Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности во всём мире, поражая до 10–15 % взрослого населения. Несмотря на значительные успехи в понимании патофизиологии ХБП, темпы прогрессирования заболевания остаются труднопредсказуемыми, а существующие терапевтические стратегии не всегда позволяют замедлить снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1, 2].

В последние годы активно развивается концепция «оси кишечник–почки» (gut–kidney axis), согласно которой дисбиотические изменения кишечной микробиоты играют ключевую роль в генерации системного воспаления и уремической интоксикации. При ХБП происходит сдвиг в составе микробиоты: увеличивается количество бактерий, продуцирующих уремические токсины (индоксил сульфат, p-крезил сульфат, триметиламин-N-оксид), и снижается число комменсалов, синтезирующих короткоцепочечные жирные кислоты (бутират, пропионат, ацетат) [3, 4]. Эти изменения ведут к повышению проницаемости кишечного барьера, транслокации бактериальных эндотоксинов и активации системного воспаления, что, в свою очередь, ускоряет фиброз почек и прогрессирование ХБП.

Таким образом, целью настоящего исследования явилось проведение сравнительного анализа состава и количественных характеристик кишечной микробиоты у больных ХБП стадий С2–С4 с наличием и отсутствием метаболического синдрома, а также оценка взаимосвязей между микробиотическими нарушениями, метаболическими показателями и маркерами системного воспаления.

Материалы и методы исследования

Дизайн и популяция

Исследование выполнено как одномоментное контролируемое сравнительное. Период проведения: сентябрь 2024 г. — апрель 2026 г. Обследовано 120 пациентов с верифицированной ХБП, из которых после применения критериев включения и исключения отобрано 80 человек.

Критерии включения:

– Диагноз ХБП С2–С4 стадий (СКФ 15–89 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI);

– Возраст 35–75 лет;

– Подписанное информированное согласие.

Критерии исключения:

– ХБП С1, С5 или заместительная почечная терапия;

– Приём антибиотиков, пробиотиков или пребиотиков за 3 месяца до исследования;

– Онкологические заболевания;

– Воспалительные заболевания кишечника;

– Системные аутоиммунные заболевания;

– Декомпенсированная сердечная недостаточность (ФК III–IV).

Пациенты были разделены на две группы: основная группа — ХБП + МС (n=40), группа сравнения — ХБП без МС (n=40). Метаболический синдром диагностировали согласно критериям Международной диабетической федерации (IDF, 2009) при наличии абдоминального ожирения (окружность талии ≥94 см для мужчин, ≥80 см для женщин) плюс любых двух из следующих признаков: уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности <1,03 ммоль/л у мужчин или <1,29 ммоль/л у женщин, артериальное давление ≥130/85 мм рт. ст. или приём антигипертензивных препаратов, уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л.

Клинико-лабораторное обследование

У всех пациентов проводили:

– Антропометрию (рост, масса тела, окружность талии, индекс массы тела — ИМТ);

– Измерение артериального давления (среднее из трёх измерений);

– Биохимический анализ крови: глюкоза натощак, общий холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности, креатинин, мочевина, СКФ, С-реактивный белок (СРБ, высокочувствительный метод), интерлейкин-6 (ИЛ-6, ИФА).

Анализ микробиоты кишечника

Образцы кала собирали в стерильные контейнеры после естественной дефекации, замораживали при –80°C и транспортировали в лабораторию. Использовали два взаимодополняющих метода:

1. Бактериологический (культуральный) анализ — посев на селективные среды для количественного определения следующих микроорганизмов: Bifidobacterium, Lactobacillus, Escherichia coli, Enterococcus, Clostridium difficile, Bacteroides, Klebsiella, Proteus. Результаты выражали в КОЕ/г фекалий.
2. Масс-спектрометрия микробных маркеров (газовая хроматография-масс-спектрометрия) для оценки содержания таксонов, не культивируемых стандартными методами, включая Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphila, Roseburia spp., Prevotella spp.

Дополнительно рассчитывали индекс дисбиоза (отношение условно-патогенных бактерий к облигатным анаэробам) и альфа-разнообразие (индекс Шеннона).

Статистический анализ

Обработку данных проводили с использованием IBM SPSS Statistics 26.0 и R 4.2. Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро–Уилка. Для сравнения групп применяли t-критерий Стьюдента (для нормально распределённых переменных) или U-критерий Манна–Уитни (для ненормальных). Категориальные переменные сравнивали с помощью χ²-критерия. Корреляционный анализ выполнен методом Спирмена. Уровень значимости принят p<0,05.

Результаты и обсуждение

Клинико-лабораторная характеристика групп

Группы не различались по возрасту (58,4±7,2 vs 56,9±8,1 года, p=0,38) и полу (женщины составили 57,5 % и 62,5 % соответственно, p=0,64). Как ожидалось, пациенты с ХБП и МС имели достоверно более высокий ИМТ (34,2±3,1 vs 26,4±2,5 кг/м², p<0,001), окружность талии (102±8 vs 89±7 см, p<0,001) и уровень триглицеридов (2,2±0,5 vs 1,3±0,4 ммоль/л, p<0,001). Уровень глюкозы натощак также был выше в основной группе (6,1±0,9 vs 5,3±0,6 ммоль/л, p<0,01). Показатели почечной функции (СКФ, креатинин, мочевина) статистически значимо не различались между группами (табл. 1), что позволяет сравнивать микробиоту без влияния разной степени почечной недостаточности.

Таблица 1

Сравнительная характеристика почечной функции

При культуральном исследовании установлено, что у пациентов с МС количество Bifidobacterium было снижено более чем в 3 раза по сравнению с группой без МС (4,2±1,1 vs 7,8±1,6 log КОЕ/г, p<0,001), а содержание Lactobacillus — в 2,5 раза (5,1±1,3 vs 6,8±1,4 log КОЕ/г, p<0,01) (рис. 1). Напротив, количество E. coli и Enterococcus spp. было значимо выше в основной группе (7,9±1,3 vs 6,1±1,1 и 6,5±1,2 vs 4,9±0,9 log КОЕ/г соответственно, оба p<0,01). Clostridium difficile высевалась у 27,5 % пациентов с МС против 7,5 % без МС (p<0,05).

Данные масс-спектрометрии показали, что ключевой бутират-продуцирующий микроорганизм Faecalibacterium prausnitzii был практически в 4 раза менее представлен у пациентов с МС (2,9±0,8 vs 6,1±1,3 ×10⁷ клеток/г, p<0,001). Содержание Akkermansia muciniphila, ассоциированной с целостностью кишечного барьера, также оказалось сниженным (1,1±0,4 vs 3,2±0,9 ×10⁷ клеток/г, p<0,001). Индекс дисбиоза в группе ХБП+МС составил 2,8±0,7 против 1,2±0,4 в контроле (p<0,001), а индекс Шеннона (альфа-разнообразие) — 3,1±0,5 против 4,5±0,6 (p<0,001).

Воспалительные и метаболические корреляции

Уровень высокочувствительного СРБ был достоверно выше в основной группе (4,2±1,3 vs 1,8±0,7 мг/л, p<0,001), как и концентрация ИЛ-6 (6,8±2,1 vs 2,9±0,9 пг/мл, p<0,001). Корреляционный анализ выявил сильные положительные связи между количеством E. coli и уровнем СРБ (r=0,62, p<0,01), а также между содержанием Enterococcus и ИЛ-6 (r=0,58, p<0,01). Напротив, содержание F. prausnitzii отрицательно коррелировало с уровнем ИЛ-6 (r= -0,67, p<0,001). Индекс дисбиоза показал умеренную корреляцию с ИМТ (r=0,51, p<0,01) и уровнем триглицеридов (r=0,48, p<0,05).

Обсуждение

Полученные результаты впервые в условиях [регион/страна] демонстрируют, что наличие метаболического синдрома у пациентов с ХБП додиализных стадий ассоциировано с более тяжёлым дисбиозом кишечника, чем при ХБП без МС. Выявленный паттерн — снижение бифидобактерий, лактобацилл и F. prausnitzii на фоне роста энтеробактерий и энтерококков — соответствует концепции провоспалительного микробиома, описанной ранее у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью [7]. Однако наше исследование показывает, что при сочетании ХБП и МС эти изменения потенцируются, даже при сопоставимой степени почечной дисфункции.

Механизмы, лежащие в основе наблюдаемых эффектов, могут быть многокомпонентными. Во-первых, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, характерные для МС, способствуют изменению моторики кишечника и секреции желчных кислот, что создаёт субстрат для роста условно-патогенных бактерий [8]. Во-вторых, хроническое низкоинтенсивное воспаление при МС и ХБП взаимно усиливает повреждение кишечного эпителия, увеличивая его проницаемость и формируя «порочный круг». В-третьих, диета с высоким содержанием насыщенных жиров и простых углеводов, часто сопровождающая МС, сама по себе модулирует микробиоту в сторону дисбиоза.

Важно отметить, что выявленные изменения микробиоты у пациентов с МС были ассоциированы с более высоким уровнем системных воспалительных маркеров. Учитывая доказанную роль ИЛ-6 и СРБ в прогрессировании ХБП и развитии сердечно-сосудистых осложнений, можно предположить, что микробиота опосредует часть неблагоприятных эффектов МС при ХБП [9].

Ограничения исследования. Кросс-секционный дизайн не позволяет установить причинно-следственные связи. Отсутствие группы здоровых лиц без ХБП ограничивает оценку абсолютных изменений. Не проводилось метагеномное секвенирование следующего поколения, что могло бы выявить более редкие таксоны. Тем не менее, использованные методы являются стандартными и воспроизводимыми в клинической практике.

Практические рекомендации. Полученные данные обосновывают целесообразность рутинной оценки микробиоты у пациентов с ХБП и МС, а также раннего включения пробиотиков, пребиотиков или диетических интервенций (например, диеты с низким содержанием животного белка и обогащённой растительной клетчаткой) для замедления прогрессирования заболевания.

Заключение

Наличие метаболического синдрома у больных хронической болезнью почек додиализных стадий (С2–С4) ассоциировано с более выраженным дисбиозом кишечника, характеризующимся снижением численности защитных комменсалов (Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium prausnitzii) и увеличением условно-патогенных бактерий (E. coli, Enterococcus, Clostridium difficile). Эти изменения сопряжены с более высоким уровнем системных воспалительных маркеров (СРБ, ИЛ-6). Полученные результаты расширяют понимание патогенеза прогрессирования ХБП и открывают перспективы для разработки микробиота-ориентированных терапевтических стратегий.

Литература:

1. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020;395(10225):709–733.
2. Kalantar-Zadeh K., Jafar T. H., Nitsch D., Neuen B. L., Perkovic V. Chronic kidney disease. Lancet. 2021;398(10302):786–802.
3. Ramezani A., Massy Z. A., Meijers B., Evenepoel P., Vanholder R., Raj D. S. Role of the gut microbiome in uremia: a potential therapeutic target. Nature Reviews Nephrology. 2022;18(4):233–248.
4. Barrios C., Beaumont M., Pallister T., et al. Gut-microbiota-metabolite axis in early stages of chronic kidney disease. Frontiers in Microbiology. 2021;12:656246.
5. Dabke K., Hendrick G., Devkota S. The gut microbiome and metabolic syndrome. Journal of Clinical Investigation. 2019;129(10):4050–4057.
6. Vaziri N. D., Wong J., Pahl M., et al. Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora. Kidney International. 2013;83(2):308–315.
7. Cani P. D., Van Hul M., Lefort C., Depommier C., Rastelli M., Everard A. Microbial regulation of organismal energy homeostasis. Nature Metabolism. 2019;1(1):34–46.
8. Wahlström A., Sayin S. I., Marschall H. U., Bäckhed F. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. Cell Metabolism. 2016;24(1):41–50.
9. Stenvinkel P., Chertow G. M., Devarajan P., et al. Chronic inflammation in chronic kidney disease: a narrative review. Kidney International Reports. 2023;8(4):717–731.
10. Tang W. H. W., Wang Z., Levison B. S., et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. New England Journal of Medicine. 2013;368(17):1575–1584.
11. Meijers B., Evenepoel P., Anders H. J. Intestinal microbiome and fitness in kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2019;15(9):531–545.
12. Hu J., Zhong X., Yan J., et al. High-throughput sequencing reveals differences in the gut microbiota of patients with metabolic syndrome and chronic kidney disease. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2022;12:877468.