Отношения между мутациями факторов эпидермального роста (EGFR) и классической тканью эпителиальной злокачественной опухоли бронхиальной трубы по определениям IASLC/ATS/ERC 2011



В статье представлены результаты исследования отношений между мутациями факторов эпидермального роста (EGFR) и классической тканью эпителиальной злокачественной опухоли бронхиальной трубы по IASLC/ATS/ERC 2011.

Ключевые слова: линотипическая карцинома, эпителиальная злокачественная опухоль, мутация, бронхиальная труба, IASLC/ATS/ERC 2011.

1. Введение, постановка проблемы

Эпителиальная злокачественная опухоль является наиболее распространенной и тяжелой формой рака лёгких, некоторые из них можно спутать с плоскоклеточным раком при использовании метода рутинной микроскопии [1]. В настоящее время около 70 % случаев рака лёгких диагностируются с помощью биопсии лёгкого. В 2011 году на основе результата биопсии новая эпителиальная злокачественная опухоль была впервые введена специалистами Международного общества исследований рака лёгких (IASLC), Американского торакального (грудного) общества (ATS) и Европейского респираторного общества (ERS). Эта классификация подчеркивает гистопатологию с корреляциями диагностического изображения, молекулярной биологией, особенно мутацией гена эпидермального фактора роста (EGFR) с целью содействия прогнозированию и назначению персонализированного лечения [2]. Во Вьетнаме исследование об ассоциации между мутациями EGFR и патогенными подтипами является относительно новым, поэтому мы провели это исследование с целью: 1) определения частоты мутации EGFR эпителиальной злокачественной опухоли бронхиальной линии; 2) выяснения корреляции между некоторыми клиническими факторами, компьютерной томографией болезненной ткани эпителиальной злокачественной опухоли бронхиальной трубы и мутациями EGFR на основе биопсии лёгких по IASLC/ATS/ERC 2011.

2. Объект иметод исследования

2.1 Объект исследования: 93 пациента, которым назначено определение эпителиальной злокачественной опухоли бронхиальной линии гистопатологией с помощью биопсии лёгких в Дыхательном центре Бахмайской больницы во Вьетнаме с января 2014 г. по сентябрь 2015 г.

Критерии исключения: другие виды злокачественных опухолей лёгких; вторичный рак лёгких, комбинированный рак лёгких, пациенты с противопоказаниями к процедурам биопсии, а также случаи, когда фрагмент ткани, взятой для биопсии, недостаточен для гистопатологии.

2.2 Метод исследований

Мониторинг пациентов от приема до конца исследования в сочетании с анализом их медицинских записей.

Время и место проведения исследования: с января 2014 г. по сентябрь 2015 г. в Дыхательном центре Бахмайской больницы во Вьетнаме.

Процедура исследования: изучение истории болезни по медицинским документам. Проведены основные анализы, рентген лёгких, компьютерная томография груди с инъекцией, эндоскопия бронхов, методы диагностики отдаленного метастаза крови, сбор образцов тканей для диагностики с помощью эндоскопии бронхов, биопсии грудной клетки и плевры. Результаты проведенных исследований зафиксированы в аналитической записке.

Исследование гистопатологии: образцы биопсии пропитывали 10%-ным раствором формола, считывали и анализировали с помощью оптической микроскопии два разных патологоанатома по следующим этапам.

Первый этап: чтение и классификация образцов биопсии по методу HE, PAS, если морфология эпителиальной карциномы ясна, для подтверждения диагноза определяется подтип.

Второй этап: с образцами, которые не были определены обычными методами HE, PAS, проведено их иммуногистохимическое окрашивание специфическими маркерами эпителиальной карциномы для диагностики и классификации ткани карциномы бронхиальной трубы по IASLC/ATS/ERC.

Определение мутации EGFR в Генетико-онкологическом центре Ханойского медицинского университета методом Scorpions ARMS.

2.3 Обработка данных с использованием программного обеспечения SPSS 22.0.

3. Результаты исследований

3.1 Общие характеристики объекта исследования

Средний возраст: 60,5 + 10,7 (самый младший — 33, самый старший — 87), соотношение мужчин и женщин — 61,3 %/38,7 %, ~ 1,6/1, P < 0,001, курильщиков — 54/93 (58,1 %), некурящих — 39/93 (41,9 %).

3.2 Характеристики опухолей при компьютерной томографии

Изображения на компьютерной томографии: средний размер опухоли — 35,3 ±15,7 мм (минимум 10,0, максимум 90,0).

Таблица 1

Характеристики опухолей при компьютерной томографии грудной клетки

Характеристики опухоли	n(93)	Отношение%
Периферия	69	74,2
Центр	24	25,8
гладкая поверхность	20	21,5
негладкая поверхность	73	78,5
< 30 mm	60	64,5
> 30 mm	33	35,5

Замечания: опухоли на периферии обнаружены у 69/93 пациентов (74,2 %), что выше, чем в центре (25,8 %), Р = 0,01, на негладкой поверхности у 73/93 пациентов (78,5 %), на гладкой поверхности — у 20/93 пациентов (21,5 %), размер опухолей менее 30 мм — у 60/93 пациентов (60,5 %).

3.3 Мутации EGFR эпителиальной карциномы иих отношения

Результаты поиска мутации EGFR у 93 пациентов методом Scorpions ARMS следующие: количество пациентов с выявленной мутацией — 48/93 (51,6 %), мутации не обнаружены у 45/93 пациентов (48,4 %). Различия были значительными (Р = 0,04, One Samle Test, 95 % CI (0,85, 1,05)). Положения мутаций часто появились: экзон 21 с 27/48 пациентами (56,2 %), затем экзон 19 с 17/48 пациентами (35,4 %), 2 с мутацией экзона 20, 1 двойной экзон 19 с экзоном 20, 1 пациент с мутацией на экзоне 18[ОА1]. Наиболее распространенная мутация L858R выявлена у 27/48 пациентов (55,9 %), затем идет мутация A750-E746 — у 13/48 пациентов (27,3 %). Выявлен 1 пациент с мутацией T790M, которая обычно устойчива к целевой терапии.

Таблица 2

Связь мутации EGFR сполом, возрастом, курением, местоположением, размером, формой опухоли (n = 93)

Показатели		Мутация		Сумма (n,%)	Р
		С мутацией (n,%)	Нет мутации (n,%)
Пол	Мужчина	21 (36,8)	36 (43,2)	57 (100)	0,001
	Женщина	27 (75,0)	9 (25,0)	36 (100)
Возрастная группа	< 60	26 (56,5)	20 (43,5)	46 (100)	0,23
	> 60	22 (46,8)	25 (53,2)	47 (100)
Курение	Нет	28 (71,8)	11 (28,2)	39 (100)	0,01
	Да	20 (37,0)	34 (63,0)	54 (100)
Расположение опухоли	На периферии	35 (50,7)	34 (49,3)	69 (100)	0,48
	В центре	13 (54,2)	11 (45,8)	24 (100)
Места опухолей	На гладкой поверхности	7 (35,0)	13 (65,0)	20 (100)	0,07
	На негладкой поверхности	41 (56,2)	32 (42,8)	73 (100)
Размеры опухолей	< 30 mm	31 (51,7)	29 (48,3)	60 (100)	0,058
	>30 mm	17 (51,5)	16 (48,5)	33 (100)
Сумма		48(51,6)	45(48,4)	93(100)	0,04

Замечания: мутации EGFR чаще встречались у женщин (75,0 %), чем у мужчин (36,8 %), у некурящих (71,8 %), чем у курильщиков (37,0 %). Значительная разница (Р < 0,05). Мутации не различались по возрастной группе, местоположению, поверхности опухоли, размеру, наличию метастазов опухолей (Р > 0,05).

Таблица 3

Связь мутации EGFR свидом тканей бронхиальной карциномы по методу IASLC/ATS / ERC 2011 (n = 93)

Вид опухоли	Мутация		Сумма (n,%)
	С мутацией (n,%)	Нет мутации (n,%)
эпителиальная карцинома в виде кист	21 (47,7)	23 (52,3)	44(100)
эпителиальная папиллярная карцинома	11 (57,9)	8 (42,1)	19(100)
эпителиальная карцинома lepedic	6 (60,0)	4 (40,0)	10(100)
эпителиальная твердая карцинома	4 (50,0)	4 (50,0)	8(100)
эпителиальная микропапиллярная карцинома	4 (57,1)	3 (42,9)	7(100)
эпителиальная миксоидная карцинома	2 (40,0)	3 (60,0)	5(100)
Сумма	48(51,6)	45(48,4)	93(100)
Р = 0,94(Fisher’S Exact Test)

Замечания: эпителиальная карцинома в виде кист с мутациями выявлена у 21/44 пациентов (47,7 %), папиллярная карцинома, lepedic и сосочками имеют больше мутаций, чем другие подтипы с соответствующими соотношениями (57,9 %, 60,0 %, 57,1 %), эпителиальная твердая карцинома составляет 50,0 % мутаций. Другие мутации мы не исследовали. Однако между подтипами нет разницы (Р = 0,94, Fisher-exact test).

4. Обсуждения[ОА2]

4.1 Общие характеристики пациентов

Средний возраст: 60,5 + 10,7 (самый младший — 33, самый старший — 87), соотношение мужчин и женщин — 61,3 %/38,7 %, ~ 1,6/1, P < 0,001, курильщиков — 54/93 (58,1 %), некурящих — 39/93 (41,9 %). Эти результаты исследований согласуются с недавними исследованиями в мире, в которых сообщается о росте числа случаев бронхиальной карциномы у женщин [1].

4.2 Характеристики опухолей при компьютерной томографии

Опухоли были обнаружены в перифериях у 69/93 пациентов (74,2 %), что больше, чем в центре — у 24/93 пациентов (25,8 %), Р = 0,01). Наше исследование хорошо подходит для Ледерлина (2013), процент периферической эпителиальной карциномы — 77 %, центра — 23 % [3].

4.3 Мутации EGFR эпителиальной карциномы иих отношения

Из 93 пациентов с мутациями EGFR выявлены мутации у 48 пациентов (51,6 %), мутации не обнаружены у 45 пациентов (48,4 %). Различия были значительными (Р = 0,04, One Samle Test, 95 % CI (0,85, 1,05)). Высокие показатели мутаций являются значимыми при целенаправленной терапии, улучшении качества и продлении срока жизни пациентов. В нашем исследовании положения мутаций часто появились: экзон 21 с 27/48 пациентами (56,2 %), затем экзон 19 с 17/48 пациентами (35,4 %), 2 с мутацией экзона 20, 1 двойной экзон 19 с экзоном 20, 1 пациент с мутацией на экзоне 18. [ОА3]Наиболее распространенной оказалась мутация L858R — у 27/48 пациентов (55,9 %) и мутация A750-E746 — у 13/48 пациентов (27,3 %). Выявлен 1 пациент с мутацией T790M, которая обычно устойчива к целевой терапии. Наше исследование относительно согласуется с Mai Trong Khoa и др. (2016).

По связи между мутацией EGFR с полом, возрастом, курением, местоположением, размером, формой опухоли (n = 93): мутации EGFR чаще встречались у женщин (75,0 %), чем у мужчин (36,8 %), у некурящих (71,8 %), чем у курильщиков (37,0 %). Значительная разница (Р < 0,05). Мутации не отличались по возрастной группе, местоположению, поверхности опухоли, размеру, наличию метастазов (Р > 0,05).

По связи между мутацией EGFR и видом тканей бронхиальной карциномы по методу IASLC/ATS / ERC 2011 (n = 93): эпителиальная карцинома в виде кист с мутациями выявлена у 21/44 пациентов (47,7 %), папиллярные, lepedic и сосочками имеют больше мутаций, чем другие подтипы, с соответствующими соотношениями (57,9 %, 60,0 %, 57,1 %), эпителиальная твердая карцинома составляет 50,0 % мутаций. Другие мутации мы не испытывали других мутаций[ОА4]. Однако между подтипами нет разницы (Р = 0,94, Fisher-exact test). Мы не выявили другие варианты мутаций. [ОА5]Мутации подтипов тканей в нашем исследовании относительно согласуются с Ying Liu и др. (2016), мутации EGFR подтипов следующие: в виде кист (46,3 %), папиллярные (54,2 %), lepedic (61,2 %) и микропапиллярные (52,9 %).

5. Заключение

Процент мутаций EGFR бронхиальной эпителиальной карциномы — 51,6 %. Положения мутаций часто появились: экзон 21 с 27/48 пациентами (56,2 %), затем экзон 19 с 17/48 пациентами (35,4 %), 2 с мутацией экзона 20, 1 двойной экзон 19 с экзоном 20, 1 пациент с мутацией на экзоне 18. Наиболее распространенная мутация — L858R, выявлена у 27/48 пациентов (55,9 %) и мутация A750-E746 — у 13/48 пациентов (27,3 %). Выявлен 1 пациент с мутацией T790M.

Мутации EGFR чаще встречались у женщин (75,0 %), чем у мужчин (36,8 %), у некурящих (71,8 %), чем у курильщиков (37,0 %). Значительная разница (Р < 0,05). Больше мутаций обнаружено в подтипах тканей фокусы кист [ОА6](47,7 %), папиллярного вида (57,9 %), lepedic (60 %), микропапиллярные (57,1 %). Мутации не различались по возрастным группам, местоположению, типом и размером опухоли.

Литература:

1. Siegel, R.L, K. D. Miller, Jemal (2016). Cancer statistics. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 66(1): p 7–30.
2. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, et al (2011). International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol, 6(6): p. 244–85.
3. Lederlin M, Puderbach M, Muley T, Schnabel PA, Stenzinger A, et al (2013). Correlation of radio and histomorphological pattern of pulmonary adenocarcinoma. European Respiratory Journal 41: 943–951.
4. Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al (2014). A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol; 9: 154.
5. Mai Trọng Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm Phương và cộng sự (2016). Xét nghiệm đột biến EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu -Bệnh viện bạch Mai. Ungthubachmai.com.vn.
6. Liu Y, Kim J, Qu F, Liu S, Wang H, et al (2016). CT Features Associated with Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Status in Patients with Lung Adenocarcinoma. Radiology 280: 271–280.
7. Song Z, Zhu H, Guo Z, Wu W, Sun W, et al (2013). Correlation of EGFR mutation and predominant histologic subtype according to the new lung adenocarcinoma classification in Chinese patients. Med Oncol 30: 013–0645.

---

[ОА1]Сложно для редактирования, не понимаю терминов

[ОА2]Какое-то другое слово?

[ОА3]Не понимаю, не могу редактировать

[ОА4]Других мутаций в нашем исследовании выявлено не было

[ОА5]удалить

[ОА6]??