Неонатальный скрининг концентрации галактозы у новорожденных, родившихся в Приморском крае

В статье рассматривается связь между уровнем галактозы в крови новорожденных и гестационным возрастом, полом и массой тела.

Ключевые слова: скрининг, галактоза, галактоземия

Введение

Галактоземия — заболевание из группы наследственных, характеризующееся нарушением обмена углеводов, в результате чего в организме происходит накопление избыточного количества галактозы, а также ее метаболитов [4, с. 6]. Что приводит к тяжелым осложнениям: катаракта, двигательные нарушения, речевые трудности, когнитивный дефицит, задержка роста, первичная недостаточность яичников или задержка полового созревания у девочек и женщин [10, с. 34]. Данная патология может развиться при мутациях генов, в результате чего возникает дефицит одного из трех ферментов: галактокиназы, эпимеразы или галактозо-1-фосфат-урадилтрансферазы. Эти три фермента необходимы для осуществления реакций превращения галактозы в глюкозу. Их нарушение приводит к развитию одного из видов галактоземии [2, с. 236, 4, с. 6, 9, с. 2, 12, с. 3].

Частота встречаемости галактоземии разнится в зависимости от стран и среди представителей разных этносов. Самый высокий показатель у представителей европеоидной расы. Среди новорожденных в Соединенном Королевстве и Ирландии данный показатель составляет от 1:16 000 до 1:44 000. В Западной Европе распространенность патологии находится в пределах от 1:23 000 до 1:44 000. В США галактоземия встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000. Заболеваемость среди представителей стран Азии и Африки относительно низкая [12, с. 2]. Благодаря массовому неонатальному скринингу удалось выявить, что в Российской Федерации частота встречаемости галактоземии равна 1:20 000 [4, с. 6].

Согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» в нашей стране проводят исследование крови новорожденных на наследственные заболевания, которые собраны в 5 групп: адреногенитальный синдром, галактоземия, врожденный гипотиреоз, фенилкетонурия, муковисцидоз. Данное решение было принято для раннего выявления данных нозологических форм, быстрого начала терапии, профилактики инвалидности и развития тяжелых осложнений, и, самое главное, уменьшения летальности [5, 7].

Цель

Изучить содержание галактозы в крови новорожденных детей на примере Приморского краевого перинатального центра.

Сравнить концентрацию галактозы у новорожденных в зависимости от их клинико-морфометрических параметров (масса, пол, гестационный возраст).

Задачи исследования

1. Анализ литературных источников, чтобы изучить распространенность галактоземии среди новорожденных.
2. Изучить данные о проведенном неонатальном скрининге в Приморском крае.

1. Анализ профильной литературы и медицинской документации.
2. Статистический анализ, выполненный с помощью электронных таблиц и графиков Microsoft Office Excel 2020 и программного пакета для статистического анализа «Statistica 12.0».

Функции галактозы и её роль в развитии патологического состояния человека.

Галактоза — это моносахарид из группы гексоз, является изомером глюкозы [1, с. 373]. Галактоза в ходе цепочки реакций превращается в глюкозу, поэтому входит в ряд важнейших для организма источников энергии [2, с. 236]. Выполняет ряд жизненно важных функций: участвует в образовании мембран клеток, миелинизации нейронов [4, с. 6]. При нарушении метаболизма галактозы вследствие мутации генов ферментов, участвующих в ее синтезе [6, с. 33], происходят патологические изменения в органах и системах организма [4, с. 6], так как происходит увеличение ее уровня в организме, а также накопление метаболитов галактозы: галактозо-1-фосфата и галактиола [2, с. 236, 11, с. 4]. Накопление галактозо-1-фосфат считается главным патогенетическим фактором [4, с. 7], фермент откладывается в печени, мозге и почках, что, в свою очередь, приводит к повреждению этих органов [2, с. 237, 11, с. 5, 12, с. 4].

Неонатальный скрининг уровня галактозы у новорожденных.

Клинически значимое содержание общей галактозы варьирует от 7 до 20 мг/дл в зависимости от страны [4, с. 6]. Такой широкий диапазон значения связан с различиями в подтверждающей диагностике и ограниченным числом стран, в которых проводят скрининг галактоземии. Это связано с несколькими причинами: диагноз часто можно поставить на основе клинических проявлений, высокий процент ложноположительных результатов, а также частое возникновение осложнений, несмотря на раннюю диагностику. Для постановки диагноза при проведении неонатального скрининга можно анализировать общую концентрацию галактозы в крови или проверить активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Большая часть скрининговых центров проверяют первый показатель, а второй измеряют в качестве теста второго уровня, некоторые — оба. При анализе активности ГАЛТ возможно получение ложноположительного результата, так как на активность данного фермента влияет ряд других ферментов. Помимо этой причины ложноположительные результаты могут возникать при других патологических состояниях (врожденные портосистемные шунты, гликогеноз XI типа [9, с. 6]. В России не существует документа, регулирующего данный показатель, поэтому каждая лаборатория самостоятельно определяет диапазон и критический показатель уровня галактозы [4, с. 6, 12, с. 3]. В лаборатории Приморского краевого перинатального центра критическим является значение общей лактозы 8,1 мг/дл, при получении данного результата необходимо провести повторное тестирование, а также перевести ребенка на смесь, которая не содержит галактозу, отказавшись от грудного молока, так как в его составе находится дисахарид лактоза, состоящая из глюкозы и галактозы [2, с. 236, 3, с. 11, 6, с. 35, 9, с. 5]. Помимо этого проводят молекулярно-генетическое обследование, а также определяется активность фермента галактозо-1-фосфат-урадилтрансферазы (ГАЛТ), чтобы определить форму [3, с. 11, 9, с. 5, 12, с. 4].

Этиология и классификация галактоземии.

Галактоземия — это генетически обусловленное заболевание, связанное с мутациями в генах, кодирующих ферменты, участвующие в обмене галактозы. В зависимости от типа мутации заболевание классифицируют на несколько типов:

1. Галактоземия I типа (классический вариант) — возникает в результате мутации в гене GALT, картированном на 9p13.3, в результате чего в дефиците находится фермент ГАЛТ Частота встречаемости среди новорожденных США составляет 1:53 554 [4, с. 7]. Помимо этого варианта к галактоземии I типа относят галактоземию-Дуарте. [4, с. 7, 9, с. 3, 12, с. 3].
2. Галактоземия II типа — развивается из-за мутации в гене GALK1, картированном на 17q25.1, поэтому происходит уменьшение фермента галактокиназы [4, с. 7, 9, с. 4, 12, с. 4]. Наиболее распространенная форма среди новорожденных цыганского населения Болгарии и Боснии. Частота встречаемости от 1:22 000 до 1:50 000.
3. Галактоземия III типа — обусловлена мутациями в гене GALE, картированном на 1р36.11, в связи с чем дефицитным становится уридин-дифосфат-галактозо-4-эпимераза. Частота встречаемости среди европеоидной расы 1:70 000 и 1:6700 среди африканских младенцев [4, с. 7, 9, с. 5, 12, с. 4].

Клиническая картина и осложнения, лечение.

Наиболее хорошо изученная и тяжелая форма галактоземии — это классический тип. Его основными клиническими проявлениями являются: симптомы поражения печени: желтуха, увеличение печени в размерах, изменение печеночных проб, изменения в системе свёртываемости крови; диспепсический синдром; задержка роста, а также нарушения интеллекта и мышления, могу встречаться судорожный синдром и вялое состояние больного [8, с. 182]. Также для галактоземии I типа характерно развитие в дальнейшем ряда тяжелых осложнений, таких как катаракта (распространенность от 21 до 30 %), задержка роста (33 % женщин, 12 % мужчин), дефекты речи (31–65 %), когнитивный дефицит (45 %), двигательный дефицит (18–50 %), а также преждевременная недостаточность яичников (80 %), а также низкая минеральная плотность костной ткани (до 26 %) [4, с. 8, 8, с. 183, 10, с. 34].

Основной метод терапии на данный момент — диетотерапия. При постановке диагноза галактоземия в первую очередь необходимо назначить пациенту безлактозную смесь, а также следить за назначением лекарственных средств пациенту, они не должны содержать галактозу. Для детей старшего возраста при введении прикорма родителям необходимо очень внимательно изучать упаковку продукта на наличие в нем галактозы. Безопасная доза галактозы 5 мг на 100 г. Полностью исключаются все молочные продукты: от грудного молока до продуктов с казеином, а также растительные источники галактозидов, например, бобовые, шоколад, шпинат и источники нуклеопротеинов, а именно субпродукты, например, печень [4, с. 23, 8, с. 183, 9, с. 7].

Методическая часть:

Ретроспективный анализ данных скрининга 1149 детей, рожденных в пределах Приморского края и проходящих обследование в ГБУЗ «ПКПЦ» в период с марта по апрель 2024 года.

В зависимости от исследуемых параметров новорожденные разбивались на 2 группы:

1. При исследовании концентрации галактозы в зависимости от веса ребенка дети были разделены на группу с нормальным весом (>2500 г.) (1022 чел.) и группу с недовесом, куда вошли как дети с низкой (1000 г.> x <2500 г.), так и с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) (<1000 г.) (74 чел.) (Рис. 1).

Рис. 1. Распределение новорожденных в зависимости от массы тела

2. При исследовании концентрации галактозы в зависимости от гестационного возраста дети были разделены на доношенных (>37 недель гестации) (982 чел.) и недоношенных (<37 недель) (114 чел.) (Рис. 2).

Рис. 2. Распределение новорожденных в зависимости от гестационного возраста

3. При исследовании концентрации галактозы в зависимости от пола дети были разделены соответственно по полу на мальчиков (537) и девочек (559) (рис.3)

Статистическая обработка результатов исследования

Для оценки полученных данных, их сравнения и выявления зависимостей были использованы электронные таблицы и графики Microsoft Office Excel 2020 и программный пакет для статистического анализа «Statistica 12.0».

Проверка соответствия показателей нормальному закону распределения производилась по критерию Колмогорова — Смирнова. Было установлено, что концентрация галактозы соответствует нормальному закону распределения.

Сравнение двух независимых выборок производилось с помощью критерия Колмогорова — Смирнова, уровень значимости для которого значился p <0.05.

Результаты представлены в виде медианы и межквартильного расстояния — Me (Q25; Q75).

Результаты

В результате исследования был проведен анализ содержания галактозы в сыворотке крови детей в зависимости от срока гестации, массы тела и пола (Таблица 1).

Таблица 1

Концентрация галактозы в различных группах

Примечание:

** — - значимость различий по сравнению с детьми с низкой массой, p <0,05

В результате проведенного исследования, показано, что концентрация галактозы у детей нормального веса составляет 1.69 (1.03;2.45), что ниже, чем у детей с низкой массой тела (3.24(2.29;4.37). Показано статистически значимое различие между группами 1 и 2 (p <0,001). (Рис. 4)

Рис. 4. Концентрация галактозы у новорожденных в зависимости от массы тела

Если анализировать концентрацию галактозы у детей с гестационным возрастом >37 нед — 1.7 (1.03;2.45), что ниже, чем у детей с гестационным возрастом <37 нед — 2.85 (1.32;4.13). Показано статистически значимое различие между группами (p <0,001).

Рис. 5. Концентрация галактозы у новорожденных в зависимости от гестационного возраста

Концентрация галактозы у девочек — 1,84 (1.11; 2.61), что выше показателя у мальчиков — 1,65 (1.0; 2.49). Показано статистически незначимое различие (p >0,1).

Рис. 6. Концентрация галактозы у новорожденных в зависимости от пола

Таким образом, при исследовании концентрации галактозы у новорожденных с различной массой тела была выявлена статистически значимая разница между двумя группами. Повышенная концентрация галактозы обнаружена у детей с низкой и экстремально низкой массой тела, хотя показатели и в первой, и во второй группе укладываются в референсное значение.

При анализе концентрации галактозы у новорожденных разного гестационного возраста было также обнаружено статистически значимая разница. Повышенный уровень галактозы характерен для недоношенных детей в отличие от детей доношенных. Но оба показателя укладываются в норму.

При исследовании концентрации галактозы у новорожденных разного пола статистическая разница не значима.

Выводы

1. Концентрация галактозы в сыворотке крови зависит от массы тела новорожденного. У детей с низкой и ЭНМТ данный показатель в 1,91 раз больше, чем у детей с нормальной массой тела.
2. Концентрация галактозы у недоношенных детей в 1,67 раз больше, чем у доношенных детей.
3. Связь между концентрацией галактозы и полом новорожденного ребенка не была выявлена.

Литература:

1. Тюкавкина, Н. А. Биоорганическая химия: учебник / Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков, С. Э. Зурабян. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2024. — 416 с. — ISBN 978–5-9704–8434–0. — Текст: электронный // ЭБС «Консультант студента»: [сайт]. — URL: https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970484340.html (дата обращения: 06.12.2024). — Режим доступа: по подписке.
2. Северин, С. Е. Биохимия: учебник / Под ред. Северина С. Е. — 5-е изд., испр. и доп. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 768 с. — ISBN 978–5-9704–2395–0. — Текст: электронный // ЭБС «Консультант студента»: [сайт]. — URL: https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970423950.html (дата обращения: 06.12.2024). — Режим доступа: по подписке.
3. Кислюк, Г. И. Клинические случаи галактоземии у новорожденных детей / Г. И. Кислюк, Е. К. Вялых, В. С. Коваль. — Текст: электронный // Трудный пациент. — 2021. — Т.19. — № 5. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskie-sluchai-galaktozemii-u-novorozhdennyh-detey (дата обращения: 06.12.2024).
4. Клинические рекомендации Ассоциации медицинских генетиков, Союза педиатров России, «Российское общество неонатологов» по нарушению обмена галактозы (Галактоземия). — Текст : электронный. — URL: https://apicr.minzdrav.gov.ru/api.ashx?op=GetClinrecPdf&id=375_3 (дата обращения: 28.11.2024).
5. О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания: приказ от 22 марта 2006 г. N 185 / М-во здравоохранения и социального развития России — Текст : электронный. \ КонсультантПлюс. — URL: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_103237/2ff7a8c72de3994f30496a0ccbb1ddafdaddf518/ (дата обращения: 30.11.2024).
6. Волгина, С. Я. Галактоземия у детей / С. Я. Волгина, А. Ю. Асанов — Текст: электронный // Практическая медицина. — 2014. — № 9 (85). — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/galaktozemiya-u-detey (дата обращения: 06.12.2024).
7. Воронин, С. В. Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в россии: вчера, сегодня, завтра / С. В. Воронин, С. И. Куцев. — Текст: электронный // Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. — 2022. — Т. 10. — № 4 (38). –URL: https://cyberleninka.ru/article/n/neonatalnyy-skrining-na-nasledstvennye-zabolevaniya-v-rossii-vchera-segodnya-zavtra (дата обращения: 06.12.2024).
8. Волгина, С. Я. Современные аспекты диагностики, лечения и наблюдения детей с галактоземией I типа / С. Я. Волгина, А. Ю. Асанов, А. А. Соколов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015. — Т. 60. — № 5. — С. 179–187.
9. Galactosemia: Biochemistry, Molecular Genetics, Newborn Screening, and Treatment / Mariangela Succoio, Rosa Sacchettini, Alessandro Rossi, Giancarlo Parenti — Biomolecules. — 2022. — 12(7):968 — URL: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9313126/ (date accessed 04.12.2024).
10. Fridovich-Keil JL Pathophysiology of long-term complications in classic galactosemia: What we do and do not know / Fridovich-Keil JL, Berry GT. // ScienceDirect. — URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719222003651?via %3Dihub#bb0075 (date accessed 05.12.2024).
11. Mili Thakur. Primary ovarian insufficiency in classic galactosemia: current understanding and future research opportunities / Mili Thakur, Gerald Feldman, Elizabeth E Puscheck // PubMed. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28932969/ (date accessed 30.11.2024).
12. Ioana Badiu Tișa. The Importance of Neonatal Screening for Galactosemia / Ioana Badiu Tișa, Anca Cristina Achim, Anamaria Cozma-Petruț — PubMed. — Nutrients. 2022;15(1):10. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36615667/ (date accessed 04.12.2024). — Текст : электронный.