Библиографическое описание:

Яргин С. В. Препараты легочного сурфактанта в отсутствии его первичного дефицита: взгляд физика // Молодой ученый. — 2013. — №5. — С. 870-873.

Одной из целей Федеральной программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» является увеличение доли медицинской продукции отечественного производства; что, однако, не должно сопровождаться повышением риска для больных. Ниже следует пример, когда повышения риска нельзя исключить. Как известно, сурфактант (Сф) уменьшает поверхностное натяжение, облегчая расправление спавшейся легочной ткани. Препараты экзогенного Сф используется при респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных, когда имеется первичный дефицит легочного Сф. Сообщалось также об успешном применении препаратов Сф при состояниях без первичного дефицита Сф: при остром РДС (ОРДС) у детей и взрослых [1,2] в том числе после оперативных вмешательств [3], при туберкулезе легких и др. В некоторых публикациях на русском языке сообщалось, что препараты Сф на фоне противотуберкулезной химиотерапии ускоряют процессы репарации, рассасывания инфильтрата и закрытия каверн, причем абациллирование достигается в краткие сроки [4,5]. В мировой литературе имеются сведения об эффективности экзогенного Сф при туберкулезе в эксперименте [6,7], однако, сведения о подобном терапевтическом эффекте у человека отсутствуют. На сайте производящей препараты Сф фирмы БИОСУРФ [8] сообщается, что при ОРДС взрослых Сурфактант-BL позволяет «снизить летальность от дыхательной недостаточности с 60–80 % до 15–20 %», а также, что Сурфактант-BL «при многократном введении увеличивает синтез собственного сурфактанта». Последнее противоречит закону действия масс, согласно которому накопление продукта реакции должно тормозить эту реакцию. Наряду с оптимистическими сообщениями в отношении детей с острым повреждением легких (ALI) и ОРДС [9,10], данные о снижении смертности взрослых больных ОРДС под действием Сф-терапии в мировой литературе в целом не подтверждаются [9,11–16]. В некоторых из приведенных выше публикаций отмечалось улучшение показателей газообмена под действием препаратов Сф, но снижения смертности отмечено не было. Предположения о возможности использования препаратов Сф при заболеваниях легких у взрослых высказывались ранее [17–19], однако в более поздних обзорах делается заключение, что их использование при ОРДС у взрослых не рекомендуется, по крайней мере, в качестве рутинного метода [13,20]. О снижении смертности взрослых больных ОРДС с тяжелой дыхательной недостаточностью вследствие пневмонии или аспирации под действием Сф-терапии в предположительной форме сообщалось в статье [21]; однако в примечании указано, что авторы были заняты в фармацевтической фирме. К сожалению, у нас не принято информировать читателя о возможных конфликтах интересов, хотя некоторые авторы статей о Сф связаны с производящей соответствующие препараты фирмой [22].

Относительно низкая эффективность экзогенного Сф (или отсутствие таковой) при ОРДС представляется закономерной. РДС новорожденных развивается вследствие первичного дефицита Сф. При ОРДС первично повреждение межальвеолярных капилляров и эпителия альвеол [23]. Таким образом, пусковой фактор при РДС устраним с помощью экзогенного Сф, а при ОРДС — нет. Расправление ателектазов, возникающих в условиях вторичного дефицита Сф при ОРДС [24] может до некоторой степени объяснить эффект Сф-терапии; однако значение этого механизма, по-видимому, невелико: ателектаз обычно не фигурирует в морфологических описаниях среди основных признаков ОРДС [23]. Следует отметить, что некоторые применявшие Сф-терапию исследователи необычно широко толкуют патоморфологическое понятие ателектаза, о чем свидетельствуют следующие цитаты: «Распространение в легком хронического воспаления сопровождается ателектатическими изменениями паренхимы» [25] или «отек и клеточная инфильтрация приводили к дистелектазу либо ателектазу» [26]. Ателектаз определяют по-разному; однако определения, как правило, включают коллапс легочной ткани, тогда как среди причин на первом месте фигурируют обструкция бронха или компрессия извне. Снижение воздушности вследствие воспаления и отека к ателектазу не относят; с точки зрения физики его введение в заполненные жидкостью альвеолы бессмысленно. Расширенная трактовка понятия «ателектаз», очевидная также в морфологической статье [27], возможно, используется в целях обоснования показаний к Сф-терапии. Аналогично, в статье [4] Сф-терапия туберкулеза обосновывается ссылкой на ее «антиателектатическое действие». Более того, одной из целей терапии воспалительных заболеваний бронхов и легких является выведение экссудата; тогда как дополнительное введение содержащей белок эмульсии Сф может предоставить питательную среду для микрофлоры, материал для гиалиновых мембран при ОРДС, последующей организации и др.

В России разработаны препараты сурфактант-BL из легких крупного рогатого скота и сурфактант-HL из амниотической жидкости рожениц. Методики их получения описаны в патентах [28–30]. Сравнение с аналогами оказалось невозможным в связи с тем, что описаний методик получения зарубежных препаратов Сф найти не удалось. Это лишний раз подтверждает достойный сожаления факт параллелизма научных исследований и отсутствия открытости даже в таком гуманитарном деле, как разработка препаратов для лечения тяжелых заболеваний. В статье [31] единственная ссылка на публикацию о зарубежных препаратах Сф (Segerer H, Obladen M. Pediatr. Rev. 1990;5:67–82) неправильна: в 1990 году был издан не 5-й, а 11-й и 12-й тома журнала «Pediatrics in review». Подобная публикация в базе данных MEDLINE отсутствует. Неточны также некоторые другие ссылки. Препараты сурфактант-BL и -НL содержат относительно много белка, в составе которого могут находиться примеси плазменного и иного происхождения: они содержат, например, в 2,5 раза больше белка, чем получаемый из свиных легких препарат Куросурф [32]. В патентах [29,30] говорится, что «анализ спектра белков с помощью электрофореза... выявил группы белков с молекулярным весом 18 кДа и 5–8 кДа. Эти гидрофильные белки специфичны для природного легочного сурфактанта. Других белков не обнаружено». Однако в литературе даются иные значения молекулярной массы Сф-ассоциированных белков [33,34]. Кроме того, непонятно, каким образом достигается высокая степень очистки от белковых примесей, если методики приготовления названных препаратов не включают тонкие методы разделения и очистки белковых фракций [28–30].

Некоторые экспериментальные данные в пользу эффективности Сф-терапии малоубедительны. Положительная динамика морфологических изменений при экспериментальной патологии легких под действием Сф описана, например, в публикациях [26,35], однако, представленные ультраструктурные иллюстрации, на которых показаны отдельные клетки с неспецифическими изменениями, едва ли могут быть приняты в качестве доказательства эффективности экзогенного Сф. Гистологические иллюстрации также неубедительны: изменения на микрофотографиях в опытной группе существенно не отличаются от контроля [26]. В зарубежной литературе сообщается об испытаниях Сф-терапии на экспериментальных моделях ОРДС, причем наряду с сообщениями об эффективности [36] имеются работы с неопределенными [37] и отрицательными [38] результатами. Следует отметить, что экспериментальные исследования не дают ответа на вопрос о показаниях к бронхоскопии с целью Сф-терапии; подробнее в [39].

В некоторых работах способом введения Сф служила ингаляция [4]. Эффективность ингаляции как пути введения Сф сомнительна: в качестве адекватного метода в литературе рассматривается интубация с эндотрахеальной или эндобронхальной инстилляцией Сф [20]. Сообщается, что при аэрозольном способе введения в ткань легкого попадает лишь 2.2 % [40] или, по другим данным, 4–5 % [13] препарата, а большая его часть оседает на стенках инфузионной системы, эндотрахеальной трубки и стенках камеры небулайзера [40], а также на слизистой оболочке бронхов. Более того, введенный Сф преимущественно распространяется в неповрежденной, лучше вентилируемой ткани легкого [40]. Положительный эффект от ингаляций Сф [4] помимо прочего мог быть обусловлен действием самих ингаляций. Возможно, перспективы ингаляционной Сф-терапии связаны с развитием нанотехнологий, поскольку липиды Сф могут адсорбироваться на наночастицах 2.5–10 мкм [41], по размеру частично соответствующих респирабельной фракции (< 5 мкм) аэрозоля [42]. Тема ингаляционной Сф-терапии выходит за рамки этой статьи; во всяком случае, ингаляция лишена дополнительного риска, связанного с бронхоскопией [43]. В исследованиях [44–46] методом введения Сф была бронхоскопия, в последней работе также в целях профилактики дыхательной недостаточности после оперативных вмешательств. В исследовании Почепень и соавт. [44] больным с ожогами и термоингаляционной травмой вводили Сф с помощью фибробронхоскопа каждые 12 часов в течение 2–3 дней; у части больных курс повторяли. В соответствии с Информационным письмом Минздрава РФ № 24–5/10/2–9533 от 28 ноября 2009 г., при тяжелых пневмониях, вызванных вирусом гриппа А/H1N1, можно использовать препарат Сурфактант-BL согласно Инструкции, где говорится, что «эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата... Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх». [47]

В заключение следует отметить, что некоторые опубликованные данные об эффективности препаратов Сф при ОРДС, туберкулезе и других заболеваниях не находят подтверждения в мировой литературе и малопонятны теоретически. Очевидно, что для уточнения показаний к использованию Сф в отсутствии его первичного дефицита требуются дальнейшие эксперименты на животных [24], планируемые и выполняемые таким образом, чтобы результаты были воспроизводимыми. Эксперименты с использованием бронхоскопии предпочтительно проводить на крупных животных, например, телятах [48]. В то же время, желательно избегать необоснованных экспериментов, когда отсутствует необходимое техническое обеспечение и возможность объективной оценки результатов.

Литература:

1.         Баутин А. Е., Осовских В. В., Хубулава Г. Г. и др. Многоцентровое клиническое испытание сурфактанта-BL для лечения респираторного дистресс синдрома взрослых // Клинич. исслед. лек. средств в России 2002, № 2, с. 18–23.

2.         Гранов А. М., Розенберг О. А., Цыбулькин Э. К. и др. Медицина критических состояний. Сурфактант-терапия дистресс-синдрома взрослых // Вестн. РАМН 2001, № 5, с. 34–38.

3.         Ерохин В. В., Жилин Ю. Н., Наумов В. Н. и др. (2002) Способ лечения синдрома острого повреждения легких после расширенных оперативных вмешательств. Патент РФ 2195958.

4.         Ловачева О. В., Ерохин В. В., Черниченко Н. В. и др. Результаты применения препарата сурфактанта в комплексной терапии больных деструктивным туберкулезом легких // Пробл. туб. бол. Легких 2006, № 10, с. 12–17.

5.         Ерохин В. В., Ловачева О. В., Лепеха Л. Н. и др. (2002) Способ лечения туберкулеза легких. Патент РФ 2195313.

6.         Chroneos Z. C., Midde K., Sever–Chroneos Z., Jagannath C. Pulmonary surfactant and tuberculosis // Tuberculosis (Edinb.) 2009, V 89 Suppl 1, p. S10–14.

7.         Stoops J. K., Arora R., Armitage L. et al. Certain surfactants show promise in the therapy of pulmonary tuberculosis // In Vivo 2010, V 24, p. 687–694.

8.         БИОСУРФ (2013). Сурфактант-BL. http://biosurf.ru/bl.htm (03.02.2013).

9.         Kesecioglu J., Haitsma J. J. Surfactant therapy in adults with acute lung injury/acute respiratory distress syndrome // Curr. Opin. Crit. Care 2006, V 12, p. 55–60.

10.     Prabhakaran P. Acute respiratory distress syndrome // Indian Pediatr 2010, V 47, p. 861–868.

11.     Anzueto A., Baughman R. P., Guntupalli K. K. et al. Aerosolized surfactant in adults with sepsis–induced acute respiratory distress syndrome. Exosurf Acute Respiratory Distress Syndrome Sepsis Study Group // N. Engl. J. Med 1996, V 334, p. 1417–1421.

12.     Spragg R. G., Lewis J. F., Walmrath H. D. et al. Effect of recombinant surfactant protein C–based surfactant on the acute respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med 2004, V 351, p. 884–892.

13.     Davidson W. J., Dorscheid D., Spragg R. et al. Exogenous pulmonary surfactant for the treatment of adult patients with acute respiratory distress syndrome: results of a meta–analysis // Crit. Care 2006, V 10, p. R41.

14.     Bernard G. R. Innovative therapy. In: Russel J. A., Walley K. R. (editors) Acute respiratory distress syndrome. Cambridge University Press, 1999; p. 233–250.

15.     Adhikari N. K. J., Burns K. E. A., Meade M. O., Ratnapalan M. Pharmacologic therapies for adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome // Cochrane Libr 2010, doi: 10.1002/14651858.CD004477.pub2; http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004477.pub2/abstract

16.     Zhang L. N., Sun J. P., Xue X. Y., Wang J. X. Exogenous pulmonary surfactant for acute respiratory distress syndrome in adults: A systematic review and meta-analysis // Exp. Ther. Med 2013, V 5, p. 237–442.

17.     Gadek J. E. Consensus on surfactant and inhaled nitric oxide for ARDS // J. Aerosol. Med 1996, V 9, p. 155–162.

18.     Walmrath D., Günther A., Ghofrani H. A. et al. Bronchoscopic surfactant administration in patients with severe adult respiratory distress syndrome and sepsis // Am. J. Respir. Crit. Care Med 1996, V 154, p. 57–62.

19.     Lewis J. F., Jobe A. H. Surfactant and the adult respiratory distress syndrome // Am. Rev. Respir. Dis 1993, V 147, p. 218–233.

20.     Stevens T. P., Sinkin R. A. Surfactant replacement therapy // Chest 2007, V 131, p. 1577–1582.

21.     Taut F. J., Rippin G., Schenk P. et al. A Search for subgroups of patients with ARDS who may benefit from surfactant replacement therapy: a pooled analysis of five studies with recombinant surfactant protein-C surfactant (Venticute) // Chest 2008, V 134, p. 724–732.

22.     Jargin S. V. Surfactant preparations for tuberculosis and other diseases beyond infancy: a letter from Russia // Tuberculosis (Edinb) 2012, V 92, p. 280–282.

23.     Cotran R. S., Kumar V., Robbins S. L. Robbins’ Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: W. B. Saunders Co., 1994, p. 673–734.

24.     Willson D. F., Notter R. H. The future of exogenous surfactant therapy // Respir. Care 2011, V 56, p. 1369–1388.

25.     Лепеха Л. Н., Ерохин В. В. Морфофункциональное состояние сурфактантной системы при туберкулезе легких // Пробл. Туберкулеза 2003, № 3, с. 51–24.

26.     Кириллов Ю. А., Дубровская В. Ф., Сейлиев А. А. и др. Влияние сурфактанта легкого крупного рогатого скота на течение блеомицин–индуцированной патологии легких крыс // Пульмонология 1998, № 3, с. 51–55.

27.     Ерохин В. В., Лепеха Л. Н. Сурфактантзависимый ателектаз при туберкулезе легких // Арх. патол 1998, № 5, с. 41–46.

28.     Розенберг О. А., Шалджян А. А., Сейлиев А. А. и др. (1995) Способ получения легочного сурфактанта. Патент РФ 2066197.

29.     Розенберг О. А., Шалджян А. А., Сейлиев А. А. и др. (1995) Способ получения легочного сурфактанта. Патент РФ 2066198.

30.     Розенберг О. А., Сейлиев А. А., Гранов Д. А. Волчков В. А. (2002) Способ получения сурфактанта из легких крупного рогатого скота. Патент РФ 2198670.

31.     Розенберг О. А., Данилов Л. Н., Волчков В. А. и др. Фармакологические свойства и терапевтическая активность отечественных препаратов легочного сурфактанта // Бюлл. эксп. биол. мед 1998, № 10, с. 455–458.

32.     Цыбулькин Э. К., Розенберг О. А., Сейлиев А. А. и др. Наш опыт применения отечественного препарата легочного сурфактанта для лечения синдрома острого повреждения легких и тяжелых пневмоний у детей // Анестезиол. реаниматол 1999, № 2, с. 61–65.

33.     Лямина С. В., Шимшелашвили Ш. Л., Малышев И. Ю. Сурфактантный белок D — эндогенный регулятор воспаления и иммунной защиты // Патол. физиол. эксп. тер 2012, № 1, с. 60–66.

34.     Katyal S. L., Estes L. W., Lombardi B. Method for the isolation of surfactant from homogenates and lavages of lung of adult, newborn, and fetal rats // Lab. Invest 1177, V 36, p. 585–592.

35.     Кириллов Ю. А. Морфогенез экспериментального фиброзирующего альвеолита и современные технологии его коррекции. Дисс. докт. мед. наук. ММА им. И. М. Сеченова, Москва, 2005.

36.     Lachmann B. Animal models and clinical pilot studies of surfactant replacement in adult respiratory distress syndrome // Eur. Respir. J. (Suppl) 1989, V 3, p. 98s–103s.

37.     Huang Y. C., Caminiti S. P., Fawcett T. A. et al. Natural surfactant and hyperoxic lung injury in primates. I. Physiology and biochemistry // J Appl Physiol 1994, V 76, p. 991–1001.

38.     Feldbaum D. M., Wormuth D., Nieman G. F. et al. Exosurf treatment following wood smoke inhalation // Burns 1993, V 19, p. 396–400.

39.     Jargin S. V. Surfactant therapy of pulmonary conditions excluding those with primary surfactant deficiency and bronchoscopy as delivery method: an overview of Russian patents and publications // Recent Pat. Drug. Deliv. Formul 2012, DDF-EPUB-20121113–1.

40.     Багаев В. Г., Амчеславский В. Г., Горохов Д. В. Сурфактант–терапия в комплексном лечении детей с синдромом острого повреждения легких // Анестезиол. реаниматол 2009, № 1, с. 72–3.

41.     Чекман І.С., Горчакова Н. О., Бублік В. Л., Яковлева Н. Ю. Нанотехнології в пульмонології: перспективи розробки та впровадження нанопрепаратів // Укр. мед. Часопис 2010, № 5(79), с. 48–51.

42.     Пономаренко Г. Н., Червинская А. В., Коновалов С. И. Ингаляционная терапия. СЛП, Санкт-Петербург, 1998. — 234 с.

43.     Lee P., Mehta A. C., Mathur P. N. Management of complications from diagnostic and interventional bronchoscopy // Respirology 2009, V 14, p. 940–953.

44.     Почепень О. Н., Золотухина Л. В., Земец Е. А., Трояновский Е. С. Опыт применения сурфактанта-БЛ при прямом и непрямом повреждении легких у пациентов с обширными ожогами в республике Беларусь // Скорая мед. помощь 2011, № 3, с. 44–47.

45.     Козлов ИА, Попцов ВН. Сурфактант-БЛ и ингаляционный оксид азота при остром респираторном дистресс–синдроме у кардиохирургических больных // Анестезиол. реаниматол 2005, № 6, с. 38–41.

46.     Баутин А. Е., Хубулава Г. Г., Фадеев А. А., Розенберг О. А. Первый опыт применения препарата легочного сурфактанта для профилактики и лечения синдрома острого повреждения легких после операций на сердце и аорте // Вестн. хир. им. И. И. Грекова 2003, № 2, с. 9–83.

47.     Инструкция (2013) по медицинскому применению препарата CУРФАКТАНТ–БЛ. Регистрационный номер: P N 003383/ 01–230710. ООО «Биосурф» http://biosurf.ru/documents/instrukcia.pdf (03.02.2013).

48.     Potgieter L. N., McCracken M. D., Hopkins F. M. et al. Use of fiberoptic bronchoscopy in experimental production of bovine respiratory tract disease // Am. J. Vet. Res 1984, V 45, p. 1015–1019.

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle