Фармакотерапия артериальной гипертензии у женщин в менопаузе

Фармакотерапия артериальной гипертензии у женщин в менопаузе

Рахманова Римма Талгатовна, кандидат медицинских наук, доцент;

Зайцева Ольга Евгеньевна, кандидат медицинских наук, доцент;

Биккинина Гузель Минираисовна, доктор медицинских наук, профессор;

Максютова Альфия Фагимовна, кандидат медицинских наук, доцент

Башкирский государственный медицинский университет

Байрамгулов Фиргат Мидхатович, врач;

Салихова Гульнара Фанавиевна, врач;

Мустафин Рифкат Габдрауфович, врач

ГБУЗ Республиканский перинатальный центр (г. Уфа)

 

Распространенность АГ в Российской федерации остается одной из самых высоких в мире: 40,8 % (42,5 млн. чел), причем в возрастной группе после 55 лет преобладают женщины. У женщин в постменопаузе в сравнении с пременопаузой, заболевания сердца и сосудов выявляются в два раза чаще; смертность от ишемической болезни сердца, нарушения мозгового кровообращения, возрастает с каждым десятилетием в 3–5 раз. Преимуществом для лечения АГ пациенток в менопаузе пользуются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II) ввиду их высокого антигипертензивного эффекта, метаболической нейтральности. Кроме того, некоторые препараты этих классов обладают способностью улучшать чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный обмен.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, женщины, менопауза, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II.

 

В настоящее время проблема лечения артериальной гипертензии (АГ) приобретает междисциплинарный характер, так как АГ рассматривается значимым фактором развития ишемической болезни сердца, почечной недостаточности, инсульта, сердечной недостаточности и вследствие этого инвалидности и смертности [1,2].

Распространенность АГ в Российской федерации остается одной из самых высоких в мире: 40,8 % (42,5 млн. чел), причем в возрастной группе после 55 лет преобладают женщины [3]. По данным С. А. Шальновой [4] распространенность АГ у женщин сравнительно с мужчинами продолжает увеличиваться. Данные Российского регистра неконтролируемой и резистентной артериальной гипертензии РЕГАТА-ПРИМА свидетельствуют о более высокой частоте резистентной и неконтролируемой АГ среди женщин — 54 % по сравнению с мужчинами [5]. У женщин существует зависимость между уровнем АД и риском развития инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности. Повышение пульсового давления у женщин является независимым предвестником коронарных событий, так как способствует увеличению массы миокарда и гипертрофии левого желудочка [6].

Гистерэктомия, даже при сохранении яичников, увеличивает риск АГ, при этом наблюдается более выраженное повышение диастолического артериального давления (ДАД) в сочетании с избыточным ночным снижением и преобладанием нарушений суточного профиля АД с достоверной корреляционной зависимостью уровня ДАД от давности хирургического вмешательства [7,8].

У женщин в постменопаузе в сравнении с пременопаузой, заболевания сердца и сосудов выявляются в два раза чаще; смертность от ишемической болезни сердца, нарушения мозгового кровообращения, возрастает с каждым десятилетием в 3–5 раз. Учитывая, что в России менопауза у женщин наступает в возрастных пределах 49,7–50,3 года, продолжительность жизни женщины в состоянии менопаузы колеблется от 27 до 32 лет [9]. Таким образом, женщины в постменопаузальном периоде представляют категорию высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Основу патогенеза артериальной гипертензии в менопаузе составляет дефицит эстрогенов, прогестерона, избыток кортизола, андрогенов, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, гиперлептинемия, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), активация симпатической нервной системы (СНС). Из-за утраты вазопротективной активности эстрогенов происходит ремоделирование сосудов [10,11, 12].

Начало стойкого повышения АД приходится на перименопаузу. Для АГ у женщин в различные фазы климактерического периода характерно в пременопаузе: выраженный вегетативный дисбаланс, активация СНС, гиперкинетическое состояние кровообращения (тахикардия, увеличение сердечного выброса при неизменном или повышенном общем периферическом сосудистом сопротивлении (ОПСС)), клинические проявления вегетативной дистонии (климактерический синдром), превалирование увеличения систолического АД (САД) при умеренном повышении ДАД. В постменопаузе же происходит постепенная трансформация кровообращения в гипокинетический тип, рост ОПСС, значительное повышение САД и ДАД. В старшей возрастной группе женщин развивается изолированная систолическая АГ [13,14].

Для АГ у женщин в менопаузе характерны развитие метаболического синдрома, задержка натрия и воды, более быстрое прогрессирование заболевания с поражением органов-мишеней, в том числе миокарда и развитие дисгормональной миокардиодистрофии [15]. Основной целью лечения АГ у пациенток является своевременная коррекция модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, предотвращения поражения органов-мишеней, снижения смертности.

Рекомендации по лечению артериальной гипертонии (ESH/ESK), 2013 включают немедикаментозные методы: рациональное питание, снижение массы тела, ограничение потребления соли, отказ от курения, регулярные физические нагрузки [16]. При недостаточной эффективности немедикаментозных методов лечения назначается медикаментозное лечение. Достижение целевых уровней глюкозы и липидов снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшает эффективность антигипертензивной терапии. Для коррекции нарушений липидного обмена в основном применяется метформин, для коррекции липидного обмена — статины.

Согласно данным последних Европейских рекомендаций по диагностике и лечению АГ заместительную гормональную терапию и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов не следует назначать для первичной или вторичной профилактики ССЗ. Если они все же назначаются относительно молодым женщинам в перименопаузе для устранения тяжелых симптомов климакса, то необходимо сопоставить преимущества с возможным риском применения заместительной гормональной терапии.

Влияние менопаузальной терапии на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний обсуждался на 14-ом Международном конгрессе по менопаузе, состоявшемся в 2014 году [17]. В настоящее время доказано, что менопаузальная гормональная терапия связана с низким риском начала сахарного диабета 2 типа в постменопаузе. Стандартная доза эстрогенов (в виде монотерапии) снижает частоту заболеваний сердца во всех случаях смертности у женщин до 60 лет или до 10 лет до менопаузы. Сердечно-сосудистые риски зависят от типа гормональной терапии, дозы, возраста женщины. Менопаузальная гормональная терапия, начатая в период менопаузального перехода или вскоре после наступления менопаузы (в течение 7 месяцев), позволяет минимизировать риски сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений. Циклический прием комбинированных препаратов, содержащих эстрадиол и дидрогестерон способствуют резкому снижению уровня холестерина низкой плотности, возрастанию уровня холестерина высокой плотности. Заместительная гормональная терапия при атеросклеротическом поражении сосудов увеличивает риск тромбоэмболии в 3–4 раза, хотя уменьшает количество приливов, потливость, урогенитальные расстройства [18].

В настоящее время при выборе гипотензивных средств исходят из принципа равенства всех классов антигипертензивных препаратов (АГП). Однако, поскольку в генезе АГ в перименопаузе лежит активация РААС и СНС на фоне системной гиперинсулинемии, предпочтительно использовать антигипертензивные препараты, снижающие активность РААС и/или СНС, и улучшающие или, не ухудшающие инсулиновый и липидный обмен. Исследования гипотензивной эффективности трандолаприла, периндоприла, каптоприла, амлодипина, фозиноприла, эналаприла в сочетании с гидрохлортиазидом, бисопрололом у женщин, показали сопоставимый гипотензивный эффект [19,20].У пациенток с АГ, помимо эффективного контроля АД, антигипертензивный препарат по возможности должен положительно влиять на метаболический профиль, способствовать уменьшению задержки натрия и жидкости в организме, не оказывать влияние на венозный тонус и нивелировать симптомы менопаузы.

Преимуществом для лечения АГ пациенток в менопаузе пользуются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II) ввиду их высокого антигипертензивного эффекта, метаболической нейтральности. Кроме того, некоторые препараты этих классов обладают способностью улучшать чувствительность тканей к инсулину, углеводный и липидный обмен. ИАПФ вызывают артериальную, венозную, коронарную, почечную вазодилатацию, увеличивают сердечный выброс, увеличивают натрийурез, уменьшают инсулинорезистентность. Фозиноприл положительно влияет на ремоделирование сердца, почечную гемодинамику, дисфункцию эндотелия у женщин в перименопаузе [21]. ИАПФ наиболее показаны женщинам в постменопаузе с АГ и перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, а также пациенткам с метаболическими нарушениями и СД 1 и 2 типа [22]. Все ИАПФ замедляют прогрессирование поражения почек у больных сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью при других нефропатиях вне зависимости от уровня АД.

При назначении любого препарата из ингибиторов АПФ наблюдается антигипертензивный эффект. Максимальная концентрация ИАПФ в плазме крови достигается через 1–2 часа. Но скорость появления эффекта и максимального снижения АД наступает быстрее у каптоприла (через 20–30 минут и через час соответственно), благодаря чему этот препарат назначается при гипертоническом кризе. Период полувыведения ИАПФ вариабельный, но ввиду тканевого накопления, мало влияет на продолжительность гипотензивного эффекта. Для клинической практики имеют значение пути элиминации ингибиторов АПФ. Более 60 % лизиноприла, эналаприла, периндоприла, цилазаприла имеет почечный путь выведения, поэтому их назначение нежелательно при нарушении функции почек. Фозиноприл, моэксиприл, и спираприл, трандолаприл выводятся почками и печенью примерно в одинаковой степени, что позволяет применять их у больных с умеренным нарушением функции почек и печени. Больным с печеночной недостаточностью предпочтительно назначение лизиноприла, так как он не метаболизируется в печени. Противопоказаниями ИАПФ являются: двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии единственной почки, почечная недостаточность (уровень креатинина в плазме крови более 265 мкмоль/л), гиперкалиемия (более 6 ммоль/л), выраженный аортальный стеноз (с нарушением гемодинамики), ангионевротический отек. Среди побочных эффектов ИАПФ следует отметить: гипотонию, кашель, гиперкалиемию, ангионевротический отек, расстройство кроветворения, вкуса, кожную сыпь. Кашель — класс-специфический побочный эффект ИАПФ, не зависит от дозы препарата и чаще встречается у женщин. Адекватный контроль АГ при монотерапии ИАПФ достигается у 40–80 %. Поэтому для нормализации АД назначают несколько препаратов. Комбинация ИАПФ с тиазидными диуретиками является рациональной, поскольку в этом случае усиливается гипотензивный эффект и уменьшается риск развития гипокалиемии и гиперурикемии. ИАПФ можно назначить одновременно с антагонистами кальция и альфа-адреноблокаторами. Нежелательна комбинация с бета-адреноблокаторами. Нестероидные противовоспалительные препараты за счет снижения синтеза простагландинов уменьшают почечный кровоток, задерживают натрий и воду тем самым снижают гипотензивное действие ИАПФ. Калийсберегающие диуретики и другие средства, содержащие калий, увеличивают риск развития гиперкалиемии. Эстрогены могут уменьшать гипотензивное действие ИАПФ.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II) являются одним из основных классов лекарственных препаратов, используемых в лечении АГ у женщин. БРА II блокируют эффекты ангитензина II, опосредуемые через АТ1 рецепторы сосудов и надпочечников, взаимодействуя с рецепторами норадренергических нейронов, препятствуют высвобождению норадреналина в синаптическую щель. Таким образом, БРА II приводят к системной вазодилатации, снижениию ОПСС, натрийуретическому и диуретическому эффектам. БРА II отличаются плавным снижением АД, нормализуют ночное, не ухудшают профильное АД. БРА II — единственный класс антигипертензивных препаратов, замедляющих когнитивные функции [23]. Все БРА II имеют хороший профиль переносимости. Наиболее важным является отсутствие влияния БРА II на уровень брадикинина, который является фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию и меньшему снижению тонуса выносящих почечных артериол в отличие от ИАПФ. Побочные эффекты БРА II близки по уровню к плацебо, в отличие от ИАПФ они гораздо реже вызывают сухой кашель и ангионевротический отек. По фармакокинетическим параметрам АРА II характеризуются липофильностью, большим периодом полувыведения — от 9 до 24 часов. Кратность назначения препаратов этой группы составляет 1 раз в сутки. БРА II частично метаболизируются в печени, более 70 % выводится через кишечник. Высокий антигипертензивный эффект данной группы препаратов обнаруживается у ирбесартана, телмисартана и кандесартана, эпросартана, которые к тому же способны снижать инсулинорезистентность, которая наблюдается у женщин с ожирением и/или с сахарным диабетом 2 типа [24, 25]. Новый препарат азилсартан медокомил обладает дополнительными свойствами: воздействием на рецепторы, определяющие механизмы углеводного и липидного обменов. При комбинации БРА II с калийсберегающми диуретиками и калийсодержащими препаратами необходимо помнить об увеличении риска гиперкалиемии. Эстрогены, нестероидные противовоспалительные средства, симпатомиметики ослабляют гипотензивное действие всех БРА II. При одновременном применении валсартана, телмисартана с варфарином увеличивается протромбиновое время. Считается оптимальным сочетание ИАПФ или БРА II с блокаторами кальциевых каналов. Неприемлема комбинация ИАПФ и БРА. Преимущество имеют фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов [26,27].

Артериальная гипертония у женщин после наступления менопаузы может сочетаться с сахарным диабетом, инсулинорезистентностью с гиперинсулинемией, ожирением, дислипидемией, в результате чего возрастает риск ССЗ. С учетом необходимости устранения этих факторов лечение АГ у женщин в постменопаузе представляет сложную задачу. Тем не менее, рациональная антигипертензивная терапия у женщин, основанная на знании клинической фармакологии ИАПФ и БРА II снижает риск сердечно-сосудистых осложнений.

 

Литература:

 

1.    Шальнова С. А., Оганов Р. Г., Стэйг.Ф.Г., Форд Й. от имени участников регистра CLARIFY. Ишемическая болезнь сердца. Современная реальность по данным всемирного регистра CLARIFY. Кардиология, 2008; 8:4–12.
2.    Молодцова О. Е., Фархутдинов Р. Р., Загидуллин Ш. З., Ожгихин С. Н. Хемолюминесценция крови при терминальной стадии хронической почечной недостаточности у больных на программном гемодиализе / О. Е. Молодцова [и др.] // Эфферентная терапия. -1997. –Т.3, № 4. — С.22–26.
3.    Демографический ежегодник России. 2013: Стат. Сб. М: Росстат, 2014
4.    Шальнова С. А. Эпидемиология артериальной гипертонии в России: портрет больного. Артериальная гипертония 2008; 2:2: 5–10.
5.    Чазова И. Е., Фомин В. В., Разуваева М. А. Эпидемиологическая характеристика резистентной и неконтролируемой артериальной гипертонии РЕГАТА-ПРИМА. Системные гипертензии, 2010; 3: 34–41.
6.    Чазова И. Е., Сметник В. П., Подзолков В. И. и др. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери — и постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов // Росс. Кардиол. журнал. — 2008; 4 (72): 4–58.
7.    Шашкова Т. В. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе: особенности течения и пути коррекции. Дисс. канд. мед наук 2002, 135 с.
8.    Подзолкова Н. М., Подзолков В. И., Никитина Т. И., Брагина А. Е».Синдром после искусственной менопаузы». Дискуссионные вопросы. Особенности патогенеза. Пробл. репрод. 2014; 3:95–106.
9.    Радзинский В. Е. Супряга О. М. Фармакотерапия менопаузальных расстройств. — М; Изд-во РУДН, 2000. — 56 с.
10. Чазова И. Е., Сметник В. П., Балан В. Е. и др. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери-и постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов. Cons. Med. 2008; 6 (10): 5–16.
11. Стрюк Р. И., Голикова А. А., Брыткова Я. В., Абдуразакова А. М. Вегетативный статус у женщин с гипертонической болезнью в перименопаузе. Кардиология, 2012; 7 (52): 36–41.
12. Подзолков В. И., Брагина А. Е., Радионова В. Н., Колода Ю. А. Центральные и гуморальные механизмы формирования артериальной гипертензии у женщин. Системные гипертонии, 2015, 1: 76–82.
13. Подзолков В. И., Брагина А. Е. Эссенциальная артериальная гипертензия у женщин или женская артериальная гипертензия. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11 (1): 79–84.
14. Биккинина Г. М., Зайцева О. Е., Пермяков Д. А., Сапронова Л. Ю. Фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов у лиц пожилого возраста. Вопросы образования и науки: теоретический и методический аспекты: сборник научных трудов по материалам Международной научно-практической конференции 31 мая 2014 г.: в 11 частях. Часть 2. Тамбов: ООО «Консалтинговая компания Юком», 2014. — С.26–29.
15. Вебер В. Р. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузальном периоде. Сердце, 2006, 5 (7), 33–35.
16. Европейские рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH/ESC 2013.
17. Артымук Н. В. Пострелиз 14-го Международного конгресса по менопаузе. Конкун, Мексика, 1–14 мая 2014. Гинекология, 04; 53–57.
18. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Заместительная гормональная терапия: «за и против». Часть II АтмосферА. Кардиология 2003, 2: 29–33.
19. Рахманова Р. Т., Максютова С. С., Шигаев Н. И., Мингазетдинова Л. Н. Сравнительная оценка эффективности каптоприла, эналаприла и периндоприла в лечении больных с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. Сб. 1-го съезда Росс. научного общества фармакологов. Волгоград, Москва. 1995, с. 265–266.
20. Царева В. М. Артериальная гипертония у женщин: клинические и структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистых заболеваний, стратегия терапии. Автореферат на соискание ученой степени докт. мед наук. Смоленск, 2012, 16 с.
21. Шашкова В. Н. Значение выбора гипотензивной терапии в коррекции поражения головного мозга: от легких когнитивных нарушений до деменции. Системные гипертонии, 2015; 1: 58–64.
22. Рахманова Р. Т., Зарудий Ф. А., Ибрагимов Ш. И. Клиническая эффективность гоптена у женщин с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом.VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 1999, с. 368.
23. Сартаны в лечении артериальной гипертензии. Системные гипертонии, 2015; 1: 6–7.
24. Рахманова Р. Т., Никитина Е. А., Зарудий Ф. А. и др. Эффективность и переносимость теветена у женщин с артериальной гипертензией в климактерическом периоде.VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 2001, С.53.
25. Рахманова Р. Т., Никитина Е. А., Салихова Р. С. и др. Эффективность эпросартана (теветена) у больных с метаболическим синдромом и умеренной артериальной гипертонией. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М., 2003, С. 330.
26. Авакян А. А. Преимущества фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла в клинической практике лечения пациентов с артериальной гипертонией. ConsiliumMedicum 2014; 10. 8–11.
27. Евдокимова А. Г., Маркова Л. И., Евдокимов В. В., Аркадьева Г. В. Преимущества фиксированной комбинации антигипертензивной терапии больных с цереброваскулярной патологией. Фокус на комбинацию «бисопролол+амлодипин» ConsiliumMedicum. 2015,1; 11–17.