Пути оптимизации антихеликобактерной терапии H.pylori-ассоциированной язвенной болезни у больных с неблагоприятным течением.

Ключевые слова:антихеликобактерная терапия, множественные язвы, лектиногистохимические исследования.

Язвенная болезнь (ЯБ) является распространенным заболеванием, которым в разных странах страдает около 10–15 % взрослого населения. Ежегодно впервые она диагностируется примерно у 70 тыс. человек, и в настоящее время на диспансерном учете находится около 1 млн. 50 тыс. украинцев с ЯБ [3], из них каждый второй лечился стационарно, а каждый третий терял работоспособность более 1 раза в год [16]. Первичная инвалидизация больных пептической язвой (ПЯ) в Украине составляет в среднем 17,1 % от всех гастроэнтерологических заболеваний. Частота заболеваемости, утрата трудоспособности, инвалидизация, летальность от тяжелых осложнений (кровотечение, прободная язва и др.) пациентов трудоспособного возраста делают проблему лечения ЯБ значимой задачей [16].

По-прежнему в возникновении язвенных дефектов важную роль играет H. pylori, а использование эрадикационной терапии позволяет значимо снизить частоту их рецидивов. Сохраняет актуальность стандартная эрадикационная тройная терапия с использованием кларитромицина, амоксициллина и ингибиторов протонной помпы (ИПП) и продолжает рекомендоваться как терапия первой линии в Маастрихтском консенсусе IV (2010), подтвердившем её достаточную эффективность. Однако консенсусом особо оговаривается значимость влияния на уровни эрадикации, при использовании данного режима, резистентности H. pylori к кларитромицину, высокая частота встречаемости которой (у более 15–20 % популяции), снижает эффективность этой комбинации препаратов [1, 4]. При её общем уровне в странах Евросоюза достигающем 17,6 % [1], отмечается неоднородность распространенности, превышающей достигающей 20 % в большинстве стран Центральной, Западной и Южной Европы, но не достигающей 10-ти процентного порога в Северной Европе [7, 8]. По данным российских исследований в Москве и Санкт-Петербурге штаммы H. pylori резистентные к кларитромицину выявлялись у 19,3 и 28 % обследованных соответственно [5]. Единственное на данный момент исследование в Украине (Киевская область) показало, что уровень резистентность H. pylori к кларитромицину в этом регионе составляет 10,1 % [3]. Более широкому мониторингу резистентности H. pylori в нашей стране препятствует высокая сложность и стоимость данных методик, а неоднородность уровней резистентности в различных областях не позволяет с полной уверенностью экстраполировать данные единичных исследований на все регионы. Поэтому, несмотря на сохраняющуюся возможность использования стандартной трехкомпонентной терапии с кларитромицином, в нашем регионе необходимо оценивать эффективность альтернативных антихеликобактерных режимов, независящих от резистентности H. pylori к макролидам. При высоком риске наличия резистентности (сопутствующий диагноз-ХОЗЛ, прием макролидов в анамнезе) Маастрихтским консенсусом IV рекомендуется использовать альтернативные режимы эрадикации H. pylori: квадро-терапиия с висмутом, тройная терапия с фторхинолонами, последовательная терапия. В отношении квадро-терапии — сохраняется высокая эффективность данного режима. Так в перспективном исследовании, проводимом в Китае, при добавлении висмута в стандартную тройную терапию, уровень эрадикации H. pylori составил более 90 %. А при увеличении продолжительности лечения с 7 до 14 дней отмечалось повышение уровня эрадикации на 13 %, что свидетельствовало о преодолении резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам [9]. Сравнение эффективности 10-дневной квадро-терапии с висмутом (омепразол, висмут, метронидазол и тетрациклин) и 7-дневной тройной схемы терапии (омепразол, кларитромицин и амоксициллин), в исследовании Malfertheiner и соавтр. (2010 г.), показало достоверно более высокий уровень эрадикации H. pylori в первой группе (93 % и 70 % соответственно) [2]. В настоящее время оптимальная продолжительность лечения квадро-терапии с висмутом продолжает обсуждаться, но чаще в клинической практике используются 10–14-дневные курсы, показывающие более высокие уровни эрадикации по сравнению с тройной терапией при одинаковом уровне побочных эффектов. Однако отсутствие лекарственных форм содержащих достаточные дозы тетрациклина, приводит к необходимости приема большого количества таблеток в день, что снижает приверженность пациентов к терапии.

В результате многочисленных клинических исследований доказана высокая эффективность тройной терапии первой линии на основе фторхинолонов. Уровни эрадикации тройной терапии на основе левофлоксацина колеблются от 72 % до 96 %. Эти режимы эрадикационной терапии были бы достаточно эффективны в популяциях с резистентностью к кларитромицину более 15 %-20 % и резистентностью к фторхинолонам менее 10 %. Однако тройную терапию на основе фторхинолонов в настоящее время не рекомендуют использовать как терапию первой линии из-за роста распространённости фторхинолон-резистентных штаммов после неудачи эрадикации H. pylori, что делает невозможным использовать в дальнейшем эти препараты во второй линии антихеликобактерной терапии. Кроме того, активное использование фторхинолонов будет вести к росту резистентности микроорганизмов вызывающих патологию дыхательного и мочеполового трактов [6].

Имеются исследования, показавшие высокую эффективность 10-дневной последовательной терапии, достигавшей 90–94 % уровня эрадикации H. pylori [11–13]. Режим состоит из 5-ти дневной двойной терапии ИПП (стандартная доза, 2 раза в дн.) и амоксициллином (1 г, 2 раза в дн.) с назначением в следующие 5 дней тройной терапии ИПП (стандартная доза, 2 раза в дн.), кларитромицином (500 мг, 2 раза в дн.) и метронидазолом (500 мг, 2 раза в дн.). Gatta и соавт. [15] в систематическом обзоре, включавшем 13 исследований, оценившем в общей сложности 3271 пациента, установил, что при последовательной терапии уровень эрадикации был на 12 % выше, чем при стандартной тройной терапии. А рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование продемонстрировало, что уровни эрадикации per-protocol последовательной терапии и стандартной тройной терапии для кларитромицин-резистентных штаммов составили 89 % и 29 %, соответственно (рис 1.) [10]. Однако нужно отметить, что большинство исследований, включённых в этот анализ, проводилось в Италии, а недавно проведённое исследование в Корее показало сопоставимые уровни эрадикации последовательной и стандартной тройной терапии (86 % и 77 %, соответственно) [14]. Поэтому сохраняется потребность в дальнейших исследованиях, оценивающих преимущества этой терапии в различных странах.

Цель настоящего исследования — сравнение эффективности квадро-терапии, последовательной терапии в сравнении со стандартной тройной терапией у больных с множественными пептическими язвами, ассоциированными с H. pylori.

Материалы и методы. Для достижения цели исследования эффективность терапии оценивалась у 127 пациентов с множественными пептическими язвами слизистой оболочки гастродуоденальной зоны (МПЯ СО ГДЗ): 31 пациент с множественными пептическими язвами желудка (МПЯЖ), 64 пациента с множественными пептическими язвами двенадцатиперстной кишки (МПЯ ДПК) и 32 пациента с сочетанным поражением СО ГДЗ. Были сформированы три группы исследования, в зависимости от схемы проводимой эрадикационной терапии (стандартная тройная, квадро-терапия с препаратом висмута и последовательная). В первую группу были включены 11 пациентов с МПЯЖ (42,00 ± 13,06), 21 пациент с МПЯ ДПК (44,00 ± 10,99) и 10 пациентов с сочетанным поражением СО ГДЗ (44,40 ± 8,76). Во вторую группу были включены 10 пациентов с МПЯЖ (48,10 ± 10,88), 23 пациент с МПЯ ДПК (41,17 ± 12,74) и 11 пациентов с одновременным поражением СОЖ и ДПК (40,18 ± 10,56). В третью были включены 10 пациентов с МПЯЖ (40,40 ± 8,80), 20 пациент с МПЯ ДПК (43,75 ± 10,52) и 11 пациентов с сочетанным поражением СО ГДЗ (45,82 ± 8,57). Сформированные группы не имели достоверных различий по возрасту как в целом, так и при сравнении подгрупп (р > 0,05). В то же время во всех группах, как и в целом в исследуемой популяции, отмечалось преобладание пациентов мужского пола, (p <0,01).

Пациентам 1-й группы эрадикация H. pylori проводилась терапией первой линии, включавшей кларитромицин по 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин по 1000 мг 2 раза в сутки и пантопразол в стандартной дозировке 2 раза в день в течение 10 дней. Во 2-й группе эрадикация H. pylori проводилась в режиме квадротерапии с применением препарата висмута, включавший де-нол 120 мг 4 раза в день, пантопразол 40 мг 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней. Пациентам 3-й группы эрадикация H. pylori проводилась в режиме последовательной терапии — в первые 5 дней пациент получает ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), а последующие 5 дней — тройную терапию в составе ИПП, кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и метронидазола (500 мг 2 раза в сутки).

На этапе обследования популяции использовалось: анкетирование со сбором клинико-анамнестических данных, ЭГДС с биопсией и морфологическим исследованием проводилась в первые дни поступления больного в стационар и через 4 недели после начала лечения. На этапе лечения после окончания терапии, для сравнения с исходными показателями: проводилась оценка на фоне терапии ИПП. Повторные исследования проводились через четыре недели в плане динамического наблюдения за состоянием СО желудка и ДПК и процессами рубцевания язвенного дефекта. Контроль эрадикации проводился 13С-мочевинным дыхательным тестом (13С-МДТ).

Результаты и их обсуждение

У пациентов 1-й группы, получавших стандартную терапию первой линии эрадикация H. рylori была достигнута в 31 случаях из 42-х, что составило 73,81 %, из них у пациентов с МПЯЖ у 9 (81,82 %) из 11 больных, у 16 (76,19 %) из 21 больных МПЯ ДПК и у пациентов с сочетании поражением СОЖ и ДПК в 6 случаях (60,00 %) из 10 больных (табл. 1).

Таблица 1

Эффективность эрадикационной терапии в исследуемых группах

Среди пациентов 2-й группы, получавших квадро-терапию с применением препарата висмута эрадикация H. рylori была достигнута в 38 случаях из 44-х, что составило 86,36 %, из них у пациентов с МПЯЖ у 9 (90,00 %) из 10 больных, в 19 (82,61 %) случаях из 23-х среди больных МПЯ ДПК и у пациентов с сочетании поражением СОЖ и ДПК в 8 (72,73 %) случаях из одиннадцати (табл. 1). Пациентам 3-й группы лечение проводилось в режиме последовательной терапии. Эрадикация H. рylori была достигнута в 39 случаях из 41-го, что составило 95,12 %, из них у пациентов с МПЯЖ в 10 (100,00 %) из 10 больных, в 19 (95,00 %) случаях из 20-ти среди больных МПЯ ДПК и у 10 пациентов с сочетании поражением СОЖ и ДПК (90,91 %) из 11больных (табл. 1).

При сравнении эффективности стандартных (тройной эрадикационной терапии и квадро-терапии с применением препарата висмута) и модифицированной (последовательная терапия) схем эрадикационной терапии, оценивая динамику клинико-морфологических изменений и уровень эрадикации у пациентов были выявлены следующие изменения.

Применение стандартной тройной эрадикацийнной терапии показало низкие уровни эрадикации H. pylori (73,81 %) среди пациентов с множественными язвами (как желудка, ДПК, так и их комбинации) и высокий уровень рецидивов (21,43 % случаев, в 9-ти из 11-ти больных, у которых не было достигнуто эрадикации) пептических язв в течение периода последующего наблюдения. Побочные эффекты при использовании данной схемы лечения наблюдались в 42,86 % случаев (рис. 1). Отмечались значительно более высокие уровни воспаления СО в подгруппах по сравнению с другими режимами (рис. 2), что связано с низким уровнем эрадикации H. рylori, и не позволяет рекомендовать применение тройной терапии среди таких пациентов.

Рис. 1. Частота встречаемости побочных эффектов в исследуемых группах

При использовании квадро-терапии с применением препарата висмута был зафиксирован самый высокий уровень побочных эффектов среди больных (52,27 %) (рис. 1), но отмечался значительно более высокий уровень эрадикации H. pylori (86,36 %) среди пациентов с множественными язвами по сравнению с пациентами, которые использовали стандартную тройную эрадикационную терапию. Был выявлен также высокий уровень рецидивов (11,36 % случаев, в пяти из 6-ти больных, не достигших эрадикации) пептических язв в течение периода последующего наблюдения. Отмечалось снижение степени воспаления СО по сравнению с режимом стандартной тройной эрадикационной терапии (рис. 2).

Рис. 2. Динамика морфологических изменений по шкале OLGA в исследуемых группах

При применении последовательной терапии (первые 5 дней — ИПП + амоксициллин, вторые 5 дней — ИПП + кларитромицин + метронидазол) у больных с множественными язвами Ж, ДПК и их комбинации был выявлен высокий уровень эрадикации H. pylori (95,12 %), при этом отмечался относительно невысокий уровень побочных эффектов (43,90 %) (рис. 1), и более низкий уровень рецидивов (2,44 % случаев (один из двух больных), у которых не было достигнуто эрадикации) пептических язв в течение периода последующего наблюдения по сравнению со стандартными режимами терапии.

Выводы:

При выборе схемы антихеликобактерной терапии у больных с множественными пептическими язвами целесообразно рекомендовать последовательную терапию, а также квадротерапию с висмутом как терапию первой линии.

Литература:

1.                 Malfertheiner P, Megraud F, O`Morain C, et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/Florence Consоensus Report Gut; 2012; 61: 646–664.

2.                 Malfertheiner P, Megraud F, Giguere M, et al. Quadruple therapy with bismuth subcitrate potassium, metronidazole, tetracycline, and omeprazole is superior to triple therapy with omeprazole, amoxicillin,and clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2010; 138 (s. 1): s-33.

3.                 Передерій В. Г., Володічева Ю. О., Кузенко Ю. Г., Костенко І.Г.. Бактеріологічний метод визначення чутливості Helicobacter pylori до антибактеріальних препаратів. Сучасна гастроентерологія 2011; 3 (59): 7–10.

4.                 Передерій В. Г., Ткач С. М. Маастрихтский консенсус IV — 2010: основные положения и их актуальность для Украины. Сучасна гастроентерологія. 2011; 6: 133–136.

5.                 Маев И. В., Самсонов А. А., Андреев Н. Г., Кочетов С. А. Кларитромицин как основной элемент эрадикационной терапии заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией // Гастроэнтерология. 2011. № 1.

6.                 Berning M., Krasz S., Miehlke S. Should quinolones come first in Helicobacter pylori therapy? Therap Adv Gastroenterol. 2011;4:103–114.

7.                 Megraud F, Coenen S, Versporten A, Kist M, et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2012; doi: 10.1136/ gutjnl-2012–302254.

8.                 Megraud F, Antimicrobial Resistance and Approaches to Treatment. In: Sutton P, Mitchell H, M. editors. Helicobacter pylori in the 21^st Century. Wallingford, UK: CABI; 2010.

9.                 Ge R, Chen Z, Zhou Q. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infections: an update. Metallomics: integrated biometal science. 2012; 4 (3): 239–143.

10.             Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:556–563.

11.             Villoria A. Acid-related diseases: are higher doses of proton pump inhibitors more effective in the treatment of Helicobacter pylori infection? Gastroenterol Hepatol 2008;31:546e7.

12.             Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X, et al. Proton pump inhibitor, clarithromycin and either amoxycillin or nitroimidazole: a meta-analysis of eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1319e28.

13.             Calvet X, Garcia N, Lopez T, et al. A meta-analysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:603e9.

14.             Choi W. H., Park D. I., Oh S. J. et al. Effectiveness of 10 day-sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in Korea, Korean J Gastroenterol. 2008;51:280–284.)

15.             Gatta L., Vakil N., Leandro G. et al. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and children. Am J Gastroenterol. 2009;104:3069–3379.

16.             Сырбу И. Ф. Дифференциальная диагностика гастродуоденальной язвы и острого панкреатита/И. Ф. Сырбу, Д. Ю. Рязанов, П. В. Новохатний // Запорожский медицинский журнал. -Запорожье:ЗГМУ, 2012,N N 1.-С.35–36.