI: 10.14341/DM9600.