Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у онкологических больных: современное состояние проблемы



Проведен обзор литературных источников, посвященных проблеме лечения и профилактики остеонекроза челюстей, как осложнения бисфосфонатной терапии у онкологических больных.

Ключевые слова: остеонекроз, челюсть, бисфосфонаты.

Актуальность. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей (БОНЧ) является одной из важнейших проблем современной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.

Впервые данная проблема подробно описана R. E. Marx в 2003 г. С этого времени стали появляться многочисленные данные об атипичном поражении челюстных костей у пациентов, принимающих бисфосфонаты с частотой от 2 до 18 % [2, 5, 6, 11, 12].

Наиболее общеупотребительное определение бисфосфонатного остеонекроза челюстей было сформулировано Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов в 2014 г., как осложнение терапии бисфосфонатами, характеризующееся омертвением и оголением участка челюстной кости, которое сохраняется более 8 недель с последующим прогрессированием процесса, при условии отсутствия лучевой терапии на область головы в анамнезе [3].

С развитием онкологической службы, совершенствованием методов раннего выявления и лечения онкологических заболеваний, ежегодно растёт число пациентов, получающих бисфосфонаты. Вместе с тем растет и число осложнений бисфосфонатной терапии, в том числе и распространенность БОНЧ. При этом, можно предположить, что с наблюдающимся в настоящее время ростом онкологической заболеваемости количество больных БОНЧ будет неуклонно увеличиваться [4].

В связи с вышеизложенным перед врачами-стоматологами встает задача профилактики, ранней диагностики, лечения и реабилитации больных с БОНЧ, что требует систематизации современных научных данных об этом заболевании.

Цель исследования — обобщить современные данные об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, методах диагностики и лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей у онкологических больных.

Материалы и методы. Проведен анализ литературных источников, посвященных проблеме БОНЧ у онкологических больных.

Результаты и обсуждения.

Бисфосфонаты применяют в онкологической практике в составе комплексной терапии костных метастазов, синдрома злокачественной гиперкальциемии, остеопороза у онкологических больных старше 65 лет и на фоне овариальной супрессии, гормон-депривационной терапии, длительного приёма глюкокортикоидов, используются в лечении болезни Педжета, наследственного несовершенного остеогенеза [1]. В нашей стране и за рубежом бисфосфонаты назначают практически всем пациентам с выявленными костными метастазами [7,8].

Частота возникновения БОНЧ зависит от множества факторов: типа препарата, способа его введения, длительности лечения, наличия хронических очагов инфекции в полости рта, пользования протетическими конструкциями, хирургических вмешательств в полости рта, сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, анемия и лейкопения, гипертоническая болезнь, вторичный иммунодефицит) [9]. При этом наиболее часто описывают возникновение этого заболевания при парентеральном (внутривенном) введении препаратов золедроновой кислоты, длительности терапии более 2 лет. В качестве основного провоцирующего фактора большинство авторов описывают удаление зуба [10, 11].

Распространенность БОЧН среди онкологических пациентов значительно отличается в различных странах мира: 2,6 % — в Мексике [12], 3,6 % — в Швеции [13], около 4 % — в Италии [14], около 6 % — в Норвегии [15], 6,7 % — в США [16], 15 % — в Канаде [10], около 17 % — в Германии [17], 18 % — в Японии [11]. В России распространённость БОНЧ у онкологических больных составляет около 10 % и растёт в последние годы [18].

Бисфосфонаты — мощные ингибиторы костной резорбции, аналоги пирофосфата, отличающиеся от него центральным атомом углерода вместо атома кислорода [19]. Классификация этой группы препаратов строится на основе замещения азота в боковой цепи [20].

Виды БФ:

1) незамещённые БФ (клодроновая кислота, этидронат натрия, тилудронат динатрия);

2) аминобисфосфонаты:

2.1) с одним атомом азота (памидроновая кислота, алендроновая кислота, ибандроновая кислота);

2.2) с азотсодержащими основными гетероциклическими соединениями (ризедроновая кислота, золедроновая кислота).

Проникая в костную ткань, бисфосфонаты концентрируются вокруг остеокластов и создают высокую концентрацию в лакунах резорбции, связываются с минеральным матриксом кости. По данным исследований последних лет, NFATc1 (ядерный фактор активированных Т-клеток) и карбоангидразу II считают основными активаторами остеокластов, в то время как BCL6 (ядерный фосфобелок) действует как супрессор остеокластов [21]. Бисфосфонаты подавляют экспрессию генов NFATc1 и карбоангидразы II, а также активации BCL6. В результате этого миграция остеокластов замедляется, а их резорбтивная способность снижается. Также БФ вызывают апоптоз остеокластов в зоне костной резорбции [20]. Кроме того, доказаны антиангиогенные свойства бисфосфонатов и их роль в патогенезе БОНЧ [22], негативное влияние на состояние слизистой оболочки полости рта [23].

Наличие интенсивных процессов ремоделирования, закисление среды полости рта при приёме пищи и воспалительных процессах обуславливает накопление бисфосфонатов в костной ткани челюстей и их избирательное поражение [20].

Первичная диагностика БОНЧ основывается на анализе клинических и анамнестических данных. В практической работе клиницист может опираться на следующие диагностические критерии: наличие обнаженного участка измененной в цвете костной ткани челюсти, определяющееся в течение 8 недель и более; лечение БФ в настоящее время или в анамнезе; отсутствие лучевой терапии в челюстно-лицевой области. Возможно отсутствие обнажения некротизированной кости, но наличие таких неспецифических симптомов, как зубная боль без одонтогенной причины; ноющая боль в области нижней челюсти, иногда иррадиирующая в область височно-нижнечелюстного сустава; боль в области верхнечелюстной пазухи, которая может быть связана с воспалением и истончением ее стенки; подвижность зубов с интактным пародонтом; свищевые ходы, не имеющие одонтогенной причины.

Наибольшую диагностическую ценность представляют рентгенологические методы исследования — мультиспиральная и конусно-лучевая компьютерная томография, магнитно-резонансная томография челюстно-лицевой области. Рентгенологические признаки БОНЧ зависят от стадии патологического процесса. Наиболее ранними признаками являются: лунки удаленных зубов без признаков остеолизиса, очаги деструкции и резорбции костной ткани, утолщение кортикальных пластинок, уменьшение размера периодонтальной щели, уменьшение в диаметре отверстий выхода сосудисто-нервных пучков верхней и нижней челюстей [23], признаки неполноценной секвестрации [24, 25, 11]. Для поздних стадий характерен деструктивный процесс, распространяющийся за пределы альвеолярной части челюсти.

В отечественной литературе так же описано применение таких методов исследования, как сцинтиграфия костей лицевого черепа и трансиллюминационная компрессионная ангиотензометрия [26].

Всем пациентам при подозрении на остеонекроз челюстей необходимо морфологическое подтверждение диагноза и исключение метастазирования первичной опухоли. Основными морфологическими признаками БОНЧ являются: некротические фрагменты челюсти с признаками острого и хронического воспаления — инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, нейтрофилами, бактериальные колонии, чаще всего представленные актиномицетами [27].

Микробиологическое исследование проводится для выявления основных представителей патогенной микрофлоры и определения их чувствительности к антибактериальным препаратам, что позволяет рационализировать антибактериальную терапию. Доказано, что основные пародонтальные патогены (Porphyromonas, Lactobacillus, Tannerella, Prevotella, Actinomyces, Treponema, Streptococcus и Fusobacterium), а также представители нормальной микрофлоры полости рта (Streptococcus hominis и Streptococcus mitis, сапрофитные нейссерии, пептострептококки) малочувствительны к стандартным схемам антибактериальной терапии, что обуславливает трудность купирования воспалительного процесса [29].

На сегодняшний день существует ряд методов биохимического скрининга для раннего выявления осложнений бисфосфонатной терапии. Среди этих методов наиболее широко используются: определение уровней β-cross laps, тартрат-резистентной кислой фосфатазы, остеокальцина, позволяющих проводить мониторинг основных параметров ремоделирования на любом этапе лечения [28].

Стадирование патологии проводят на основе классификации БОНЧ, предложенной Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 2009):

— 0-я стадия — отсутствие обнаженной некротизированной кости в ПР;

— 1-я стадия — обнажение участка некротизированной кости без признаков воспаления и боли;

— 2-я стадия — обнажение участка некротизированной кости, сопровождающееся болью и явлениями воспаления;

— 3-я стадия — обнажение участка некротизированной кости с признаками воспаления, а также один признак или более из следующих: обнажение альвеолярной кости, наличие патологического перелома, свищевой ход на коже, наличие ороантрального или ороназального сообщения [24].

Лечение БОНЧ должно быть комплексным и включать как консервативные, так и оперативные методы.

Основу консервативной терапии составляет использование антибактериальных и антисептических средств. Установлена эффективность следующих антибиотиков: защищённые пенициллины, ципрофлоксацин, левофлоксацин, доксициклин, клиндамицин, метронидазол в течение 7–14–21 дня, при обязательном проведении профилактики грибковой инфекции [30].

Оперативными вмешательствами, имеющими доказанную эффективность при данном заболевании, являются секвестрэктомия и резекция челюсти в пределах здоровых тканей [30,31]. Выполнение обширных резекций челюстных костей существенно снижает частоту рецидивов остеонекроза, но отягощает течение послеоперационного периода и требует проведения дополнительных реконструктивно-пластических этапов.

В различных литературных источниках описано множество новых и экспериментальных методов лечения: использование пьезохирургического оборудования [36], пересадка мезенхимальных стволовых клеток костного мозга [37], антимикробная фотодинамическая терапия [33], озонотерапия [45], флюоресцентная хирургия [32],эндоскопические технологии [34], вакуум-терапия [35], использование аутологичного концентрата тромбоцитов [38], лазеротерапия [39], применение пентоксифиллина и токоферола [40], терипаратида [42], сулодексида [41], витамина D [43],

Несмотря на многообразие описанных многими авторами методик процент излечения при БОНЧ невелик, поэтому на передний план в борьбе с этой патологией выходит ее профилактика. Среди методов профилактики БОНЧ доказана эффективность следующих методов: профилактическое назначение антибиотиков пациентам принимающим или имеющим в анамнезе прием бисфосфонатных препаратов перед оперативным вмешательством в полости рта, отмена бисфосфонатов на весь период лечения [33]. Перед началом курса бисфосфонатной терапии необходимо проведение стоматологического скрининга и санации хронических очагов инфекции в челюстно-лицевой области [44].

Выводы. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей — многофакторное заболевание, приводящее к быстрому прогрессированию деструкции костной ткани челюсти и присоединению септических осложнений, приводящее к утрате костных структур лицевого черепа и существенному снижению качества жизни. В последние годы наблюдается неуклонный рост распространенности этого состояния. Основными факторами риска развития БОНЧ являются оперативные вмешательства на челюстях, в том числе операция удаление зуба, у пациентов принимающих препараты группы бисфосфонатов или имевших прием таких препаратов в анамнезе. Несмотря на множество проведенных исследований, на сегодняшний день не существует радикального способа лечения этой патологии и в большинстве случаев наблюдается рецидив, а профилактическое назначение антибактериальных препаратов незначительно снижает риск развития остеонекроза. Таким образом, видна необходимость проведения дополнительных исследований с целью поиска оптимального метода лечения БОНЧ.

Литература:

1. Манзюк Л. В., Багрова С. Г., Копп М. В. и др. Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации. 2017; 7 (3 S2): 477–485.
2. Басин Е., Медведев Ю., Поляков К. Препарат-обусловленные остеонекрозы челюстей // Врач. — 2014. -№ 12. — С. 35–37.
3. Ruggiero S. L., Dodson T. B., Fantasia J. et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw — 2014 update. J. OralMaxillofac. Surg. 2014; 72 (10): 1938–1956.
4. Фомичев Евгений Валентинович, Кирпичников М. В., Ярыгина Е. Н., Подольский В. В., Нестеров А. А. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей // Вестник ВолГМУ. 2019. № 1 (69).
5. Спевак Е. М., Цымбал А. Н. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: современное состояние проблемы // Казанский медицинский журнал. — 2017. — Т. 98, № 1. — С. 91–95
6. Sigua-Rodriges E. A., da Costa Ribeiro R., Ramos de Brito A. C. et al. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw: A Review of the Literature // International Journal of Dentisry. — 2014. — Vol. 14: 192320.
7. Leng S., Chen Y., Tsai W. Y. et al. Use of bisphosphonates in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2019; 17 (1): 22–28.
8. Большакова С. А., Бычков Ю. М. Современные подходы в лечении метастазов в кости рака молочной железы: от бисфосфонатов к таргетной терапии. Вестн. Рос. науч. центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2016; 16 (4): 1–28.
9. Hallmer F., Andersson G., Gotrick B. et al. Prevalence, initiating factor, and treatment outcome of medication-related osteonecrosis of the jaw-a 4-year prospective study. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2018; 126 (6): 477–485.
10. Khan A. A., Morrison A., Kendler D. L. et al. Case-based review of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) and application of the International recommendations for management from the International Task Force on ONJ. J. Clin. Densi-tom. 2017; 20 (1): 8–24.
11. Shibahara T., Morikawa T., Yago K. et al. National survey on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws in Japan. J. Oral Maxillofac. Surg. 2018; 76 (10): 21052112.
12. Cuevas-González M. V., Díaz-Aguirre C. M., Echevar-ría-Y-Pérez E., Cuevas-González J. C. Prevalence of osteo-necrosis of the jaw and oral characteristics of oncologic patients treated with bisphosphonates at the General Hospital of Mexico. J. Korean Assoc. Oral Maxillofac. Surg. 2016; 42 (6): 365–369.
13. Hallmer F., Andersson G., Gotrick B. et al. Prevalence, initiating factor, and treatment outcome of medication-related osteonecrosis of the jaw-a 4-year prospective study. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2018; 126 (6): 477–485.
14. Di Fede O., Panzarella V., Mauceri R. et al. The dental management of patients at risk of medication-related osteonecrosis of the jaw: New paradigm of primary prevention. Biomed. Res. Int. 2018, 16; 2018: 2684924.
15. Tardast A., Sjoman R., Loes S., Abtahi J. Bisphos-phonate associated osteomyelitis of the jaw in patients with bony exposure: prevention, a new way of thinking. J. Appl. Oral Sci. 2015; 23 (3): 310–314.
16. Dodson T. B. The frequency of medication-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. 2015; 27 (4): 509–516.
17. Panya S., Fliefel R., Probst F. et al. Role of microbiological culture and polymerase chain reaction (PCR) of actinomyces in medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). J. Craniomaxillofac. Surg. 2017; 45 (3): 357–363.
18. Журавлёва М. В., Журавлёв Л. В., Фирсова И. В. Современный взгляд на проблему бисфосфонатного остео-некроза челюстей (обзорная статья). Здоровье и образование в XXI веке. 2018; 20 (5): 88–92.
19. Торопцова Н. В., Беневоленская Л. И. Бисфосфо-наты: приверженность терапии — залог успешного лечения остеопороза. Соврем. ревматол. 2008; (1): 78–81.
20. Жабина А. С. Роль бисфосфонатов для профилактики и лечения метастазов в кости. Практ. онкол. 2011; 12 (3): 124–131.
21. Gross C., Weber M., Creutzburg K. et al. Osteoclast profile of medication-related osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy: a comparison with osteoradionecrosis and osteomyelitis. J. Transl. Med. 2017
22. Kim S. M., Eo M. Y., Kim Y. S., Lee S. K. Histochemi-cal observation of bony reversal lines in bisphosphonate-re-lated osteonecrosis of the jaw. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2017; 123 (2): 220–228.
23. Рева И. В., Рева Г. В., Толмачёв В. Е. и др. Механизмы остеонекроза челюстей при миеломной болезни. Совр. пробл. науки и образования. 2015; 5: 167.
24. Жукова Н. А. Стадирование бисфосфонатного остеонекроза челюстей у больных злокачественными новообразованиями по данным мультисрезовой компьютерной томографии. Мед. визуализация. 2016; (3): 17–27.
25. Goller-Bulut D., Ozcan G., Avci F. Changes in dimension of neurovascular canals in the mandible and maxilla: A radiographic finding in patients diagnosed with MRONJ. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2018; 23 (3):282–289.
26. Валиева М. М., Нестеров О. В., Уракова Е. В., Лексин Р. В., Ильина Р. Ю., Кашапов И. Р. Ранняя диагностика бисфосфонатных остеонекрозов челюстей // ПМ. 2018. № 7–2.
27. Спевак Е. М., Христофорандо Д. Ю. Патоморфологическая характеристика бисфосфонатных остеонекрозов челюстей // Российский стоматологический журнал. 2016. № 5.
28. Shin W. J., Kim C. H. Prognostic factors for outcome of surgical treatment in medication-related osteonecrosis of the jaw. J. Korean Assoc. Oral Maxillofac. Surg. 2018; 44 (4): 174–181. DOI: 10.5125/jkaoms.2018.44.4.174.
29. Виноградова Наталья Геннадьевна, Львов Константин Владиславович, Харитонова Марина Павловна Распространенность и клинические особенности медикаментозно ассоциированных остеонекрозов челюстей // Проблемы стоматологии. 2017. № 4.
30. Эбзеев Азнаур Казимович Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у онкологических пациентов // Казанский мед.ж.. 2020. № 2.
31. Yoneda T., Hagino H., Sugimoto T. et al. Antire-sorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: Position Paper 2017 of the Japanese Allied Committee on Osteone-crosis of the Jaw. J. Bone Miner. Metab. 2017; 35 (1): 6–19.
32. Otto S., Ristow O., Pache C. et al. Fluorescence-guided surgery for the treatment of medicationrelated osteonecrosis of the jaw: A prospective cohort study. J. Craniomaxillofac. Surg. 2016; 44 (8): 1073–1080.
33. Poli P. P., Souza F. A., Maiorana C. Adjunctive use of antimicrobial photodynamic therapy in the treatment of medication-related osteonecrosis of the jaws: A case report. Photodiagnosis Photodyn. Ther. 2018; 23: 99–101.
34. Procacci P., Albanese M., Trevisiol L. et al. Medication-related osteonecrosis of the posterior maxilla: surgical treatment using a combined transnasal endoscopic and intraoral approach, our experience with seven consecutive patients. Clin. Otolaryngol. 2018; 43 (2): 685–691. DOI: 10.1111/coa.12999.
35. Laimer J., Steinmassl O., Hechenberger M. et al. Intraoral vacuum-assisted closure therapy — A pilot study in medication-related osteonecrosis of the jaw. J. Oral Maxillofac. Surg. 2017; 75 (10): 2154–2161.
36. Blus C., Giannelli G., Szmukler-Moncler S., Orru G. Treatment of medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) with ultrasonic piezoelectric bone surgery. A case series of 20 treated sites. Oral Maxillofac. Surg. 2017; 21 (1): 41–48.
37. Voss P. J., Matsumoto A., Alvarado E. et al. Treatment of stage II medication-related osteonecrosis of the jaw with necrosectomy and autologous bone marrow mesenchymal stem cells. Odontology. 2017; 105 (4): 484–493.
38. Del Fabbro M., Gallesio G., Mozzati M. Autologous platelet concentrates for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw treatment and prevention. A systematic review of the literature. Eur. J. Cancer. 2015; 51 (1): 62–74.
39. Momesso G. A., de Souza Batista F. R., de Sousa C. A. et al. Successful use of lower-level laser therapy in the treatment of medication-related osteonecrosis of the jaw. J. Lasers Med. Sci. 2017; 8 (4): 201–203. DOI: 10.15171/ jlms.2017.37.
40. Макеева И. М., Волков А. Г., Дикопова Н. Ж. и др. Лечение бисфосфонатных некрозов челюстей озоном, полученным с помощью ультрафиолетового излучения. Голова и шея. 2017; (3): 73–75.
41. Owosho A. A., Estilo C. L., Huryn J. M. et al. Pentoxifylline and tocopherol in the management of cancer patients with medication-related osteonecrosis of the jaw: an observational retrospective study of initial case series. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2016; 122 (4): 455–459.
42. Петросян А. Л., Кутукова С. И., Чефу С. Г. и др. Сулодексид как выбор профилактики бисфосфонатного остеонекроза. Смоленский мед. альманах. 2018; (4): 118–120.
43. Kakehashi H., Ando T., Minamizato T. et al. Administration of teriparatide improves the symptoms of advanced bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: preliminary findings. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2015;
44. Bedogni A., Bettini G., Bedogni G. et al. Is vitamin D deficiency a risk factor for osteonecrosis of the jaw in patients with cancer? A matched case-control study. J. Craniomaxillofac. Surg. 2019; 47 (8): 1203–1208.
45. Hayashida S., Soutome S., Yanamoto S. et al. Evaluation of the treatment strategies for medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) and the factors affecting treatment outcome: a multicenter retrospective study with propensity score matching analysis. J. Bone Miner. Res. 2017; 32: 2022–2029.