Об эффективности использования озонотерапии при лечении гнойных ран мягких тканей

Проблема лечения гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ) занимает одну из ведущих позиций в хирургии в силу неуклонного роста распростра­ненности и увеличения процента их осложнений и летальности [12,24,36]. Частота гнойно-воспалительных осложнений даже после «чистых» плановых операций достаточно высока (от 5 до 35% по данным литературы) и имеет тенденцию к увеличению [31,59].

Проблема активного местного воздействия на очаги инфекции и гнойно-септические осложнения в ранах мягких тканей с целью повышения эффективности их лечения остается до сих пор актуальной проблемой хирургии во всем мире. Одной из причин, способствующих выходу проблемы лечения гнойно-септических ран на одно их первых мест среди хирургических заболеваний, является динамический процесс смены наиболее часто встречающихся возбудителей не смотря на тотальную антибиотико-терапию. В этиологии хирургической инфекции превалируют неклостридиальные анаэробы. Огромную роль в отягощении клинического течения воспалительного процесса и трудностях его лечения играет способность неспорообразующих анаэробов защищать другие виды патогенных бактерий от действия антибиотиков [23,52,59].

Отягощающим фактором развития тяжелой гнойно-воспалительной инфекции является синергизм микроорганизмов. Все чаще инфицирование идет по пути ассоциативной микробной агрессии. Активное развитие аэробов с интенсивным потреблением кислорода создает благоприятные условия для мощного подъема активности анаэробной инфекции. Так, ассоциации нескольких видов слабопатогенных микробов, которые в отдельности не способны вызвать значительное воспаление, в сочетании вызывают тяжелые гнойно-воспалительные процессы, протекающие с выраженными деструктивно-некротическими проявлениями и сепсисом [26,30].

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что в развитии гнойно-воспалительных и гнойно-септических заболеваний, в том числе абсцедирующих процессов различной локализации важнейшую роль играет синдром вторичной недостаточности иммунной системы [6,20,40,58]. Кроме того, даже, несмотря на наличие в организме огромного числа иммунокомпетентных клеток, значительная часть патогенных микроорганизмов в настоящее время приобрела новые механизмы уклонения от антимикробной цитотоксичности клеток иммунной системы. В результате спонтанного или индуцированного антибиотиками мутагенеза микробы становятся устойчивыми к огромному числу самых современных антибиотиков [17,28,69]. Тем не менее, до последнего времени основным методом лечения гнойно-воспалительных заболеванием и осложнений в хирургии является антибиотикотерапия [51,56,64]. Чаще всего она носит априорный характер в связи с тем, что процесс определения чувствительности микроорганизмов к тем или иным антибиотикам занимает от 3 до 5 суток. Это заставляет врача назначать антибиотики широкого спектра и в больших дозах. Бесконтрольное и нерациональное применение антибиотиков приводит к развитию у больных новых нозокомиальных суперинфекций, аллергических и токсических реакций, приводящих к ухудшению состояния пациентов [12,38,58,71].

Для увеличения эффективности антибактериальной терапии предложено много вариантов подведения антибиотиков непосредственно к очагу воспаления. Так, при лечении гнойно-воспалительных заболеваний, до наложения первого шва, предложено края и дно раны обрабатывать эритро­цитарными фармакоцитами, содержащими сильный антибиотик цефалоспоринового ряда [19,43]. Разработано эндолимфатическое введение антибиотиков [22,36]. Эндолимфатическое введение позволяет достичь высокой концентрации препарата непосредственно в очаге воспаления. В результате резко снижается доза вводимого антибиотика и тем самым уменьшается риск развития иммуносупрессии, индуцированной высокими дозами антибиотиков [26,40,52].

Показана достаточно высокая эффективность сочетанного применения антибиотиков с антиоксидантами в комплексном лечении гнойных ран. В качестве антиоксидантов используются инфузии токоферола-ацетат, аскорбатов, олифена, унитиола, тиосульфата натрия [64]. Известно, что при гнойно-воспалительных заболеваниях развивается вторичная недостаточность иммунной системы [6,40,52]. Это обстоятельство в значительной мере отягощает течение раневого процесса и диктует необходимость изучения особенностей иммунного статуса больных и обосновывает применение иммуномодуляторов широкого спектра действия. Исследования в этом направлении показали существенное изменение иммунного статуса больных с флегмонами мягких тканей, выражающееся достоверным снижением численности основных субпопуляций циркулирующих лимфоцитов – CD3⁺, CD4⁺, CD16⁺, CD22⁺ [48]. Для данного контингента больных характерно нарушение продукции про- и противовоспалительных цитокинов [37]. Концентрация противовоспалительных цитокинов в плазме крови в настоящее время рассматривается в виде маркера послеоперационных гнойных осложнений [13]. В качестве иммуно­модуляторов достаточно часто используется введение имму­н­огло­булинов. Например, антистафилококкового и антистрептококкового г-глобулинов, антистафилококковой плазмы [18]. Для нормализации неспецифической резистентности, клеточного и гуморального иммунитета внутривенно вводят новый иммуноглобулиновый препарат Габриглобин, резко улучшающий иммунный статус больных и повышающий процессы пролиферации в ране [44]. Для поддержания свертывающей и антисвертывающей систем, предотвращения развития синдрома внутрисо­судистого свертывания предложены антиоксиданты [16,32]. В последнее время растет интерес хирургов к использованию при лечении гнойно-воспалительных заболеваний естественных физических факторов и химических веществ [22,47,69]. Одним из физических факторов является озон.

Открытие озона, как химического элемента, состоялось в 1785 году, при изучении голландским физиком V.Marum воздействия электрической искры на воздух. Озон представляет собой молекулу, состоящую из трех атомов кислорода. Он имеет молекулярную массу 48, что более, чем в 2 раза превышает таковую у кислорода. Плотность озона в 16,5 раза выше плотности кислорода. Характерной особенностью озона является его способность существовать во всех трех агрегатных состояниях [3,4,54,57].

При нормальных условиях озон – синий газ с интенсивной окраской, которая становится заметной при содержании озона в кислороде 10-15% при слое 1 мм. Жидкий озон – темно-синяя, почти непрозрачная жидкость. Твердый озон – темно-фиолетовые игольчатые кристаллы.

Впервые в качестве лечебного средства озон применен во время первой мировой войны немецкими врачами для лечения плохо заживающих ран, ожогов и свищей. Широкого применения этот метод лечения не находил вплоть до начала 70-х годов ХХ век в связи с отсутствием устойчивых к воздействию озона полимерных материалов и удобных для работы озонаторных установок.

Забвению озона, безусловно, способствовало появление антибиотиков и внедрение их в клиническую практику. Высокий эффект антибиотиков в борьбе с инфекцией уменьшил интерес практических врачей к антибактериальным свойствам озона. Однако в литературе появлялось все больше данных о биологическом действии озона на организм, его успешном применении в медицине [19]. Озонотерапия стала снова применяться при лечении ряда хирургических и терапевтических патологий. Были показаны возможности применения озона, как лекарственного средства в хирургии, антибактериальные, детоксицирующие и иммуномодулирующие свойства озона и озонированных растворов лекарственных препаратов, их способность стимулировать репаративные процессы в ранах [14,15,20,2141].

Большое значение для биологии и медицины имеет растворимость озона в жидкостях. Озон растворяется в воде лучше, чем кислород, образуя нестойкие, но очень активные растворы. Скорость разложения озона в растворе в 5-8 раз выше, чем в газовой фазе [25,60]. Озон имеет тропизм к большим гидрофильно локализованным молекулам триптофана, что способствует ковалентному сшиванию белков в мембранах. Известно, что сшивание мембранных белков происходит при участии продуктов перекисного окисления липидов – диальдегидов [27,28]. Следовательно, озон имеет высокое сродство к молекулам липидов. Однако, расщепление белков может происходить и в отсутствии липидов. Оказалось, что озон может активно взаимодействовать с продуктами распада белков и аминокислот путем окисления ароматического кольца до продуктов его распада - фенольных соединений [55]. Озон растворим и в маслах. Высокий терапевтический эффект был получен при лечении пиодермии озонированным подсолнечным маслом [2].

Таким образом, озон–высокореактогенное химическое соединение. Эта реактогенность позволяет озону значительно модифицировать плоские бислойные липидные мембраны. Установлено, что сопротивление липидных мембран при добавлении липосом, обработанных озоном уменьшается в 2 раза. Вполне возможно, что именно с этим связано влияние озона на отдельные патогенные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы in vitro. Исследованиями Р.А. Вокк (1977) установлено, что при воздействии озона на микроорганизмы происходят сдвиги в количественном соотношении фосфолипидов и полиненасыщенных жирных кислот в их мембранах. Безусловно, это нарушение способствует модуляции состояния мембран, изменению их проницаемости и текучести [цит. по 44]. Во всяком случае, в экспериментах с использованием кишечной палочки было установлено, что содержание одного из основных фосфолипидов ее мембраны - фосфотдидилэтаноламина после озонирования в дозе 1 мг/л в течение 2 минут уменьшается с 48,4% до 38,1% [3,4]. Озон, как, оказалось, влияет не только на фосфолипидный состав мембраны кишечной палочки. Он изменяет ее ферментативную активность. В частности в результате озонирования снижается ее дегидразная и каталазная активность. В культуре появляются лактозодефицитные штаммы бактерий. Кроме того, в присутствии озона наблюдается снижение дегидразной и каталазной активности кишечной палочки в отношении углеводов (кроме сахарозы), спиртов и карбоновых кислот, что приводит к нарушению окислительно-восстановительных процессов в бактериальной клетке. Все это способствует замедлению роста и размножения кишечной палочки (E.Coli). Однако, патогенная и условно патогенная микрофлора имеет различную чувствительность к озону. Так, для условно патогенной E.Coli сублетальная доза озона составляет 0,07% мг/л, а летальная - 0,13мг/л. При концентрации озона 0,3 мг/л в течение 2 часов гибнет 97,7% клеток патогенной культуры синегнойной палочки, а за 4 часа 100% ее клеток. При той же концентрации озона (0,3мг/л) в течение 1 часа погибает 99,9% клеток золотистого стафилококка (штамм Р-209). То есть, условно патогенная флора при озонировании погибает быстрее [48].

Как оказалось, к озону чувствительны не только бактериальные клетки, но и грибы рода Candida. Изменения в их мембранах, развивающиеся при озонировании, аналогичны изменениям в клеточных органеллах кишечной палочки. Озон в дозе 0,45 мг/л при экспозиции 10-20 мин приводит к полной дезорганизации структуры мембраны клетки грибов рода Candida [цит. по 44]. Другими словами, озон в равной степени проявляет как бактерицидную, так и фунгицидную активность.

Кроме этого, озон обладает противовирусным действием. А.В. Густова и соавт., (1999) установили, что инкапсулированные вирусы более чувствительны к действию озона, чем неинкапсулированные. Авторы полагают, что поверхностная мембрана вирусной капсулы содержит много липидов, которые легко взаимодействует с озоном. Тем самым озон увеличивает текучесть мембраны вируса и облегчает деструкцию клетки в целом. Было установлено, что антивирусный эффект озона опосредуется через рецепторы поверхностной мембраны вируса. Последние в присутствии озона становятся непригодными для контакта с клетками-мишенями [цит. по 44]. Озонирование крови больных вирусными инфекциями обусловливает высокий терапевтический эффект [33].

Еще К.Н. Конторщиковой и соавторов показано, что экстра­корпоральная обработка крови низкими концентрациями озона (18-48 мкг/л) вызывает умеренную активацию процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременным усилением антиоксидантной защиты [45]. Последнее происходит за счет компенсаторной мобилизации эндогенных антиоксидантов из депо и активации ферментов антирадикальной защиты [5,50].

Таким образом, озон через «окислительный стресс» индуцирует повышение активности антиоксидантной системы организма. В результате происходит оптимизация процессов утилизации кислорода и энергетических субстратов в энергопродуцирующих системах, например, митохондриях. За счет этого происходит стимуляция энергетического обмена, что и обеспечивает адаптационную перестройку саморегулирующейся системы перекисного окисления липидов и, как следствие, угнетение воспалительной реакции организма в целом.

Противовоспалительный эффект озона обусловлен не только его высокой бактерицидной и противовирусной активностью. Исследования показали, что озон существенно модулирует систему простагландинов – безусловных проводников воспаления. Кроме того, установлено, что он повышает активность глутатионовой системы, формирующей внутриклеточную антиоксидантную защиту организма против свободнорадикальных реакций [3,4,45,54,55]. Озонирование тканей осуществляет противовоспалительный эффект еще и за счет влияния на синтез биологических проводников воспаления фагоцитами [11,29,62,67].

Озон обладает выраженным антигипоксическим действием. При гипоксии тканей озон восстанавливает кислородо-транспортную функцию крови. В результате улучшается оксигенация тканей. Одновременно озон влияет на метаболические процессы в организме через озонолиз органических субстратов, что способствуют оптимизации окислительно-восстано­вительных процессов в организме [54,55,57].

Не осталось без внимания влияние озона на систему крови. Так, при обработке гипоксической крови озоном было выявлено уменьшение количества патологически измененных форм эритроцитов и уменьшение их гемолиза в 1,5 раза [7,25,42]. Озонирование влияет на реологические свойства крови и процессы микроциркуляции. Так, в условиях искусственного кровообращения было выявлено увеличение скорости кровотока в микроциркуляторном русле, увеличение количества функционирующих и уменьшение клазматических капилляров. Было установлено также, что озон препятствует развитию пареза артериол [50,73]. Это свойство озона используется при лечении диабетических ангиопатий [46,53,61,74].

При многих патологических состояниях, и особенно при наличии воспалительного процесса, четко проявляется обезболивающий эффект озона, обусловленный активным поступлением кислорода в область воспаления и окислением медиаторов, индуцирующих болевые ощущения [10].

Имеются данные о кровоостанавливающем свойстве газообразного озона. Выраженный гемостатический эффект был получен при обдувании ран воздушно-озоновой смесью при мощности потока 1 л/мин и концентрации озона 2 мг/мл. Авторы объясняют гемостатический эффект озона его способностью индуцировать формирование на поверхности кровоточащей раны фибриновой пленки. Помимо этого, допускают, что озон оказывает влияние на коллаген базальной стенки прилежащих тканей, в результате чего значительно повышается сократимость сосудов. Показано так же, что озон обладает способностью оказывать иммуномодулирующее действие. В частности, было установлено, что озон индуцирует выработку противовоспалительных цитокинов. У больных, получающих озонотерапию, наблюдается активация фагоцитоза [50,54,57].

Таким образом, высокая бактерицидность, способность активировать процессы перекисного окисления липидов и антирадикальную защиту тканей, способность улучшать оксигенацию тканей за счет улучшения микроциркуляции, иммуномодулирующие и обезболивающие свойства озона делают высоко эффективным его использование в гнойной хирургии.

Действительно, в практике хирургов озонотерапия широко применялась в 70-90 годах ХХ века. Так, например, был предложен способ лечения гнойных ран высоконапорным потоком (до 80 атм.) озонированного раствора антисептика. Это позволило сократить сроки пребывания больных с гнойно-воспалительными процессами в стационаре в среднем на 27,6% [50]. Высокая эффективность озонотерапии была достигнута при лечении перитонитов. Так, при лечении экспериментального перитонита у крыс Н.П. Лебков и соавторы (1995) применили озонотерапию путем однократного паренте­рального введения озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 4-6 мг/л [цит. по 44]. При лечении гнойных перитонитов у человека в брюшную полость по дренажам вводят озони­рованный физиологический раствор в концентрации 4-6 мг/л в течение 20-30 минут. Введенную жидкость затем отсасывают. Даже однократное озонирование брюшной полости резко улучшает состояние больных. Введение озонированных растворов антисептиков и электролитов в брюшную полость при перитонитах привело к значительному клиническому эффекту, сокращению времени пребывания больного в стационаре, снижению летальности. Внутрибрюшинное введение озона целесообразно так же и в качестве профилактики спаечной болезни [1,66].

Оптимальные методики воздействия озона на рану отработаны в эксперименте, на роликах, после создания специальной камеры, исключающей вредное воздействие озона на исследователя и животное (рац. предложение №329 от 8.01.91г. по УИУВ).

Созданы опытный промышленный образец озонатора «Озон экср 1» и специальная камера для проведения лечения больных в клинике (рац. предложение №330 от 8.01.91г. по УИУВ) [65].

Внутривенное введение озонированных растворов электролитов внедрено в практику лечения больных с обширными и глубокими ожогами, при ожоговой болезни Перетягиным С.П. Суточная доза озона, при внутривенном введении в организм больного, составляет 5мг. Для местного лечения ожоговых ран применяют орошение раневой поверхности озонированными антисептиками, наложение повязок с озонированными маслами. Это способствует значительному сокращению сроков заживления ожогов II и III степени, а также быстрому очищению ожоговых ран от некротических масс, формированию ярких мелкозернистых грануляций. Кроме того, озонирование улучшает результаты приживления аутотрансплантатов при глубоких ожогах кожи [цит. по 44].

Таким образом, использование озонотерапии в гнойной хирургии не утратило своей актуальности. Напротив, можно говорить о ее возрождении как перспективного метода комплексного лечения гнойно-воспалительных заболеваний. Однако, остаются недостаточно изученными иммунологические аспекты озонотерапии, которые, на наш взгляд, значительно расширят область медицинского применения озона.

Литература:

1. Altman N. Oxygen healing therapies: for optimum health and vitality.- Vermont:Healing Arts Press. 1994.- 200 p.

2. Alvarez R., Menendez S., Peguera V. et al. Treatment of primary pioderma with ozonized sunflower oil // II Intrnat. Symp. Ozone applications/-1997.-Havana.- P. 7-5.

3. Bocci V. Ozone: a mixed blessing // Forch Komplementarme.-1996.-N3.-P.25-33.

4. Bocci V. Ozonotherapy today // XII Word Congress.- Lille.-1995.-Vol.3.-P. 13-29.

5. Brauner A.W. In vitro and clinical examinations on impression material of the oral microflora //Ozone Word Congress. – San Francisco/- 1993.M-1-46, M-1-53.

6. Khaitov R.M. Immunology M:GEOTAR-Media Publishing Group. 2008.-256 c.

7. Kinda R., Chan P. Effect of ozone in erythrocyte membrane adenosine triphosphate // Biochim et Biophys. Acta.-1976.-Vol.429.N.2.-P. 608-615.

8. Labro M.T., Abdelgaffar H.J. Immunomodulation by macrolide antibiotics// Chemoter.-2001.- Vol.13, №1.- P. 195-198.

9. Nathan C., Cohn Z. Antitumor effects of Hydrogen Peroxide in vitro // Experim Med.-1981.-P.15-48.

10. Siemens C. The use of ozone in orthopedic. Acute and chronik painful disease of the joints and disease of the periarticular region // 12 Ozone World Congress.- 1995.- Vol.3.- P. 125-130.

11. Sorokina S., Zaslavskaya M. A comparative study of bactericidal activity of ozonized solutions during treatment of inflammatory diseases of paradontum // II Intrnat. Symp. Ozone applications. -1997.-Havana.- P. 70.

12. Абаев Ю.К. Раневая инфекция в хирургии. Минск: Беларусь.-2003. -293 с.

13. Абдуллаева З.Ш., Мельников В.В. Динамика цитокиновых маркеров и некоторых показателей фагоцитарной активности крови у больных с гнойными ранами, леченых с использованием нанооксигенизированной воды. //Ал.Имм. 2011. т.12.№1. с. 95-96.

14. Агапов В.С., Шулаков В.В., Фомченков Н.А. Озонотерапия хронических остеомиелитов нижней челюсти //Стоматология.-2001.-№5.- с. 14-17.

15. Алехина С.П., Щербатюк Т.Г. Озонотерапия: Клинические и экспериментальные аспекты. - Н.Новгород: Изд-во "Литера", 2003. - 240 с.

16. Алиев С.Д., Алиев М.Х., Аскеров И.Э. и др. О механизмах нарушений свертываемости крови и лимфы при остром перитоните //Ал.иммун., 2008 т.9.-№1.-с.50.

17. Алсынбаев М.М., Корженевский А.А., Медведев Ю.А. Частота выделения отдельных возбудителей гнойно-септических хирургических инфекций у больных с различными видами иммунодефицитных состояний //Аллергол. Иммунология.,2008.- т.9.-№1.-с.52. стфиллококк, протей, клебсиела.

18. Аникина Е.В. Оптимизация диагностики и лечения больных острым гнойным холангитом. Автореф. дисс….к.м.н., Екатеринбург, 2002.-32 с.

19. Бабаев Х., Ходжанепесов К.Х., Козлова Л.А., Ишанкулиев Г.И. Клинико-бактериолигические показатели, у больных с острым парапроктитом после озонотерапии. Научно-практическое конференции профессорско-преподавательского состава ТГМИ Ашгабат-1997г. с.175-176.

20. Бабаев Х., Мамедова Т.К., Нуркылычев Б.Н., Байрамов К.А. Результаты применения озонотерапии у больных с острым парапрактитом в ближайшем после операционном периоде. 58-й научно-практическое конференции профессорско-преподавательского состава ТГМИ Ашгабат-1998г. с.150-176.

21. Бабаев Х., Нуркылычев Б.Н., Байрамов К.Н. Озонотерапия в лечении гнойных ран и инфицированных ран. Материалы научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ТГМИ Ашгабат-1999г. с.153-154.

22. Бажанов Н.Н., Козлов В.А., Робустова Т.Г. Состояние и перспективы профилактики и лечения гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области //Стоматология.-1977.-№2.- с.15-19 (клостридии)

23. Белобородов В.Б. Актуальные аспекты антимикробной терапии хирургических инфекций// Инфекции в хирургии. -2003.-т.1. №2. с. 28-30.

24. Белькова Ю.А. Фармакоэпидемиологические и микробиологические аспекты оптимизации лечения инфекции кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях. Автореф. дис…к.м.н., Смоленска, 2006.- 23 с.

25. Бояринов Г.А., Гордецов А.С. Растворимость и распад озона в физиологическом растворе // Нижегородский медицинский журнал. -2000.- №2.-с.40-50.

26. Булавкин В.П., Окулич В.К., Конопелько Е.А. Антибактериальная терапия хронического остеомиелита длинных трубчатых костей. //Иммунол. Аллергол. Инфектология.-2000.-№3.- с. 53-55.

27. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. //Соровский образовательный журнал. -2000. т.6.-№12.- с.13-19.

28. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М., 1972.

29. Воложин А.И., Агапов В.С., Шулаков В.В. и др. Роль активации фагоцитоза в механизме лечебного действия озона у больных с вялотекущими гнойными воспалительными процессами мягких тканей челюстно-лицевой области // Стоматология. -2002. №6. с.22-23.

30. Генюк В.Я. Эффективность комплексной профилактики послеоперационных осложнений // Вестн. Новых мед. технологий.- 2007. т.ХIV, №1. с. 57.

31. Гречко В.Н. Комбинированное применение комплексной озонотерапии и фототерапии преобразованным красным светом в хирургии (экспериментально-клиническое исследование). Дисс. д.м.н., Нижний Новгород, 2005,303 с.

32. Демиденко В.А., Лазарев А.И., Конопля А.И. Иммунологичекая реабилитация больных с осложненными формами хронического сальпингоофорита в послеоперационном периоде.//Курский науч.-практ. Вестник «Человек и его здоровье».- Курск,2007. №2.-с.52-59.

33. Джибладзе Т.А. Комплексное лечение заболеваний репродуктивной сферы у женщин, вызванных вирусом папилломы человека, с использованием лазерного излучения и озонотерапии. Автореферат дисс…к.м.н. –М. 1998.-24 с.

34. Драгинский В.Л., Алексеева Л.П., Самойлович В.Г. Озонирование в процессах очистки воды. М.: Дели принт. , 2007. 239 с.

35. Дризе Ю. Двадцать лет без взаимности // Поиск (газета научного общества). 2003.-№13 (723). –с.5.

36. Дурново Е.А. Оптимизация методов диагностики и комплексного лечения больных с острыми одонтогенными воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области // Приложение к НМЖ. Озонотерапия.- 2003. с. 184-185.

37. Жумадилов Ж.Ш., Берикханова К.Е., Алдынгуров Д.К. Диагностическое и прогностическое значение определения цитокинов при обширных гнойно-некротических воспалениях мягких тканей //Аллергол. Иммунология. 2008. т.9.-№1.-с.51.

38. Загиров У. З. , Исаев У. М., Салихов М. А Клинико-морфологическое обоснование озономагнитофореза в лечении гнойной раны //Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова №12. 2008 http://www.mediasphera.ru/journals/pirogov/517/

39. Зайцев В.Я., Разумовский С.Д., Озонидотерапия // 3 Всерос. Научно-практ. Конф.: «Озон и методы эфферентной терапии в медицине», Н.Новгород.-1998. с.11-12.

40. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология M:GEOTAR-Media Publishing Group. 2008.- 426 с.

41. Змызгова А.В., Максимов В.А. Клинические аспекты озонотерапии//М. 2003. 287 с.

42. Идов И.Э. Аспекты применения озона в медицине // Анестезиол. и реанимат. -2001. №1. с.90-94

43. Клышбеков Б.Ж., Бердиханова К.Е., Карабаев Н.А. и др. Биотехнологические подходы к лечению гнойных заболеавний мягких тканей // Ал.Имм., 2011.т.12.№1. с.95. Края и дно раны обрабатывали эритроцитарными фармакоцитами.

44. Козлова М.И. Иммуномодулирующее действие иммуноглобулинов при гнойно-септических осложнениях хирургии // Ал. Имм., 2011. т.12. №1. с. 98-99.

45. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов и его коррекция озоном // Тез.докл. междунар. конф. «Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты».- СПб.-1999.-с.772.

46. Куликов А.Г., Турова Е.А., Киселева О.М. Эффективность различных методик озонотерапии при сосудистых осложнениях сахарного диабета //Вопр. Курортологии, физиотер. и ЛФК. 2002. №5. с.17-20.

47. Кытикова О.Ю. Применение озонотерапии в хирургическом лечении одонтогенных флегмон челюстно-лицевой области у больных старших возрастных групп. Дисс…к.м.н. Владивосток, 2004. 29 с.

48. Лиханов И.Д., Цыбиков М.И., Хавень Б.И., Кузник Б.И. Состояние иммунологической реактивности и системы гемостаза у больных при гнойной хирургической инфекции. //Аллергол. Иммунология. 2008. т.9. №1. с.51.

49. Ломаченко Ю.И. Гнойные раны и методы их лечения (методическая разработка). Смоленская гос. Мед. Академия.- 2003.- 120 с.

50. Маленков А.Г.Влияние озона на организм человека и механизмы его лечебного действия http://magericmed.ru/index.

51. Манграм А.Дж., Харан Т.К., профилактика инфекций в области хирургического вмешательства //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2003.-Т.5.-№1. с. 74-101.

52. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии //Н.Новгород.-2003.- 272 с.

53. Миненков А.А., Максимов В.А., Куликов А.Г. Основные принципы и тактика озонотерапии (пособие для врачей). -М. -2001.-40 с.

54. Озон – для полноценной и здоровой жизни человека. Новосибирск, 2008. 91 с.

55. Озонотерапия

http://www.gavrilenko.net/index.php?option=com_content&view=article&id=176&Itemid=162

56. Озонотерапия http://nextreferat.ru/10/dok.php?id=0158

57. Озонотерапия 2009 MarMax mail www.gavrilenko.net mrulevskiy@gmail.com

58. Сидоренко С.В. Микробиологические аспекты хирургической инфекции // Инфекции в хирургии. 2003. т1, №1. с.23-27.

59. Сиюхова Ф.Ш., Архипенко М.В., Вон ЭД. и др. Изучение видового состава антибиотикорезистен6тности возбудителей внутрибольничных инфекций в урологии //Аллергол. Иммунология., 2008. т.9.т. №1. с.79-80. Современные методы антисептикотерапии (методическая разработка). Нальчик. 2004. http://biocentr.org/ozonoterapiya

60. Солтанов Э.И. Методы оптимизации лечения гнойно-воспалительных заболеваний пальцев и кисти. Автореф. дисс... канд. медицинских наук. Ставрополь. 2008. с.28.

61. Троп И.Е. Лептоспироцидное и бактерицидное действие озона //В кн. Современные методы изучения природноочаговых болезней. -Л.,1980. -с.94-97.

62. Турсункалиев А.Б. Эффективность флогэнзима у пациентов после хирургического вмешательства. //Аллергол. Иммунология., 2008.- т.9.-№1.-с.53.

63. Удальцова Н.А., Агроскина А.П., Сярке С.Л. Применение антиоксидантов при острой одонтогенной инфекции. //Новые технологии в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. С-Пб:Ривьера. 1996. с.17-19.

64. Федоров И.В. Профилактика гнойных осложнений в эндохирургии http://www.medport.info/index.php?option=com_content&view=article&id=5638%3A2010-07-15-15-55-56&catid=257%3A2010-01-11-12-02-06&Itemid=82: цефалоспорины I или II поколения

65. Хрячков В.В, Оразбаев Ш. Некоторые новые направления в изучении возможностей озонотерапии гнойных и послеоперационных ран. Актуальные вопросы абдоминальной и гнойной хирургии. Тез. докл. II съезд хирургов Туркменистана. Редкол.. О.Г.Бабаев (отв.ред.) и др. –А.: Ылым, 1994. с.102-103.

66. Цой О.Г., Абдулгалимова Ш.В. Гуморальная регуляция окислительного метаболизма нейтрофильных гранулоцитов Т-лимфоцитами у больных с хирургической инфекцией //Ал.Имм., 2006. т. 7. №5. с. 371-372. Выявлено нарушение регулирующей функции Т-лимфоцитов в отношении окислительного метаболизма нейтрофилов, которое приводит к угнетению их лимфокинвыделяющей функции и фагоцитоза.

67. Чадаев А.П., Зверев А.А., Льготина А.В. Постинъекционные инфекционные осложнения мягких тканей у больных наркоманией //Клин. Микробиол. Антимикроб. Хирургия.- 2003. т.5, прил.1. с.38.

68. Чадаев А.П., Климиашвили А.Д. Современные методы местного медикаментозного лечения инфицированных ран. \\Росс. Мед. журнал. 2002. т.10, №26. с.12-14.

69. Шаркова В.А., Лайман Е.Ф., Баранова Н.А. и др. Структура таксономических групп микрофлоры ран при различных типах хирургического вмешательства //Ал.Имм., 2011.т.12.№1. с.96-97.

70. Шпынев К.В. Streptococcus pyogenes: характеристика микроорганизма, выделение, идентификация и определение чувствительности к антибактериальным препаратам // Клин. Микробиол. Антимикроб. Хирургия.- 2007. т.2, №.9. с.104-120.

71. Шулаков В.В. Воспалительные заболевания челюстно-лицевой области и патогенетическое обоснование их лечения с применением медицинского озона. Автореф. дис.... д.м.н. - М. - 2004. - 34 с.

72. Щербатюк Т.Г. Свободнорадикальная активность плазмы крови в зависимости от концентрации озона и длительности озонирования //Приложение к НМЖ. Озонотерапия. 2003. с.52-53.

73. Щербина Т.М. Применение озонотерапии у больных с диабетической ангиопатией нижних конечностей. Автореф. дисс.... к.м.н. - 2002. 21 с.