Ключевые слова: дефицит орнитинтранскарбамилазы, неонатальный период, поздний период, патогенез, клиника, диагностика, биохимический аспект, энцефалопатия, нарушение цикла мочевины.
Нарушения цикла мочевины могут быть вызваны дефицитом любого из шести ферментов или двух транспортных белков, которые участвуют в синтезе и выделении азота из организма человека. Наиболее частой причиной данной патологии является мутация митохондриального фермента орнитинтранскарбамилазы.
Дефицит орнитинтранскарбамилазы (ОТК) — невероятно редкое заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, однако в связи с различной степенью выраженности проявлений у гетерозиготных женщин не исключен Х-сцепленный доминантный тип наследования. При исследовании данной патологии было обнаружено, что более 100 мутаций приводят к дефициту орнитинтранскарбамилазы. Пациенты могут наследовать одну из этих мутаций, или же мутация может возникнуть de novo в геноме. Мужчины гемизиготны по мутации гена, для них характерно начало заболевания в детском возрасте. У пациентов мужского пола отсутствует фермент ОТК, что приводит к более тяжелому течению заболевания. Женщины гетерозиготны по мутации гена, и в отличие от мужчин для них характерно более позднее начало развития заболевания, а также у них уменьшено количество фермента ОТК в организме, а не полное его отсутствие. Данное заболевание характеризуется эпизодами гипераммониемии, что в свою очередь приводят к значительному повреждению белого вещества головного мозга.
Орнитинтранскарбамилаза катализирует превращение орнитина и карбамоилфосфата в аминокислоту цитруллин — предшественника аргинина. Для пациентов с нарушением цикла мочевины аргинин становится незаменимой аминокислотой, отсутствие которой в диете сопровождается гипераммониемией и/или гиперглутаминемией.
Клинические проявления дефицита орнитинтранскарбамилазы, связаны с токсическим действием избытка аммиака. Одна из теорий патогенеза повреждения головного мозга заключается в том, что избыток аммиака ингибирует фермент а-кетоглутаратдегидрогеназу, необходимый для окисления пирувата. Это может привести к потере выработки аденозинтрифосфата в головном мозге.
Другая теория патогенеза связана с токсическим действием метаболитов. Хинолиновая кислота, промежуточный метаболит в кинурениновом пути деградации триптофана, является экзитотоксином и вырабатывается в спинномозговой жидкости детей с дефицитом орнитинтранскарбамилазы. Также стоит отметить, что транспорт триптофана через гематоэнцефалический барьер увеличивается при гипераммониемии, тем самым формируя порочный круг повреждения.
Дебют заболевания может произойти в неонатальный период или в более зрелом возрасте под воздействием триггера, к последнему можно отнести — инфекцию; использование определенных лекарств, особенно вальпроевой кислоты; высокобелковая диета; беременность и послеродовой период; операции и др. Различают три клинические формы дефицита ОТК: неонатальную, инфантильную и юношескую.
Неонатальная форма дефицита орнитинтранскарбамилазы характеризуется очень тяжелым течением. Данная форма заболевания дебютирует через 24–72 часа после рождения. Болезнь проявляется рвотой и трудностями при вскармливании. Постепенно с накоплением ионов аммония наблюдаются диспноэ или респираторный дистресс- синдром, гипотермия, судороги, что приводит к прогрессирующей летаргии и коме. Для неонатальной формы дефицита орнитинтранскарбамилазы также характерны респираторный алкалоз и гипераммониемия. Полный дефицит часто проявляется тяжелой гипераммониемической комой в первые недели жизни с острой задержкой роста, приводящей к смерти.
Инфантильная форма дефицита орнитинтранскарбамилазы дебютирует на первом году жизни. Развивается, как правило, вскоре после начала прикорма с высоким содержанием белка, особенно выражена данная форма заболевания у детей с гомозиготными мутациями. Вначале симптомы заболевания неспецифичны — потеря аппетита, низкая температура тела, сонливость. Затем эти симптомы могут прогрессировать до летаргии, рвоты, судорог и комы. Отек головного мозга, вызванный гипераммониемией, может сдавливать ствол головного мозга и приводить к неблагоприятным последствиям для дыхательной системы пациента. По мере усугубления отека головного мозга и увеличения давления на ствол головного мозга у пациентов появляется ненормальная поза и начинает развиваться энцефалопатия.
Юношеская форма дефицита орнитинтранскарбамилазы дебютирует в подростковом возрасте и проявляется наиболее полной симптоматикой, которая изначально скрытая и изменчивая. К таким симптомам относятся: хроническая рвота, вялость, потеря аппетита, ранние утренние головные боли и спутанность сознания. В дальнейшем при отсутствии коррекции гипераммониемии происходит прогрессирование заболевания и появление характерных симптомов, к которым относятся судороги, агрессивное поведение, энцефалопатия, кома и смерть.
Последствия энцефалопатии у пациентов с гипераммониемией в значительной степени вызваны способностью аммиака изменять осмолярность и нейронную коммуникацию в центральной нервной системе. После преодоления гематоэнцефалического барьера аммиак поглощается астроцитами для детоксикации, где он используется в качестве субстрата для производства глутамина с помощью глутаминсинтетазы. Глютамин является осмолитом, повышающим осмолярность как спинномозговой жидкости, так и астроцитов. Это увеличение осмолярности приводит к сдвигу жидкости, что в свою очередь приводит к отеку мозга и набуханию астроцитов с последующей дисфункцией. Глутамин также может поглощаться нейронами, где он превращается в глутамат с помощью глутаминазы и в дальнейшем высвобождается постсинаптически, образуя нейроингибиторные молекулы, такие как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).
В настоящее время основной диагностикой для подтверждения дефицита орнитинтранскарбамилазы является секвенирование ДНК, позволяющее выявить симптоматические и бессимптомные аномалии неинвазивным способом. Также можно использовать другие методы, такие как количественный анализ ферментов в биоптатах печени или количественный анализ оротовой кислоты в моче после приема белка (1 г/кг). Однако эти диагностические методы не рекомендовано проводить, поскольку они либо слишком инвазивны (биопсия), либо слишком опасны для пациента (белковая нагрузка).
В заключении, хочется отметить, что неонатальные случаи дефицита ОТК имеют худший исход, чем те, которые проявляются в более позднем возрасте. Даже если младенец переживет гипераммониемическую кому, он, вероятно, столкнется с умственной отсталостью, если пробудет в коме более 24 часов. Поэтому очень важны своевременная диагностика и рациональное лечение, которые значительно улучшат прогноз и исход заболевания.
Литература:
- Couchet M, Breuillard C, Corne C, Rendu J, Morio B, Schlattner U, Moinard C. Ornithine Transcarbamylase — From Structure to Metabolism: An Update. Front Physiol. 2021 Oct 1; 12: 748249.
- Daijo K, Kawaoka T, Nakahara T, Nagaoki Y, Tsuge M, Hiramatsu A, Imamura M, Kawakami Y, Aikata H, Hara K, Tajima G, Kobayashi M, Chayama K. Late-onset ornithine transcarbamylase deficiency associated with hyperammonemia. Clin J Gastroenterol. 2017 Aug; 10 (4):383–387.
