Современные возможности основных методов лечения мультиформной глиобластомы



Мультиформная глиобластома считается наиболее злокачественным типом новообразования и формируется внутри черепа из астроцитов — звездчатых глиальных клеток. Пятилетняя выживаемость пациентов с мультиформной глиобластомой на сегодняшний день составляет лишь 25–30 %. В данной статье рассматриваются современные возможности основных методов лечения мультиформнаой глиобластомы.

Ключевые слова: мультиформная глиобластома, химиотерапия, темозоломид, эффективность лечения.

Лечение злокачественных глиом на сегодняшний день является одной из самых серьезных проблем в онкологии. Несмотря на хирургическое лечение, радиотерапию и химиотерапию, прогноз средней выживаемости для пациентов с мультиформной глиобластомой составляет от 12 до 15 месяцев [8].

Глиобластома (ГБЛ) представляет собой образование гетерогенного строения с наличием больших зон некроза и васкуляризированной стромы, окруженное отеком. При микроскопическом исследовании не выявляется четкого края между опухолью и нормальным мозговым веществом [2]. Для ГБЛ характерна резко выраженная атипия клеток, их высокая митотическая активность, нередко наблюдаются внутриопухолевые кровоизлияния [2]. Несмотря на значительные усилия в уходе за пациентами, прогноз ГБЛ остается с медианной выживаемостью 12–14 месяцев и пятилетней выживаемостью менее 3 % [3].

Стандартное лечение ГБЛ начинается с оперативного вмешательства с последующей радио — и химиотерапией. Хирургическое вмешательство является первым этапом в лечении ГБЛ и определяет эффективность последующей адъювантной терапии (т. е. «дополнительной», проводящийся при отсутствии явного опухолевого процесса, и эта терапия направлена на потенциально не выявленные метастазы). Общая выживаемость пациентов с ГБЛ напрямую зависит от степени радикальности и безопасности ее резекции [4]. В случае выполнения микрохирургической диссекции (например, вследствие локализации опухоли или тяжелого клинического состояния пациента) следует выполнять стереоскопическую последовательную биопсию [7]. Улучшение результатов хирургического лечения ГБЛ в последнее десятилетие связано с внедрением в клиническую практику флуоресцентной навигации на основе 5-аминолевулиновой кислоты, которая осуществляется с использованием операционных микроскопов, оснащенных специализированными флуоресцентными модулями [4]. Феномен флуоресценции патологической ткани позволяет более уверенно определять границу роста опухоли и, соответственно, проводить ее более полную резекцию. Установлено, что с использованием как МРТ — нейронавигации, так и комбинированной флуоресцентной навигации максимальная и безопасная резекция ГБЛ мозга достигается в случае поверхностного расположения опухоли в недоминантном полушарии на отдалении от двигательной зоны коры, а также при умеренно выраженных некротических изменениях и перифокальном отеке. При этом с использованием комбинированной флуоресцентной навигации максимальная и безопасная резекция ГБЛ достигается также при промежуточном расположении опухоли и выраженном перифокальном отеке [4].

Оптимальное циторедуктивное оперативное вмешательство включает послеоперационную дистанционную лучевой терапии (ЛТ) в разовой очаговой дозе (РОД) 1,8–2,0 Гр и СОД 60 Гр с или без использования химиотерапии. Разработка новых, более эффективных методик ЛТ проводится путем изучения возможностей различных режимов облучения на основе дистанционной ЛТ, в том числе и с эскалацией дозы, а также увеличением дозы ЛТ при помощи интраоперационного облучения, брахитерапии, стереотаксической радиохирургии и стереотаксической ЛТ [5]. Повышение дозы ЛТ до СОД (суммарно очаговая доза) 80–90 Гр при использования трехмерного планирования и конформного облучения и, возможно, разработка новых схем ЛТ на основе использования феномена гиперрадиочувствительности к малым дозам ионизирующего излучения является наиболее перспективными направлениями в улучшении результатов лучевого лечения больных высокозлокачественными глиомами головного мозга [6].

Говоря о чувствительности ГБЛ к лекарственной терапии, необходимо отметить, что особенностью ГБЛ является ее изначальная резистентность ко многим противоопухолевым препаратам. Кроме того, наличие гематоэнцефалического барьера делает большинство химиотерапевтических средств и таргетных препаратов неэффективными [6]. Анти-ангиогенные антитела, бевацизумаб (Авастин) не улучшают общую выживаемость у пациентов с недавно поставленным диагнозом, поэтому существует настоятельная необходимость в разработке новых терапевтических стратегий для улучшения выживания и качества жизни пациентов с ГБЛ [3]. При химиотерапии глиальных опухолей используются следующие противоопухолевые лекарственные препараты: темозоломид, нитрозопроизводные (ломустин, нимустин, кармустин, фотемустин), винкристин, прокарбазин, комбинация PCV (ломустин, прокарбазин, винкристин), производные платины (цисплатин, карбоплатин), этопозид, бевацизумаб (в монотерапии, или в комбинации с Иринотеканом) [3,6]. Наиболее эффективным химиопрепаратом для лечения глиобластом на сегодняшний день является темозоломид (TMZ) — алкилирующий агент, принадлежащий к группе имидазотетразинов. Он применяется обычно вместе с лучевой терапией для глиобластомы [6]. Проведение химиотерапии (особенно темозоломидом) может быть предложено для пожилых больных. Данные рандомизированного исследования были доложены на Американском обществе клинической онкологии в июне 2010 года. TMZ (в низкой дозе 75 мг/м²) назначается ежедневно (7 дней/ неделя) ≈ 1–1,5 часа до лучевой терапии, начиная с первого по последний день лучевой терапии (обычно 40–49 дней). Сопутствующее ежедневное назначения TMZ будет индуцировать глубокую лимфоцитопению с уровнем CD4 менее 200/м³, и это ассоциировано с повышенным риском оппуртонистической пневмоцистной пневмонии. Так же стероиды будут приводить к снижению уровня лимфоцитов. Следует рассмотреть возможность профилактического назначения ингаляций пентамидина или триметоприма-сульфаметоксазола в процессе химиолучевой терапии, но этого не требуется в процессе адъювантного лечения TMZ — ежедневно ×5. Еженедельно следует мониторить показатели крови, и в случае уровня тромбоцитов менее 75.000/мм³ или нейтрофилов менее 1500/мм³ необходимо временно приостановить химиотерапию. В случае поддерживающей фазы приема TMZ (150–200 мг/м²) назначается ежедневно ×5 каждые 28 дней; анализ крови следует выполнять на 21 и 28 дни [7]. Адъювантная химиотерапия темозоломидом при глиобластоме продемонстрировала значительное улучшение медианы и 2- и 5-летней выживаемости в крупном рандомизированном исследовании и лечении больных в возрасте до 70 лет с глиобластомой [7]. Темозоломид назначается ежедневно в течение лучевой терапии, а после завершения лучевой терапии в качестве поддерживающего (адьювантного) лечения в течение 5 дней каждые 4 недели 6 курсов [7]. В другом крупном рандомизированном исследовании адъювантная химиотерапия с включением препаратов прокарбазин, ломустин и винкристин не улучшила выживаемость ни при четвертой, ни при третьей степени дифференцировки. Тем не менее, основываясь на крупном мета-анализе, химиотерапия с включением препаратов нитрозомочевины может у отдельных больных улучшать выживаемость [7]. Для химиотерапии используется также лизомустин, ингибирующий через 48–96 ч после введения синтез ДНК в опухолевых клетках на 80 %, в основном, в последней трети S-фазы. Лизомустин ранее проявил терапевтический эффект при лечении мультиформной глиобластомы крыс, и темодал — алкилирующий агент, относящийся к группе имидазотетразинонов, специально синтезированный для лечения опухолей головного мозга, эффективный у больных, рефрактерных к препаратам нитрозомочевины и являющийся золотым стандартом при лечении злокачественных глиом [3].

Следует иметь в виду, что наиболее клинически значимым побочным эффектом химиотерапии ГБЛ является гематотоксичность со снижением числа лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина. При планировании и проведении химиотерапии следует учитывать потенциальную гематотоксичность и иные побочные эффекты различных режимов химиотерапии. Использование химиотерапии должно осуществляться под наблюдением специалиста — врача-химиотерапевта с обязательным регулярным исследованием показателей крови [1].

Стандартного подхода к лечению больных с рецидивами злокачественных глиом не существует. Методами лечения при этом являются: повторная хирургия, системная химиотерапия, повторное облучение и паллиативная терапия. Показания к хирургии должны обсуждаться мультидисциплинарно. В некоторых случаях может быть предложено повторное облучение (если с момента лучевой терапии прошло не менее 18 месяцев). При небольших локальных рецидивах в качестве опции могут рассматриваться радиохирургические методы [1]. При рецидиве глиобластомы после использования химиолучевой терапии в первой линии лечения рекомендованы режимы на основе беввацизумаба в комбинации с иринотеканом или в монотерапии, а также комбинации на основе нитрозопроизводных и производных платины [7].

Широкое применение более эффективных, целенаправленных методов лечения в клинике сдерживается гетерогенной цитогенетической природой ГБЛ. Больным с глиобластомой рекомендовано после хирургического удаления или биопсии (для гистологической верификации опухоли) проведение комбинированного химиолучевого лечения с использованием темозоломида (ежедневный прием темозоломида в течение лучевой терапии с последующими поддерживающими курсами химиотерапии темозоломидом) [6]. Диффузное проникновение инвазивных глиобастомных клеток исключает полную резекцию раковой ткани и, следовательно, рецидив после хирургической резекции, высоко вероятен.

На сегодняшний день пока нет гарантированного излечения больных с мультиформной ГБЛ, но мы можем применить комбинацию нескольких средств (хирургическое удаление опухоли, радио- и химиотерапию), и тем самым увеличить срок жизни больных.

Литература:

1. Абсалямова О. В., Алешин В. А., Аникеева О. Ю. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными опухолями головного мозга // Общероссийский союз общественных объединений ассоциация онкологов России, 2014. — С. 15–28.
2. Балканов А. С., Сташук Г. А. Сопоставление размеров глиобластомы и окружающего ее отека при МРТ головного мозга // Вестник рентгенологии и радиологии. — 2006. — № 3. — С. 19–23.
3. Борисова Л. М., Ермакова К. В., Киселева М. П., Кубасова И.Ю, Смирнова З. С. Экспериментальное изучение комбинированного лечения злокачественных глиом //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2013. -№ 10. — С. 467–469.
4. Гайтан А. С., Кривошапкин А. Л., Каныгин В. В. Влияние характеристик опухоли по данным предоперационной магнитно-резонансной томографии на эффективность хирургического лечения пациентов с глиобластомой // Бюллетень СО РАМН, том 34, № 5, с. 79–83, 2014.
5. Синайко В. В. Проблемы и перспективы повышения эффективности лучевого лечения высокозлокачественных глиом головного мозга // Онкологический журнал. 2007. — Т.1, -2 (2). — С. 1–25.
6. Ставровская А. А., Шушанов С. С., Рыбалкина Е. Ю. Проблемы устойчивости глиобластом к лекарственной терапии // Биохимия. — 2016. — Т. 81, № 2. — С. 179–190.
7. Bidros D. S., Vogelbaum M. A. Novel drug delivery strategies in neuro-oncology // The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc. 2009.-Vol. 6, 539 –546.
8. Stupp, R., Tonn, J. C., Brada, M., Pentheroudakis, G. High-grade malignant glioma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2010;21(SUPPL. 5), 93–101.