Считается, что спастичность частично обусловлена недостаточным высвобождением ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК в дорзальных рогах спинного мозга, где верхние двигательные нейроны модулируют моносинаптические и полисинаптические рефлексы (посредством ГАМК-опосредованного торможения [1] . Баклофен является агонистом бикукулин-нечувствительных ГАМК — рецепторов, известных как ГАМК-B, расположенных в стволе мозга, задних рогах спинного мозга и других отделах ЦНС. Возможным объяснением влияния на функционирование спинного мозга является инициирование каскада реакций, который включает гиперполяризацию мембраны, с предотвращением притока кальция и, таким образом, облегчению проводимости калия и ингибированию высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров. Что в итоге приводит к пресинаптическому ингибированию с уменьшением как моно-, так и полисинаптических рефлексов и моторной деятельности и, как следствие, снижению аномального мышечного тонуса. Баклофен, являясь гидрофильным соединением, плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, что приводит к низким концентрациям вещества при пероральном использовании. Интратекальное использование препарата позволяет в 100 раз снизить дозировку баклофена для достижения такого же эффекта, как при пероральном использовании, позволяя избежать побочных эффектов [1]. Интратекальное введение баклофена проявляет фармакологическое действие, избирательное для спинного мозга, т. к. субарахноидальная концентрация интратекально введенного баклофена уменьшается в краниальном направлении вдоль спинного мозга с отношением поясничный отдел / цистерна, примерно 4:1.
Баклофеновая помпа
Введение лекарственного средства происходит с использованием программного насоса, помещенного подкожно в передней брюшной стенке, и катетера, связанного с субарахноидальным пространством спинного мозга, который обеспечивает прямое получение высоких концентраций препарата в спинном мозге (примерно в 100 раз меньше дозировка, чем при пероральном использовании ), конец катетера располагается в поясничном отделе или иногда в центральной части грудного отдела позвоночника для получения более высокой концентрации препарата в грудном и шейном отделе спинного мозга и снижения спастичности мышц туловища и верхних конечностей. [2] Было предложено размещение наконечника интратекального катетера на уровне T1-2 для спастической квадриплегии и на уровне T6-10 -для спастической диплегии.
Данная система состоит из резервуара, где содержится баклофен, насоса (помпы), при помощи которого препарат дозированно подается в субарахноидальное пространство спинного мозга через люмбальный катетер и блока питания (срок службы — 5-7 лет). Из резервуара баклофен поступает непосредственно в спинномозговую жидкость, а его дозировка контролируется специальным радиотелеметрическим устройством. Сама помпа представляет собой круглый титановый диск 2-3 см толщиной и около 7 см в диаметре, в котором имеется центральный порт для трансдермального введения лекарственного средства в резервуар, а также дополнительный порт для доступа к катетеру для диагностического устранения неполадок, помпы нового поколения имеют ёмкость на 20-40 мл препарата, что уменьшает необходимость частого заполнения [3]. Помпа имплантируется под кожу в передней брюшной стенке, после чего программируется при помощи пульта дистанционного управления. Количество поступающего в спинномозговую жидкость препарата можно менять в зависимости от клинической картины. Добавление баклофена в резервуар производится через каждые 1,5-2-3 месяца (в зависимости от скорости расходования препарата). Наружный программатор позволяет на экране регулировать дозировку препарата.
Баклофеновый тест
Имплантации баклофеновой помпы предшествует тщательный анализ клинических показаний для лечения и баклофеновый тест (таблица 1). Перед проведением теста рекомендуется пероральное введение препарата для исключения реакции гиперчувсвительности. Тест включает введение баклофена интратекально болюсно в течение трех дней подряд с интервалом 24-часа: изначально 25-50 мкг — в первый день, 75 и 100 мкг- в последующие дни. В случае наступления улучшения при меньших дозах, исследование можно прекратить, если улучшение отсутствует после суточной дозы 100 мкг, имплантация помпы должна быть отменена из-за подозрения на контрактуры со вторичными изменениями в мышцах. Ответ на каждую дозу и любые побочные эффекты отмечаются. [3] Начало действия одной дозы препарата составляет около 2-х часов, с пиковым эффектом обычно в течение 4-6 часов. Положительный ответ в среднем — снижение спастичности на один балл по шкале Ашворт в пораженных конечностях, уменьшение боли или спазмов, улучшение диапазона движения, позиционирования и мобильности. Период 3 -6 месяцев после имплантации помпы — время коррекции дозы препарата до потребностей пациентов. Лечение начинается с суточной дозы (2 –х кратной эффективной дозы, введенной в болюсе в период баклофенового теста), и постепенно (в течение нескольких недель) увеличивается на 10-20 % от исходной дозы, наблюдая за клиническими эффектами и обращая внимание на переносимость препарата. Обычно через несколько месяцев достигается эффективная и стабильная доза, которая сохраняется в последующие месяцы или годы лечения, дозы обычно составляют 100-1200 мкг/d [4].
Показания, противопоказания и преимущества имплантации баклофеновой помпы:
Показания:
– Тяжелая спастичность (повышение мышечного тонуса в значительной степени, по Шкале Ашворт = 3, и/или присутствие мышечных судорог) спинального или церебрального происхождения.
– Спастичность, устойчивая к пероральному лечению баклофеном или симптомы непереносимости препарата в эффективных дозах.
– •Отсутствие фиксированных контрактур.
– Возраст > 4 лет (в основном из-за массы тела и размеров, позволяющих имплантировать помпы под кожу в передней брюшной стенке).
– Хороший эффект после болюсной терапии в течение последующих 3 дней.
– Отсутствие инфекции в период имплантации помпы.
– Отсутствие аллергии при пероральном использовании баклофена в анамнезе.
– Работа и мотивация (для упражнений и дальнейшей реабилитации) со стороны родителей и воспитателей.
Противопоказания:
Относительные противопоказания
– Предшествующие проблемы с мочевым пузырем
– Антикоагулянтная терапия
Абсолютные противопоказания
– Активная инфекция
– Аллергия на оральный баклофен
Преимущества:
– Снижение мышечного тонуса.
– Снижение боли, уменьшение числа болезненных судорог (улучшение качества сна).
– Улучшение функции мочевого пузыря.
– Улучшение качества жизни и гигиены.
– Улучшение мобильности (походка — у небольшого количества пациентов).
– Возможность градации эффекта.
Техника имплантации баклофеновой помпы:
Операция имплантации насоса является относительно простой процедурой. Перед операцией стоит обсудить с пациентом положение самой помпы, которая имеет большие размеры. Теоретически помпа может быть установлена в любом месте, однако, чаще всего предполагается, что она находится под кожей в передней брюшной стенке. Планируя расположение насоса, следует учитывать не только эстетические аспекты, но также любые вопросы, связанные с реабилитацией пациента, расположением протезов, ремней и опор, которые могут давить на область имплантата. [5] Операция проводится под общим наркозом в положении больного на боку со слегка согнутой спиной. Поясничная игла обычно вводится под наклоном на уровне L3-L4 или L2-L3 под контролем флюороскопии. Затем через иглу вводится катетер с проводником, уровень его локализации зависит от степени спастичности: для парапареза обычно — Th10-Th12, для тетрапареза- C5-Th2. После введения катетера, выполняется разрез кожи и подкожной жировой клетчатки в поясничной области, оттягивая пояснично-крестцовую фасцию, разрез также может быть выполнен и перед проколом. Затем удаляется игла и одновременно проводник, после чего катетер крепится к фасции с помощью шва, в зависимости от рекомендаций производителя, как можно ближе к месту его прохождения через фасцию. После перевязки и закрепления катетера следует наблюдать за оттоком жидкости. Крепление должно быть одновременно достаточно сильным, чтобы катетер был неподвижным и достаточно слабым, чтобы не нарушить целостность силиконового катетера и не спровоцировать утечку баклофена [6,7]. Кожный карман для насоса должен быть сделан таким образом, чтобы насос не лежал прямо под раной. Это особенно касается его портов. Фасциальный разрез может быть выполнен между прямой мышцей живота и наружной косой. Карман должен быть достаточно объемным, чтобы он не вызывал лишнего напряжения окружающих тканей. Насос не должен располагаться слишком глубоко т. к. это может затруднить введение препарата через порт и возможное программирование. После этого помпа помещается в кожный карман и соединяется с люмбальным катетером. Впервые насос наполняется баклофеном во время операции. Для последующих наполнений требуются специальные одноразовые наборы, состоящие из иглы, катетера, шприца и фильтра. Наполнение помпы начинается с пальпации порта насоса, после чего игла вставляется трансдермально в порт, пока не почувствует сопротивление. Игла должна быть соединена с закрытым катетером, чтобы избежать засасывания воздуха в помпу. После вставки иглы весь объем оставшейся части лекарства удаляется, после чего через фильтр вводится новый препарат.
Программирование.
После установки насоса требуется, как правило, 2-6 корректировки дозы в течение первых 6 месяцев после операции. Дозы препарата меняются путем программирования насоса, что дает возможность корректировать ежедневный и недельный профиль препарата. Начальная суточная доза устанавливается в размере 2-х кратной дозы, при которой во время баклофенового теста появляется удовлетворительный ответ. Однако эффективная доза при болюсе является средним показателем конечной требуемой суточной дозы. Затем постепенно можно увеличивать дозу на 10-30 % в день до достижения клинического эффекта, но такое действие должно осуществляться в условиях стационара, во избежание эффекта передозировки. Безопаснее менять дозировку с 1-2-недельными интервалами, увеличивая дозу на 20 %. Следует помнить, что при изменении дозировки эффект наступает не сразу, т. к., запрограммированная доза препарата распределяется в течение суток, а не один раз, как при болюсном введении. Кроме того, следует учитывать время прохождения дозы через катетер [7]. При первом программировании учитывается длина катетера, на основе которой вносится соответствующая корректировка суточной дозы. Из резервуара баклофен поступает непосредственно в спинномозговую жидкость, а его дозировка контролируется специальным радиотелеметрическим устройством. Программатор позволяет ввести для насоса данные о препарате, его концентрацию, суточную дозу и дневной или даже недельный профиль дозы. Помпа передает данные самого пациента, его идентификацию (имя, фамилия), дату первого запуска и количество препарата в баке, рассчитанную на основе суточной дозы, объема наполнения и времени введения. Программатор также высчитывает дату следующего заполнения (дата включения предупреждающего сигнала о том, что в баке насоса осталось 1-2 Мл препарата — это значение также может быть запрограммированно). Обычно этот порог устанавливается на уровне 2 мл, что дает больший запас времени для транспортировки пациента в лечебный центр [6].
Осложнения
Лечение с помощью баклофеновой помпы чревато большим количеством осложнений и побочных явлений. Частота их встречаемости составляет около 20-25 %. Можно их разделить на осложнения, связанные с [8]:
- Препаратом
- Баклофеновой помпой
- Катетером
- Осложнения, связанные с препаратом — наиболее распространенные симптомы передозировки: сонливость, боль в голове, тошнота, рвота, мышечная гипотония, запоры. Эти симптомы имеют переходный характер и требуют снижения дозы препарата. Симптомы внезапной передозировки, которые могут возникнуть только при выполнении клинического теста, могут проявляться острой дыхательной недостаточностью. Иногда требуется внутривенное введение физостигмина- педиатрическая доза 0,02 мг/ кг, не превышая дозы 0,5 мг в минуту, можно повторять каждые 10-15 минут, до общей дозы 2 мг.
- Осложнения, связанные с баклофеновой помпой. У детей наиболее распространенной проблемой является заживление раны. Это часто связано с тем, что кожа зашивается под слишком большим напряжением, непосредственно над имплатированным баклофеновым насосом. К другим осложнениям в области имплантированного баклофенового насоса относятся : инфекционные осложнения и истощение батареи в помпе. Инфекции, вызванные золотистым стафилококком у детей, чаще обнаруживаются в области имплантированного насоса. Существует большой риск возникновения восходящей инфекции спинного мозга и как следствие всей центральной нервной системы. Лечение инфекции баклофеновой помпы может начаться с 3-дневной антибактериальной терапии, однако может потребоваться удаление помпы и имплантация нового аппарата после лечения инфекции, так же необходимо помнить о риске синдрома отмены баклофена.
- Осложнения, связанные с катетером возникают из-за нарушения его целостности и позиции. Данные осложнения чаще всего проявляются в первые 3 месяца после имплантации.
Осложнения, связанные с дисфункцией самого механизма насоса, очень редки [9]. Теоретически насос может увеличивать дозировку препарата в результате локального перегрева. Внешнее электромагнитное поле может временно остановить насос. Атмосферное давление также имеет некоторое влияние на режим дозирования препарата. В крайних случаях передозировка и диффузия препарата в направлении ствола мозга может привести к дыхательной недостаточности, снижению артериального давления, брадикардии и коме. В неотложных случаях после того, как у пациента будет налажена основная жизненная функция, насос следует остановить или использовать трансдермально шприц для удаления баклофена. Внезапный перерыв при введении баклофена может привести к абстиненции, гипертермии, снижению артериального давления, выраженности спастичности, нарушению сознания, в более длительном периоде к многофункциональной недостаточности, вегетативным расстройствам, симптомам, подобным сепсису или злокачественной гипертермии. Тахифилаксия и толерантность теоретически возможны, однако редко наблюдаются.
В случае, неисправности насоса необходимо выполнить рентгенологическое исследование для визуализации всех элементов системы насоса. Дренаж виден на рентгеновских снимках, можно проследить его расположение, а также выявить возможные разрывы и заломы.
Вывод
Лечение спастичности и ее последствий включает в себя использование разнообразных методов лечения от фармакологических и физиотерапевтических вплоть до оперативных (имплантация баклофенового насоса, остеотомия, репозиция вывиха сустава). Выбор метода зависит от степени выраженности спастичности, возраста пациента и присутствия вторичных изменений.
Субарахноидальное введение баклофена, являющегося агонистом GABA-B рецепторов, представляет собой клинически эффективный метод снижения спастичности у детей с детским церебральным параличом. До сих пор другие показания для использования данного метода в педиатрической практике очень редки. Несмотря на вышеперечисленные осложнения, после имплантации баклофеновой помпы, доказано существенное снижение спастичости, увеличение диапазона движений в суставах и улучшение показателей качества жизни пациентов с детским церебральным параличом
Литература:
- Gracies J.M.,Elovic E.,McGuire J.R.,Nance P., i wsp. Traditional pharmacolic treatments for spasticity. Czesc ll:systemic treatments.W:Mayer N.H.,Simpson D.M.(red.).Spasticity:etiology, evaluation, management and the role of botulinum toxin.We move 2002;65-94.
- Gage J.R.The treatment of gait problems in cerebral palsy /Mac Keith Press, London 2004.
- Smyth M.D.,Peacock W.J., The surgical treatment of spasticity. Muscle nerve 2000; 23: 153-163.
- Dario.A.,Tomei G.A benefit-risk assessment of baclofen in severe spinal spasticity. Drug Safety 2004; 27: 799-818.
- Coffey R.J., Edgar T.S.,Fransisco G.E., i wsp. Abrupt withdrawal from intrathecal baclofen: recognition and management of a potentially life-threatening syndrome.Arch.Phys.Med.Rehabil.2002; 83:735-741.
- Albright A.L.,Ferson S.S. Intrathecal baclofen therapy in children. Neurosurg. Focus 2006; 21:1-6.
- Hseih J.C.,Penn R.D.,Intrathecal baclofen in the treatment of adult spasticity.Neurosurg. Focus 2006; 21:1-6.
- Vender J.R., Hester S.,Waller J.R.,Recito A.,Lee M.R. Identification and management of intathecal baclofen pump complications:a comparison of pediatric and adult patients.J.Neurosurg.2006;104(supl.1):9-15.
- Miller F. Cerebral palsy .Springer,Wilmington 2005.
