Митохондриальные заболевания представляют собой особую проблему, поскольку часто остаются нераспознанными на ранних этапах, учитывая генетическое и морфологическое разнообразие клинических проявлений, что приводит к инвалидизации и летальному исходу пациентов.
Синдром ЛИ (болезнь Лея) или подострая некротизирующая энцефалопатия — прогрессирующее заболевание центральной нервной системы. Заболевание относится к группе наследственных, с аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным рецессивным, митохондриальным характером наследования.
Заболевание диагностируется и прогрессирует в раннем возрасте, редко в подростковом. Частота встречаемости 1:50000 живых новорожденных. Синдром характеризуется прогрессирующими неврологическими расстройствами (утратой ранее приобретенных психомоторных навыков, мышечной гипотонией, мозжечковыми и экстрапирамидными расстройствами, судорогами), лактат-ацидозом и характерными нейрорадиологическими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.
Известно, что самым частым биохимическим дефектом при заболевании являются мутации ядерных генов, кодирующих полипептиды комплекса дыхательной цепи митохондрий (КДЦМ) — цитохром с-оксидазы (СOX). При заболевании регистрируются дефекты генов, обозначенных как SURF–гены. Белок SURF1 (Sea Urchin Retroposon Family 1) встроен во внутреннюю мембрану митохондрии и играет решающую роль в сборке СОХ комплекса. Все мутации в гене SURF1 приводят к биосинтезу укороченного белка и повреждениям СОХ комплекса.
При проведении биохимических исследований у большинства пациентов с синдромом Ли наблюдается повышение концентрации лактата в крови и спинномозговой жидкости, повышение соотношения лактат/пируват. Это является следствием нарушения окислительно–восстановительного статуса цитоплазмы. Часто наблюдается «парадоксальная гиперкетонемия» — повышение уровня кетоновых тел после пищевой нагрузки и высокое соотношение 3–гидроксибутират/ацетоацетат в крови. Основной биохимический признак — лактат– ацидоз с повышенным уровнем молочной и пировиноградной кислот в крови и ликворе. Имеют место органическая ацидурия, снижение содержания карнитина. При проведении анализа органических кислот мочи может наблюдаться повышенная экскреция органических кислот, участвующих в цикле Кребса.
При МРТ головного мозга выявляют билатеральные, симметричные изменения в области таламуса, моста, продолговатого мозга, базальных ганглиев и спинного мозга в виде повышения интенсивности сигнала. Преимущественное поражение базальных ганглиев объясняют повышенной чувствительностью этих структур к гипоксии. У некоторых пациентов могут наблюдаться очаги поражения белого вещества полушарий головного мозга с формированием кист. При электронейромиографии регистрируют снижение скорости проведения по периферическим нервам, свидетельствующее о демиелинизации.
При начале заболевания в старшем и подростковом возрасте, как правило, отмечаются экстрапирамидно-мозжечковые расстройства, в дальнейшем присоединяются пирамидные нарушения, судороги.
Течение заболевания неуклонно прогрессирующее, в некоторых случаях оно протекает волнообразно, эпизоды ухудшения состояния совпадают с течением инфекционных заболеваний. Реже заболевание протекает по типу острой энцефалопатии. Более характерно хроническое или подострое течение, которое приводит к летальному исходу через несколько лет после начала заболевания. При быстром течении (несколько недель) смерть наступает в результате паралича дыхательного центра.
Клинический случай:
Пациент: мальчик 4 года.
Диагноз: прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС (синдром Ли) с тетрапарезом, бульбарными нарушениями, регрессом психомоторного развития, стадия декомпенсации.
Осложнения и сопутствующие заболевания: Кома 3. Сепсис, СПОН (ДН3), ОПП, печеночное повреждение. Двусторонняя полисегментарная пневмония, фаза рассасывания. Отек вещества головного мозга с окципитальным вклинением. Протяженный тромбоз интракраниальных магистральных артерий. Расхождение сагиттального и венечного швов свода черепа. Недостаточность клапана аорты, гипертрофия МЖП. БЭН 2 ст. Ксероз роговицы OU. Частичная атрофия зрительных нервов. Ишемическая ретинопатия, ангиопатия сетчатки. Расходящееся косоглазие. ИМС неуточненная.
Ампутация стопы по поводу ишемии левой стопы. Тромбэктомия. Трансплантация артериального бифуркационного аллографта правой подколенной артерии в позицию правого подвздошно-бедренного шунта.
Анамнез: ребенок от 1 беременности 1 родов. Беременность протекала без особенностей и осложнений. Роды самостоятельные, срочные. При рождении 3280 кг, 53 см., 8/9 по Апгар. Выписан домой на 5 сутки. До 10 месяцев жизни развитие без особенностей. В 10 месяцев отмечается расходящееся косоглазие, в 11 прогрессирующее нарушение моторного развития с утратой приобретенных навыков. В 15 месяцев впервые установлен диагноз “Прогрессирующее нейродегенеративное заболевание”, после консультации врача-генетика поставлен предварительный диагноз синдром Ли, далее подтвержден молекулярно-генетическим анализом (аутосомно-рецессивный тип наследования).
Ребенок находился на лечении в неврологическом, далее в хирургическом стационаре. На данный момент находится в отделении анестезиологии и реанимации в связи с ухудшением состояния, присоединением вторичной инфекции, ожидает перевода в отделение паллиативной помощи после стабилизации состояния.
Объективные данные: состояние крайне тяжелое. Пациент находится на кардиотонической поддержке (адреналин, норадреналин). Сознание — кома 3, минимальная двигательная активность. На болевые раздражители не реагирует. Зрачки на свет не реагируют. Мышечный тонус диффузно снижен. На затылке, крестце, бедрах и правом колене — трофические нарушения. Слизистая глаз резко гиперемирована. Дыхание — ИВЛ, сатурация 99–100 %. Аускультативно выслушиваются проводные хрипы. Гемодинамика нестабильная АД 50\30 мм.рт.ст.. ЧСС 80–85 в минуту.
МР-картина: глобальное диффузное поражение головного мозга, вероятно гипоксически-ишемического, метаболического характера, с признаками дислокации срединных структур. Отсутствие признаков интракраниального кровотока. Двусторонние субдуральные гигромы.
КТ-картина: глобальное ишемически-гипоксическое повреждение головного мозга. Двусторонние субдуральные ликворо-геморрагические жидкостные скопления. Картина может соответствовать тромбозу интракраниальных артерий и церебральных вен.
ЭЭГ: Линии представлены не дифференцируемой низкоамплитудной активностью, на протяжении всей записи регистрируются артефакты (от работающих аппаратов поддержания жизнедеятельности). На фоне фотостимуляции регистрируются единичные дельта-волны. Пароксизмальная активность не зарегистрирована.
КОС в динамике:
При поступлении: sO2 66 %, cLac 1,7 mmol\l, электролиты соответствуют норме.
При постановке диагнозов пневмония и ИМС: sO2 95,8 %, cLac 2,1–3,4 mmol\l, электролиты выше нормы в пределах 20 %.
Коагулограмма в динамике:
При поступлении: D-димеры 1483 нг\мл (норма до 255 нг\мл)
При постановке диагнозов пневмония и ИМС: D-димеры 2384 нг\мл
Общий анализ крови в динамике:
При поступлении: лейкоциты 14,72 *10^9/л тромбоциты 55*10^9/л СОЭ 17 мм/ч
При постановке диагноза пневмония и ИМС: лейкоциты 18,12 *10^9/л тромбоциты 414*10^9/л СОЭ 55 мм/ч
В неврологическом статусе от момента поступления наблюдается отрицательная динамика — появление патологических рефлексов, снижение уровня сознания до кома 3.
Это подтверждает, что течение синдрома Ли неуклонно прогрессирующее, заболевание протекает волнообразно, эпизоды ухудшения состояния совпадают с течением инфекционных заболеваний. Реже заболевание протекает по типу острой энцефалопатии.
Проводимое лечение: ИВЛ, респираторный уход, кардиотоническая поддержка, энтеральное кормление, титрование антикоагулянтов, антибактериальная терапия, гастропротекция, противогрибковая терапия.
Рассмотрев приведенный клинический случай можно отметить, что при митохондриальных заболеваниях биохимические и неврологические нарушения клинически сходны с проявлениями заболеваний другого патогенеза и представляют сложность в диагностике. Данное заболевание на начальных этапах часто ошибочно диагностируется как энцефаломиелит, перинатальное поражение нервной системы, нервно-мышечные заболевания. Тщательный сбор анамнеза, оценка неврологической картины болезни и данных лабораторно–инструментальных методов исследования позволят сузить диагностический поиск и направить пациентов для обследования генетиком, подтверждения предполагаемого диагноза молекулярно-генетическим методом исследования и пренатальной диагностики.
Литература:
- Синдром Ли, обусловленный мутациями в гене SURF1: клинические и молекулярно-генетические особенности / П. Г. Цыганкова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2010. — Т. 110, № 1. — С. 25–32.
- Shoffner J. M. Mitochondrical myopathy diagnosis // Neurol. Clinics. 2000. V.18. P.105–123
- Подострая некротизирующая энцефаломиопатия / С. В. Михайлова [и др.] // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2009. — Т. 54, № 6. — С. 58–63.
- Mutant NDUFS3 subunit of mitochondrial complex I causes Leigh syndrome / P. Benit [et al.] // J. Med. Genet. — 2004 Jan. — Vol. 41, N 1. — С. 14–17.
- Феничел, Дж. М. Педиатрическая неврология. Основы клинической диагностики: пер. с англ. / Дж. М. Феничел. — Москва: Медицина, 2004. — 640 с.
- Aicardi J. Diseases of the nervous system in childhood / 3-rd ed. L., 2009. P.297
- DiMauro S., De Vivo D. Genetic heterogeneity in Leigh syndrome // Ann. Neurol. 1996. V.40. P.5–7.
- Zhu Z., Yao J., Johns T. et al. SURF1, encoding a factor involved in the biogenesis of cytochrome-c oxidase, is mutated in Leigh syndrome // Nature Genet. 1998. V.20. P.337–343.
