Влияние физических упражнений на развитие приступа мигрени



Мигрень — одно из самых распространенных неврологических заболеваний. Только в Европе данным недугом страдает 15 % населения. Мигрень представляет собой цикличное расстройство, которое характеризуется повторяющимися атаками головной боли, тошноты, фото- и фонофобией. Часто головная боль усугубляется из-за чрезмерной физической активности. В большинстве случаев атаки сопровождаются очаговой неврологической симптоматикой. Мигрень значительно влияет на качество жизни пациента, сказывается на работоспособности и материальных затратах (в среднем за год на борьбу с мигренью тратится около 1200 евро). Кроме того, является и фактором риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В арсенале врача есть несколько вариантов терапии мигрени, но в некоторых случаях они могут оказаться неэффективными или иметь значительный список побочных эффектов и противопоказаний. Отсутствие приверженности к лечению — нередкое явление среди пациентов с мигренью. Таким образом можно сказать, что существует потребность в нефармакологических методах терапии мигрени.

Регулярные физические упражнения имеют много преимуществ для здоровья, и некоторые исследования показали, что эти преимущества распространяются и на мигрень. Регулярные упражнения могут уменьшить интенсивность и частоту приступов мигрени. Тем не менее, некоторые люди с мигренью также сообщают, что упражнения или занятия спортом являются триггером для атаки. Это может быть связано с увеличением артериального давления во время тренировки. Если упражнение является триггером, существуют методы, позволяющие продолжать оставаться активными и уменьшать риск развития приступа мигрени.

Физические упражнения могут использоваться не только для борьбы с мигренью, но и для терапии других хронических заболеваний. Интересно, что они способны влиять и на коморбидные с мигренью состояния, например, такие как депрессия, тревожные состояния и бессонница.

С другой стороны, физическая активность может являться причиной развития очередного приступа. Это и есть причина низкой физической активности среди пациентов. В свою очередь физическая нагрузка относится к одним из диагностических критериев при постановке диагноза согласно классификации Международного сообщества головной боли.

Связь между физическими упражнениями иэпидемиологией мигрени

Исследования проведенные ранее показали, что низкая физическая активность способствовала росту случаев головной боли и обострения мигрени, и, наоборот, достаточная физическая активность способствовала снижению случаев головной боли и обострению мигрени.

Во главе с доктором Varkey в Nord-Trøndelag Health Survey (HUNT) было проведено одно из крупнейших исследований по данной теме. В данном исследовании (1984–1986) было задействовано 22 397 человек, которые не страдали частыми приступами головной боли и не употребляли на постоянной основе анальгетиков для её лечения. Данная группа людей была опрошена для определения физической активности и характере головной боли. Через 11 лет эти же исследуемые были опрошены снова. Исследование показало, что в группе испытуемых с активной физической нагрузкой значительно снижено количество эпизодов головной боли по отношению к группе с низкой физической активностью.

Molarius и др. [5] провели исследование среди жителей Швеции, включающую выборку из случайных 43 770 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 79 лет и охватывающую 58 муниципалитетов по всей стране. Цель исследования заключалась в оценке взаимосвязи социально-экономических факторов с частотой приступов головной боли/мигрени. Результаты исследования показали, что среди физически неактивных исследуемых приступы головной боли были более распространены.

Hagen и др. [6], в своём исследовании (на протяжении 12 недель) пришел к выводу Показатель VO2 Max(означает максимальный объем кислорода (в миллилитрах) на килограмм веса, который человек способен усвоить за минуту при максимальной физической нагрузке) среди пациентов с мигренью и головной болью напряжения значительно ниже, чем у исследуемых которые не имели частых приступов головной боли.

Kinart и др. [7], оценил 791 баскетболиста мужского и женского пола из Первого американского дивизиона и определил более низкую распространенность мигрени по сравнению с общим количеством пациентов.

В корейском исследовании Seok и др.., группа с 136 пациентами с трансформированным типом мигрени (ТМ) наблюдалась как минимум 1 год. Авторы определили ТМ как частоту приступов мигрени более 15 в месяц в течение 6 месяцев. Диагноз мигрени выставлялся в соотв. с МОГБ-II диагностическими критериями.

Это исследование также включало пациентов злоупотребляющими лекарственными препаратами из группы НПВС более 15 дней в месяц в течение 3 месяцев или комбинации анальгетиков, эрготамина или триптана более 10 дней в месяц за 3 месяца.

Целью исследования было выявить факторы (например, прекращение злоупотребления анальгетиков, регулярные употребление профилактических препаратов и изменение образа жизни, в том числе регулярные физические упражнения и отказ от кофеина, алкоголя и курения), которые играют патогенетическую роль в переходе ТМ в эпизодическую мигрень (определяемая авторами как менее 8 приступов головной боли в месяц). В общей сложности у 95 пациентов (70 %) ТМ преобразовалась в эпизодическую мигрень. Уровень фактора, который значительно отличался между пациентами с эпизодической мигренью и нерегулярными приступами мигрени составил p <0,001, прекращение приема одной группы препаратов p <0,001 и регулярные физические упражнения p = 0,04. Однако, являлось ли выполнение постоянных физических упражнений причиной улучшения состояния в исследовании не говорилось.

Упражнения как триггер при очередном приступе мигрени: клинические данные

Количество исследований, доказывающих причастность физических упражнений в развитии очередного мигренозного приступа не так уж и велико, как может показаться на первый взгляд.

Williams и др. исследовали распространенность мигрени, вызванной физическими упражнениями, среди 129 сотрудников и студентов Новозеландского университета в возрасте от 15 до 40 лет. У одиннадцати (9 %) исследуемых возникала головная боль, отвечающая критериям МОГБ-I (международная классификация головной боли), связанная с мигренью, во время или после активной физической деятельности.

В одной из крупных клиник США также было проведено исследование. В роли испытуемых выступали 1207 пациентов в возрасте от 13 до 80 лет (ср. возраст 37,7 +/- 12 лет). У 22 % физическая активность являлась причиной очередного приступа мигрени [8].

Несколько позже в Голландском, менее объёмном, но не менее информативном, исследовании среди 103 пациентов с мигренью, физическая активность являлась причиной приступа у большего количества пациентов. У 38 % исследуемых мигрень так или иначе связана с физическими упражнениями среди них — у 17 % приступ начался во время тренировки [9]. Кроме того, исследование датских ученых, использовавших провокационные пробы (в данном случае активную физическую нагрузку) показало, что у 4 из 12 пациентов, у которых физические упражнения являлись причиной мигрени, возникал очередной приступ после упражнений на беговой дорожке или на велоэргометре.

Среди исследуемой группы пациентов из Швеции, у 8 из 14 пациентов (57 %) мигрень возникла во время активных аэробных упражнений на велоэргометре (первый тест). У 3 (21 %) — во время прохождения второго теста с беговой дорожкой. Здесь стоит отметить, что у 8 пациентов, которые перенесли приступ мигрени после велоэргометрии, предрасположенность к развитию приступа выше, чем у оставшихся 6 человек (p=0.036).

В некоторых исследованиях отмечается высокая частота сопутствия мигрени с первичной головной болью напряжения (далее ПГБН), которая может появиться после нахождения на улице в жаркую погоду, на высоте в течении последних 48 часов или после интенсивной физической нагрузки. Да и в принципе это распространенное явление среди населения, и чаще всего встречается среди лиц среднего возраста, примерно у 0,2–12,3 % [9]: Hanashiro и др. определили, что сопутствие мигрени и ПГБН встречается у 158 из 2546 исследуемых пациентов (6,2 %). Высокую коморбидность ПГБН и мигрени можно наблюдать в исследованиях и других авторов: Cheh и.др. [24] среди подростков такая коморбидность достигает 30 %, аналогично исследованию Ende-Kastelijn и др. [9], где такой показатель составляет 26 % [11]. Данные авторы пришли к выводу, что не смотря на классификацию, ПГБН и приступ мигрени, вызванный физическими упражнениями очень схожи по симптоматике, т.о. приступ ПГБН может быть воспринят как приступ мигрени [9–11]

В исследовании, посвященному характеристике распространенности головной боли в 1963 году среди Тайваньских подростков, Chen и др. [11] определили, что ПГБН чаще встречалась у лиц с мигренью по сравнению с теми, у кого мигрени нет [54,9 % против 25,7 %, отношение шансов (OR) 3,4, p <0,001]. Головная боль, вызванная упражнениями, сопровождается тошнотой или рвотой в 136 случаях мигреней (41,6 %) и только в 52 не мигреней (19,3 %) (p <0,001), в то время как фотофобии и фонофобии в 36 случаях мигреней (11,0 %) и только 7 случаях не мигреней (2,6 %) (p <0,001). Вопрос о причастности физических упражнений к приступам мигрени остается открытым.

Упражнения как профилактическое лечение мигрени

Регулярные физические упражнения играют немаловажную роль в течении хронических заболеваний, т. к. могут либо предотвращать, либо вообще купировать различные виды болевого синдрома, например, при хронической боли в шее и пояснице, боли при остеоартрите, фибромиалгии и головной боли [1].

Эффективность упражнений в качестве профилактического лечения мигрени была изучена в нескольких исследованиях. Некоторые из исследований сообщают о значительном снижении как интенсивности боли, так и о благоприятном воздействии на частоту и продолжительность мигрени [14–18].

В исследовании среди 480 студентов медицинского университета, Domingues et al., значительно низкий уровень расстройств, связанных с мигренью, оцениваемых по шкале MIDAS (p = 0,03) между теми, которые регулярно тренировались (MIDAS: 15,49 ± 1,78) и теми, кто не занимался физическими упражнениями (MIDAS: 8,81 ± 1,40). Физические упражнения включали как аэробные, так и интенсивные физические нагрузки. Тем не менее, никакой разницы в распространенности мигрени между двумя группами найдено не было.

Немецкие ученые провели исследование о влиянии 10-и недельной программы аэробных тренировок на характер головной боли и изменении когнитивных функций головного мозга [17].В итоге было определено значительное сокращение количества дней мигрени в месяц (p = 0,01) и атак мигрени в месяц (p = 0,001).Кроме того, улучшились и когнитивные функции головного мозга, например, такие, как внимание и скорость принятия решений, уже за 8 недель тренировок.

Varkey et al. в Швеции разработали программу аэробных упражнений для нетренированных пациентов, страдающих от мигрени, и показал, что она может безопасно

улучшить физическую работоспособность (увеличение объема насыщения кислорода кровью), не усугубляя течение мигрени. 26 пациентов придерживались 12-недельной программы с применением велоэргометра. Программа хорошо переносилась испытуемыми. Наблюдались значительные улучшения в частоте атак, интенсивности болей, качестве жизни пациентов и усвоении лекарственных препаратов.

Также было проведено рандомизированное контролируемое исследование 91 пациента с мигренью (частота мигрени 2–8 дней / месяц), сравнивая эффект от аэробных упражнений три раза в неделю в течение 3 месяцев с приемом топирамата и полноценным отдыхом. Все три мероприятия оказались полезными и эквивалентны друг другу по урежению частоты приступов мигрени, но побочные эффекты проявились только в группе принимавшей топирамат.

В другом сравнительном исследовании в Бразилии был сделан вывод о том, что сочетание амитриптилина и аэробных упражнений, привело к сокращению частоты, продолжительности и интенсивности головной боли, депрессии и уровня тревожности по сравнению с приемом одного амитриптилина среди пациентов с хронической мигренью [18]. Krøll et al. провели клиническое исследование в Дании, оценивая влияние трехмесячного цикла аэробных упражнений с использованием езды на велосипеде и оживленной прогулки среди 26 пациентов с мигренью и сопутствующей головной болью напряжения и болью в шее [19].

Упражнения привели к снижению активности, частоты, продолжительности и интенсивности головной боли при мигрени, но незначительно по отношению к контрольной группе. Имеются некоторые доказательства эффективности относительно анаэробных видов упражнений в лечении мигрени.

В исследовании 72 пациентов с мигренью без ауры была в случайном порядке назначена йога-терапия. В конце исследования было обнаружено значительное снижение частоты приступов мигрени (р <0,001) [33–34].

Патофизиологические теории / механизмы влияния физических упражнений на развитие приступа мигрени

Патология гипокретина

Гипокретин продуцируется гипоталамусом и участвует в регуляции процессов сна и бодрствования. У пациентов с мигренью наблюдается нарушения метаболизма гипокретина, что влияет на продромальное состояние при мигрени (т.н. аура) и проявляется чрезмерной сонливостью, тягой к еде, зевотой и усталостью [22]. Пациенты также часто сообщают, что сон способен прервать приступ мигрени. [23]. Более того, ранее было выявлено, что у спортсменов часто наблюдаются нарушения сна [24]. Таким образом, активная физическая нагрузка способна влиять на метаболизм гипокретина и способствовать развитию приступа мигрени.

Пагубное влияние лактата на энергетический обмен

Анаэробные упражнения приводят к накоплению в организме такого побочного продукта, как лактат. Магнитно-резонансная спектроскопия показала, что частота приступов мигрени напрямую связана с повышением уровня лактата в головном мозге [25].

Кальцитонин ген-родственный пептида (КГРП (CGRP)), представляет собой нейропептид, циркулирующий в центральной и периферической нервной системе, основной функцией которого является вазодилятация и передача болевых импульсов [26]. Концентрация данного пептида увеличивается при болевых ощущениях [27] и, как оказалось, КГРП высвобождается во время приступов мигрени и возвращается к нормальным уровням после использования противомигренозного препарата суматриптан [28]. Во время тренировки уровни CGRP повышаются, и считается, что это может быть связано с болезненностью в мышцах [29]. Тем не менее, CGRP не измеряется во время физических упражнений у людей с мигренью, поэтому его потенциальная роль в качестве посредника, благодаря которому интенсивные упражнения могут вызвать приступы мигрени, нуждается в дополнительном подтверждении.

Обострение мигрени во время физической активности

Во время приступа мигрени наблюдается повышенная активность чувствительных ветвей тройничного нерва, что приводит к высвобождению провоспалительных ферментов, которые могут сенсибилизировать ткани, окружающие артерии, в частности, в мозговых оболочках.

Таким образом, пульсации, которые даже не ощущаются при нормальных условиях, могут ощущаться как боль во время приступа мигрени. В этой ситуации каждое действие, которое увеличивает частоту сердечных сокращений и / или артериальный кровоток, вызывает увеличение пульсаций, возникающих в результате пульсирующей боли у пациентов. Поэтому большинство пациентов с мигренью, в отличие от пациентов с головной болью напряжения, избегают обычной физической активности во время мигрени.

Напротив, отсутствие временной связи между иктальной (вызванной приступом) пульсацией и артериальным пульсом указывает на незначительную роль менингеальной артериальной пульсации при болях.

Также есть подтвержденные данные о влиянии повышенного внутричерепного давления на развитие приступа мигрени [30].

Терапевтический эффект физических упражнений при приступе мигрени

Эндогенные опиоиды выполняют регуляцию болевой чувствительности, т. о. во время приступа мигрени их концентрация возрастает в конце атаки. Бета-эндорфин представляет собой эндогенный опиоид, который продуцируется передним гипофизом и приводит к анальгезии путем связывания с пре- и постсинаптическими опиоидными рецепторами (в основном мю-рецепторами). После тренировки уровень бета-эндорфина значительно увеличивается только при превышении определенного анаэробного порога [32–34], данный порог может быть и ниже, но только в том случае, если упражнения выполнялись не менее 50 мин [35]. В периферической нервной системе он, по-видимому, препятствует высвобождению вещества Р, что уменьшает передачу болевых импульсов, тогда как в центральной нервной системе он действует на пресинаптические мембраны, чтобы ингибировать высвобождение ГАМК. Это приводит к избыточной продукции допамина. Было установлено, что уровень бета-эндорфина у пациентов с мигренью ниже по сравнению со здоровым человеком. Его уровень еще ниже у пациентов с хронической мигренью [38]. Однако результаты исследований показали, что регулярная физическая активность приводит к увеличению уровня бета-эндорфинов [39]. Köseoglu et al. изучили 40 женщин с мигренью без ауры, которые тренировались в течение 6 недель, 40–50 мин 3 раза в неделю при нагрузке составляющей 60–80 % от их максимальной частоты сердечных сокращений во время периодов головной боли. После определения количества бета-эндорфинов у испытуемых, ученые пришли к выводу, что после тренировки их уровень увеличился в два раза по сравнению с уровнем до тренировки. Выполнение регулярных физических упражнений приводило к увеличению бета-эндорфина, который, вероятно, поспособствовал уменьшению количества дней с мигренью: с 2 до 1 в месяц.

В одном из исследований были изучены 40 женщин с мигренью без ауры. Часть из них были отнесены к активной группе (т. е. 1 час умеренной аэробной нагрузки три раза в неделю) и часть к контрольной группе (где использовалась исключительно фармакотерапия). В активной группе частота головной боли снизилась с 7,4 (стандартное отклонение [SD]) 2,9) до 3,6 (SD 1,6) дней (p <0,05), тогда как в контрольной группе она изменилась с 8,9 (SD 3,3) до 7,0 (SD 2,4) дней (р <0,05). Также уменьшилась оценка боли с 8,8 (SD 1,7) до 4,0 (SD 1,4) на визуальной аналоговой шкале от 0 до 10 (0 = отсутствие боли и 10 = сильнейшая боль) в активной группе (несущественная головная боль), по сравнению с контрольной группой, где данный показатель изменился с 8.5 (SD 0.8) до 7.0 (SD 0.9) в контрольной группе (несущественная головная боль).

Было отмечено, что интенсивность головной боли в активной группе значительно снизилась по сравнению с контрольной группой (p <0,05). Уровень оксида азота в крови N измерялся до и после программы упражнений. Уровень NO в активной группе изменился с показателя 13,52 (SD 3,62) до 19,63 (SD 5,30) после 8-недельной программы. Уровень оксида азота в контрольной группе составлял 16,20 (SD 6,03) в начале исследования и 13,16 (SD 6,00) через 8 недель. Между группами была выявлена несущественная разница (р> 0,05) [15]. Однако было отмечено, что регулярные аэробные упражнения положительно влияют на качество сна, психоэмоциональное состояние, функцию сердечно-сосудистой системы и способствуют снижению лишнего веса.

Данные исследования показали, что человек регулярно занимающийся аэробными тренировками, способен облегчить бремя мигрени за счет уменьшения провоспалительных и увеличения противовоспалительных маркеров в головном мозге. Таким образом, люди, придерживающиеся регулярных тренировок, несмотря на некоторые сложности со стороны здоровья, могут стать более влиятельными в контроле над мигренью. Однако основные биологические механизмы течения данных процессов до сих пор неизвестны.

Выводы ирекомендации

Таким образом, высокая распространенность мигрени, а также важное социально-экономическое бремя для пациентов и общества в целом, в очередной раз подчеркивают неудовлетворенную потребность в терапевтических методах лечения и профилактики мигрени. Рост количества сопутствующих заболеваний, например, таких как депрессия, тревожность и ожирение, были связаны с мигренью. Таким образом, немедикаментозное лечение становится еще более востребованным, с той целью, чтобы избежать полифармации или негативного взаимодействия применяемых лекарственных препаратов. Кроме того, есть также пациенты, у которых приступы мигрени не поддаются фармакологическому лечению. Регулярные упражнения были предложены в качестве возможной терапии мигрени. Их преимущества заключаются в том, что они сами по себе ничего не стоят, тем самым доступны большинству людей страдающих мигренью, а также в странах с низким и средним уровнем дохода и низким количеством врачей.

Научные исследования в данной области, хоть и несколько ограниченные, указывают на положительные результаты, свидетельствующие о том, что аэробная тренировка имеет положительный терапевтический эффект для пациентов с мигренью как у подростков, так и у взрослых, снижая частоту и интенсивность головных болей, улучшая качество жизни пациентов [16], имеет несколько весомых преимуществ для общего здоровья (нормализация веса, сна, психоэмоционального состояния, функции органов сердечно-сосудистой системы), включая состояния, которые часто сопутствуют мигрени (ожирение, гипертония, апноэ во сне, депрессия, тревожность), не вызывая побочных эффектов и не требует значительных затрат. Более того, такой способ лечения подходит для людей с низкой физической активностью, что само по себе является причиной увеличения частоты приступов мигрени и интенсивности головных болей.

Ввиду отсутствия специфических упражнений для лечения мигрени, можно обозначить общий принцип тренировок, который включает аэробные упражнения: езда на велосипеде и ходьба, эксцентрические или изометрические упражнения, также необходимо помнить о прогреве перед тренировкой, что во-первых снижает риск травматизации во время тренировки, а во-вторых тренировка на «холодные мышцы» может вызвать приступ мигрени у лиц с данным недугом. Программа тренировок должна быть составлена грамотным специалистом, во избежание последующих травм и с частотой 2–3 раза в неделю. Хочется отметить, что пациентам необходимо продолжать тренировки не смотря на отсутствие эффекта в первое время.

Заключение

Учитывая положительную комбинацию эффективности, минимума побочных эффектов, многочисленных плюсов для общего здоровья и значительной экономии денежных средств, программы физических упражнений можно считать неотъемлемой частью терапии мигрени.

Литература:

1. Daenen L, Varkey E, Kellmann M, Nijs J (2015) Exercise, not to exercise, or how to exercise in patients with chronic pain? Applying science to practice. Clin J Pain 31:108–114
2. Irby MB, Bond DS, Lipton RB, Nicklas B, Houle TT, Penzien DB (2016) Aerobic exercise for reducing migraine burden: mechanisms, markers, and models of change processes. Headache 56:357–369
3. Nadelson C (2006) Sport and exercise-induced migraines. Curr Sports Med Rep 5:29–33
4. Lane JC (2000) Migraine in the athlete. Semin Neurol 20:195–200
5. Molarius A, Tegelberg A, Ohrvik J (2008) Socio-economic factors, lifestyle, and headache disorders — a population-based study in Sweden. Headache 48:1426–1437
6. Hagen K, Wisløff U, Ellingsen Ø, Stovner LJ, Linde M (2015) Headache and peak oxygen uptake: the HUNT3 study. Cephalalgia 36:437–444
7. Kinart CM, Cuppett MM, Berg K (2002) Prevalence of migraines in NCAA division I male and female basketball players. National Collegiate Athletic Assoc Headache 42:620–629
8. Kelman L (2007) The triggers or precipitants of the acute migraine attack. Cephalalgia 27:394–402
9. Van Der Ende-Kastelijn K, Oerlemans W, Goedegebuure S (2012) An online survey of exercise-related headaches among cyclists. Headache 52:1566–1573
10. Hanashiro S, Takazawa T, Kawase Y, Ikeda K (2015) Prevalence and clinical hallmarks of primary exercise headache in middle-aged Japanese on health check-up. Intern Med 54:2577–2581
11. Chen SP, Fuh JL, Lu SR, Wang SJ (2009) Exertional headache — a survey of 1963 adolescents. Cephalalgia 29:401–407
12. Darling M (1991) The use of exercise as a method of aborting migraine. Headache 31:616–618
13. Lemstra M, Stewart B, Olszynski WP (2002) Effectiveness of multidisciplinary intervention in the treatment of migraine: a randomized clinical trial. Headache 42:845–854
14. Osün Narin S, Pinar L, Erbas D, Oztürk V, Idiman F (2003) The effects of exercise and exercise-related changes in blood nitric oxide level on migraine headache. Clin Rehabil 17:624–630
15. Dittrich SM, Günther V, Franz G, Burtscher M, Holzner B, Kopp M (2008) Aerobic exercise with relaxation: influence on pain and psychological well-being in female migraine patients. Clin J Sport Med 18:363–365
16. Overath CH, Darabaneanu S, Evers MC, Gerber WD, Graf M, Keller A, Niederberger U, Schäl H, Siniatchkin M, Weisser B (2014) Does an aerobic endurance programme have an influence on information processing in migraineurs? J Headache Pain 15:11
17. Santiago MDS, Carvalho D de S, Gabbai AA, Pinto MMP, Moutran ARC, Villa TR (2014) Amitriptyline and aerobic exercise or amitriptyline alone in the treatment of chronic migraine: a randomized comparative study. Arq Neuropsiquiatr 72:851–855
18. Krøll LS, Hammarlund CS, Linde M, Gard G, Jensen RH (2018) The effects of aerobic exercise for persons with migraine and co-existing tension-type headache and neck pain. A randomized, controlled, clinical trial. Cephalalgia [Epub ahead of print].
19. John PJ, Sharma N, Sharma CM, Kankane A (2007) Effectiveness of yoga therapy in the treatment of migraine without aura: a randomized controlled trial. Headache 47:654–661
20. Elinoff V, Lynn SJ, Ochiai H, Hallquist M (2009) The efficacy of Kiko exercises on the prevention of migraine headaches: a pilot study. Am J Chin Med 37: 459–470
21. Rainero I, Rubino E, Gallone S, Fenoglio P, Picci LR, Giobbe L, Ostacoli L, Pinessi (2011) Evidence for an association between migraine and the hypocretin receptor 1 gene. J Headache Pain 12:193–199
22. Bigal ME, Hargreaves RJ (2013) Why does sleep stop migraine? Curr Pain Headache Rep 17:369
23. Hausswirth C, Louis J, Aubry A, Bonnet G, Duffield R, Le Meur Y (2014) Evidence of disturbed sleep and increased illness in overreached endurance athletes. Med Sci Sports Exerc 46:1036–1045
24. Watanabe H, Kuwabara T, Ohkubo M, Tsuji S, Yuasa T (1996) Elevation of cerebral lactate detected by localized 1H-magnetic resonance spectroscopy in migraine during the interictal period. Neurology 47:1093–1095
25. Arulmani U, MaassenVanDenBrink A, Villalón CM, Saxena PR (2004) Calcitonin gene-related peptide and its role in migraine pathophysiology. Eur J Pharmacol 500:315–330
26. Onuoha GN, Alpar EK (1999) Calcitonin gene-related peptide and other neuropeptides in the plasma of patients with soft tissue injury. Life Sci 65: 1351–1358
27. Goadsby PJ, Edvinsson L (1993) The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol 33:48–56
28. Jonhagen S, Ackermann P, Saartok T, Renstrom PA (2006) Calcitonin gene related peptide and neuropeptide Y in skeletal muscle after eccentric exercise: a microdialysis study. Br J Sports Med 40:264–267
29. Blau JN, Dexter SL (1981) The site of pain origin during migraine attacks. Cephalalgia 1:143–147
30. Anselmi B, Baldi E, Casacci F, Salmon S (1980) Endogenous opioids in cerebrospinal fluid and blood in idiopathic headache sufferers. Headache 20:294–299
31. McMurray RG, Forsythe WA, Mar MH, Hardy CJ (1987) Exercise intensityrelated responses of beta-endorphin and catecholamines. Med Sci Sports Exerc 19:570–574
32. Goldfarb AH, Hatfield BD, Armstrong D, Potts J (1990) Plasma betaendorphin concentration: response to intensity and duration of exercise. Med Sci Sports Exerc 22:241–244
33. Langenfeld ME, Hart LS, Kao PC (1987) Plasma beta-endorphin responses to one-hour bicycling and running at 60 % VO2max. Med Sci Sports Exerc 19: 83–86
34. Schwarz L, Kindermann W (1989) β-Endorphin, catecholamines, and cortisol during exhaustive endurance exercise. Int J Sports Med 10:324–328
35. Guillemin R, Vargo T, Rossier J, Minick S, Ling N, Rivier C, Vale W, Bloom F (1977) Beta-endorphin and adrenocorticotropin are selected concomitantly by the pituitary gland. Science 197:1367–1369
36. Sicuteri F (1978) Endorphins, opiate receptors and migraine headache. Headache 17:253–257
37. Misra UK, Kalita J, Tripathi GM, Bhoi SK (2013) Is β endorphin related to migraine headache and its relief? Cephalalgia 33:316–322
38. Schwarz L, Kindermann W (1990) Beta-endorphin, adrenocorticotropic hormone, cortisol and catecholamines during aerobic and anaerobic exercise. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 61:165–171
39. Dahl A, Russell D, Nyberg-Hansen R, Rootwelt K (1990) Cluster headache: Transcranial Doppler ultrasound and rCBF studies. Cephalalgia 10:87–94
40. Olesen J (2008) The role of nitric oxide (NO) in migraine, tension-type headache and cluster headache. Pharmacol Ther 120:157–171
41. Higashi Y, Sasaki S, Kurisu S, Yoshimizu A, Sasaki N, Matsuura H, Kajiyama G, Oshima T (1999) Regular aerobic exercise augments endothelium-dependent vascular relaxation in normotensive as well as hypertensive subjects: role of endothelium-derived nitric oxide. Circulation 100:1194–1202
42. Varin R, Mulder P, Richard V, Tamion F, Devaux C, Henry JP, Lallemand F, Lerebours G, Thuillez C (1999) Exercise improves flow-mediated vasodilatation of skeletal muscle arteries in rats with chronic heart failure. Role of nitric oxide, prostanoids, and oxidant stress. Circulation 99:2951–2957