Синтез на основе гидразона бромуксусного альдегида

Взаимодействием 2,4-динитрофенилгидразона бромуксусного альдегида с азот- и фосфорсодержащими нуклеофильными реагентами получены полифункциональные гидразоны. Реакция 2,4-динитрофенилгидразона бром-уксусного альдегида с триэтилфосфитом в толуоле протекает гладко, по схеме Арбузова, давая 2,4-динитрофенилгидразон фосфонуксусного альдегида. Установлено, что наличие кислого водорода при азоте гидразонового фрагмента в 2,4-динитрофенилгидразонфосфонуксусного альдегида в щелочной среде происходит протонотропная изомеризация с образованием продукта с хиноидной структурой. Исследованы реакции 2,4-динитрофенилгидразона бромуксусного альдегида с пиридином и морфолином получены азотосодержащие производные гидразона уксусного альдегида, выявлены особенности протекания этих реакций в зависимости от условий проведения реакции и характера азотистого основания. Пиридин в мягких условиях моноалкилируется с бромгидразоном с образованием пиридиниевой соли. Реакции с морфолином при комнатной температуре замещает атом бром, а при более высоких температурах происходит протонотропное превращение. α-Аминометилфуран и α-аминометилтиофен в реакциях с 2,4-динитрофенилгидразонбромуксусного альдегида ведут аналогично первичным аминам, что приводит к полному N-алкилированию исходных аминоароматических соединений.

Ключевые слова: гидразон, фосфонуксусный альдегид, триэтилфосфит, пиридин, морфолин, таутомерия, хиноидная структура.

Поиск соединений, обладающих различными видами фармокологической активности, являются одним из наиболее важных направлений развития медицинской химии. Одним из подходов к созданию многофункциональных лекарственных препаратов широкого спектра действия является синтез новых типов соединений, содержащих в своей структуре фосфор- и азотсодержащие группы [1–4].

К числу малоизученных типов соединений относятся галоидсодержащие гидразоны. Интерес к синтезу галоидсодержащих гидразонов обусловлен с одной стороны, изучением влияния галоида в α-положении на химические свойства гидразонного фрагмента, а с другой, замещением галоида на различные фосфор- и азотсодержащие группы можно синтезировать новые представители гидразонов со сложной структурой, которые могут быть использованы в синтезе индолов обладающих широким спектром фармакологических и химиотерапевтических свойств [5,6]. Синтез новых представителей гидразонов и следовательно индолов остается главной задачей синтетиков.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР синтезированных соединений записывали на приборе Bruker-300 (300 и 75 Гц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт ГМСД. Температуру плавления определяли прибором SMH 30.

Диэтил(Е)- [2-(2-(2,4-динитрофенил)гидразинилиден)этил]фосфонат (2). Смесь 1.4 г (0.004 моль) гидразона бромуксусного альдегида (1), 1 г (0.006 моль) триэтилфосфита в 10 мл. толуола кипятили с обратным холодильником в течении 10 ч. Охлаждали, выпали кристаллы. Выход 1.4 г (68 %), оранжевые кристаллы, т.пл. 112⁰С. Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J Гц): 1.25 т (6Н, 2СН₃СН₂), 3.08 к (2Н, РСН₂,²J_HP 21.6; ³J_HH 6.3 Гц), 7.18 м (3Н, аром.), 8.29 т (1Н, СН=N), 11.50 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 16.65; 30.27; 32.06; 62.31; 62.39; 116.68; 123.24; 129.33; 130.08; 137.25; 144.93; 145.76. Найдено, %: C 40.82; H 2.56; Br 8.47; N 15.67. С₁₂Н₁₇N₄O₇Р Вычислено, %: С 40.00; Н 2.77; Br 8.61; N 15.55.

(Е)-1- [2-(2-(2,4-динитрофенил)гидразинилиден)этил]пиридин-1-иум бромид (3). Смесь 1г (0.003 моль) гидразона 1, 0.25 г (0.003 моль) пиридина в 10 мл. толуола, нагревали при 30–40 ⁰С с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную массу охлаждали, выпавший осадок отделяли. Выход 0.87 г (64 %), желтые кристаллы, т.пл. 220 ⁰С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.6 д (2Н, СН₂N⁺), 7.82 т (1Н, СН=), 6.33–8.90 м (8Н, Аr, пиридин), 11.50 с (1Н, NH). Найдено, %: C 40.65; H 3.43; N 18.43; Br 20.78 С₁₃Н₁₂Br N₅О₄ Вычислено, %: С 40.82; Н 3.13; N 18.32; Br 20.90.

(Е)-4- [2-(2,4-динитрофенил)гидразинилиден)этил]морфолин (4). Ваналогичных условиях из 1 г (0.003 моль) гидразона 1 и 0.56 г (0.006 моль) морфолина в 10 мл толуола, получили кристаллическую массу, отделяли, промывали спиртом, нерастворенную часть перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 0.56 г (48 %), оранжевые кристаллы, т.пл. 133 ⁰С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.11 д (2Н, NCH₂), 2.84 м (4Н, 2NCH₂), 3.64 м (4Н, 2OCH₂), 6.33, 7.42, 7.59 с (3Н_аром), 8.73 д (1Н, СН=), 11.30 с (1Н, NН). Найдено, %: С 47.3; Н 4.67; N 23.6 C₁₂H₁₅N₅O₅ Вычислено: С 46.62; Н 4.85; N 22.74

2-(2-(2,4-динитрофенил)гидразинелиден)-N-(фуран-2-илметил)этан-1-амин (6). 1 г (0.003 моль) гидразона 1 растворяли в смеси 6 мл толуола и 4 мл этилового спирта, при перемешивании добавляли 0.5 г (0.005 моль) α- аминометилфурана, нагревали при 40–50 ⁰С в течение 10 часов. Охлаждали, выпали кристаллы, отфильтровывали, промывали спиртом. Выход 1.15 г (72 %), коричневые кристаллы, т.пл. 195 ⁰С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.31 м (1Н, NH-CH₂), 2.34 д (2Н, СН₂N), 4.2 д (2Н, NCH₂CH=), 6.72–8.65 м (6H, Ar, фуран), 8.85 c (1H, CH=), 11.80 c (1H, NH). Найдено, %: С 47.87; Н 4.24; N21.67 C₁₃H₁₃N₅O₅ Вычислено, % C 48.90; H 4.07; N 21.94

2-(2-(2,4-динитрофенил)гидразинелиден)-N-(тиофен-2-илметил)этан-1-амин (7). Ввыше приведенных условиях реакцией 1 г (0.003 моль) гидразона 1 с 0.5 г (0.004 моль) α-аминометилтиофена в смеси растворителей состоящих из 6 мл толуола и 4 мл этилового спирта после обработки водой из органический фазы выпали кристаллы. Выход 0.85 г (57 %), каштановые, т.пл.75 ⁰С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.25 м (1Н, NH-CH₂), 2.18 д (2Н, СН₂NH), 4.11 д (2Н, NCH₂CH=), 6.72–8.75 м (6H_аром.), 8.85 c (1H, CH=), 11.72 c (1H, NH). Найдено, %: С 46.64; Н 3.45; N 20.17; S 9.21 C₁₃H₁₃N₅SO₄ Вычислено, %: С 46.57; Н 3.89; N 20.09; S 9.55

Результаты иобсуждение

В настоящей работе изучены химические свойства гидразона бром-уксусного альдегида фосфор- и азотсодержащими нуклеофильными реагентами.

Реакция 2,4-динитрофенилгидразона бромуксусного альдегида (1) с триэтилфосфитом в толуоле протекает гладко, по схеме реакции Арбузова, давая 2,4-динитрофенилгидразон фосфонуксусного альдегида (2)

Константы и спектральные данные полученного гидразона (2) индентичны литературным [7], которая синтезировалась реакцией фосфонуксусного альдегида с 2,4-ДНФГ.

Отмечено, что водород у атома азота, в синтезированном 2,4-ДНФГ (2), под действием основания подвергается протонотропной изомеризации.

Так, 2,4-динитрофенилгидразон фосфонуксусного альдегида в слабо щелочной среде подвергается протонотропной изомеризации с образованием изомера с хиноидной структурой, и сопровождается с изменением окраски из оранжевого в темно-каштановый.

Проведены реакции 2,4-ДНФГ бромуксусного альдегида с пиридином, морфолином, α-аминометилфураном, α-аминометилтиофеном получены различные азотсодержащие производные гидразона уксусного альдегида, а также выявлены некоторые особенности протекания этих реакцией в зависимости от условий проведения реакции и характера азотистого основания.

Пиридин в мягких условиях (30–40⁰ С) моноалкилируется с бром-гидразоном (1) с образованием пиридиниевой соли (3).

В отличие от пиридина морфолин замещаеть бром в гидразонах при комнатной температуре с образованием соответствующего гидразона 4, а при более высоких температурах (50–60⁰) происходит протонотропное превращение в продукте замещения в соединение 5.

В ПМР спектре наблюдается смещение резонансного сигнала протона при азоте в соединении 4 с δ 11.5 м.д. в слабое поле δ 13.08 м.д., что следует отнести к протону хиноидной структуры соединения 5.

α-Аминометилфуран и α-аминометилтиофен в реакциях с указанным бромгидразоном ведет себя аналогично первичным аминам и реакция заканчивается с полным N-алкилированием исходных аминоароматических соединений.

Таким образом, изученные реакции на основе гидразона бромуксусного альдегида с фосфор- и азотсодержащими нуклеофильными реагентами позволяют получать соответствующие полифункциональные соединения, что открывает возможности для синтеза новых биологически активных веществ.

Литература:

1. Allen D. W. and Tebby J. C. Organophosphorus Chemistry. RSC Publishing: The Royal Society of Chemistry (Great Britain), 2009, 38, 9 doi 10.1039/b801337n
2. Van Waes F., Debrouwer W., Heugebaert T., Stevens C. Reviews and Accounts. ARKIVOC 2014(i), 386 doi 5550190.0015.100
3. Stevens C., Van Meenen E., Masschelein K., Moonen K., De Blieck A., Drabowicz J. Synlett. 2007, 16, 2549 doi 10.1055/s-2007–986654
4. Meislich H., Constanza J., and Strelitz J. Journal Organic Chemistry. 1968, 33, 8, 3221
5. Bosch S., Amart Morgo, Adrover J. Tetrahedron. 1991, 47, 28, 5269.
6. Abdel-Zaber A.Elassar, Hicham H.Did, Nouria A.Al-Awadi and Mohammad H.Elnagdi. Reviews and Accounts. ARKIVOC 2007 (ii), 272.
7. Москва В. В., Исмаилов В. М., Разумов А. И. ЖОХ. 1971, 41, 1, 90.