Значение гиперандрогенемии в причинах бесплодия



Актуальность данной темы базируется на частоте развития бесплодия на фоне гиперандрогении. Среди женщин с жалобами на гипоменструацию, невынашивание и наконец, бесплодие около 30 % страдают высоким уровнем андрогенов в крови.

Ключевые слова: бесплодие, гиперандрогенемия, андрогены

Бесплодие бывает различного генеза, чаще причиной являются хронические воспалительные заболевания женских половых органов [21,16,19,17,20,18]. Среди бесплодия эндокринного генеза, значительную роль занимает гиперандрогения.

Андрогены в организме женщины синтезируются рядом структур: надпочечники, яичники, периферические ткани, такие как печень, кожа, жировая ткань, мышечная ткань, урогенитальный тракт. К данной группе гормонов относятся — дигидроэпиандростерон, дигидроэпиандростерона сульфат, андростендион, тестостерон, андронстендион, дигидротестостерон.

В яичниках секретируется большее число тестостерона и андростендиона (около 50 %), а также ДГЭА около 10 %. Основная часть синтеза происходит в тека-клетках, то есть во внутренней оболочке фолликула, и частично — в строме. Регуляцию образования андрогенов яичников осуществляет лютеинизирующий гормон (ЛГ), а также под воздействием инсулина и соматотропного гормона синтез стимулируют внутриовариальные факторы роста.

Основная доля ДГЭА (90 %), весь ДГЭА-с и часть тестостерона синтезируется в надпочечниках. Дигидротестостерон образуется в перефирических тканях за счет воздействия фермента 5-альфа-редуктазы на тестостерон, ДГЭА, андростендион. [2]

Андрогены циркулируют в крови на 80 % связанные с СГСГ крови, 19 % — с альбумином, 1 % в свободном состояние. Данное явление физиологически обусловлено более сильной биохимической активностью свободных андрогенов, при повышение которых и формируется гиперандрогения. Андрогены реализуют свое действие на клеточном уровне, под действием ароматазы они превращаются в эстрогены.

Как уже отмечалось, гиперандрогения — это повышения уровня андрогенов в крови женщины с появлением характерных признаков. Причины развития данной патологии довольно разнообразны [3]:

– Нейроэндокринно-обменный синдром

– Болезнь Иценко-Кушинга

– Акромегалия

– Гиперпролактонемия

– Аденомы гипофиза

– Сахарный диабет 2 типа

– Инсулинорезистентность

– Нервная анорексия

– Вторичный гипотериоз

– Частые инфекционные заболевания

– Наследственный фактор

Гиперандрогения разделается на две основные формы: яичниковую и надпочечниковую. Каждая из них различна по происхождению, но их объединяет так называемый порочный круг (когда патологический процесс идет по кругу, без саморазрешения).

Наиболее распространенной причиной яичниковой гиперандрогенемии является СПКЯ (синдром поликистозных яичников), менее часто в следствие развития андроген-продуцирующей опухоли. [6] В настоящее время рассматривают две теории развития СПКЯ: нарушение секреции гонадотропин-рилизинг гормонов (Гн-РГ) в гипоталамусе и инсулинорезистентности.

Согласно центральной теории, нарушение выделения Гн-РГ ведет за собой нарушение секреции гонадотропинов в гипофизе. Это приводит к смещению соотношения ЛГ/ФСГ в сторону увеличения синтеза ЛГ. Гиперпродукция ЛГ приводит к избыточному синтезу андрогенов в тека клетках яичников, а не женских половых гормонов. В следствии этого происходит нарушение развития фолликула и эстродиол сохраняется на низком уровне. Ароматизация избыточных андрогенов вне яичников, приводит к увеличению уровня циркулирующих эстрогенов. В свою очередь это активирует механизм положительно обратной связи изменяет ответ гипофиза на Гн-РГ, что приводит к избыточному синтезу ЛГ. Так происходит замыкание порочного круга. Также в нарушение созревания доминантных фолликулов при СПКЯ принимает участие гипепродукция факторов роста (антимюллеровский фактор). Высокий уровень АФ приводит к изменению стероидогенеза за счет повышения андрогенов. [6]

Для пациенток с нарушением жирового обмена характерно развитие СПКЯ на фоне инсулинорезистентности. Частота встречаемости 35–60 % среди больних с СПКЯ. В этом случае нарушается утилизация глюкозы тканями, вследствие чего формируется гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность обусловлена нарушением передачи инсулинового сигнала в клетку. Усиление синтеза андрогенов происходит вследствие повышения активности цитохрома Р450с17 на фоне гиперинсулинемии. Так же увеличение количества инсулина снижает синтез стеройдосвязывающих глобулинов в печени, что повышает уровень свободного тестостерона. Преобладание одного или другого механизма говорит о двух известных формах заболевания — СПКЯ с ожирением и СПКЯ без ожирения. При ожирении на фоне инсулинорезистентности повышается ЛГ-зависимый синтез андрогенов. При СПКЯ с нормальной массой тела повышен уровень гормона роста увеличивает синтез ИПФР (инсулиноподобного фактора роста), который в сочетании с высоким уровнем ЛГ повышает продукцию андрогенов в тека-клетках. [6]

Надпочечниковая форма гиперандрогении чаще всего является следствием андреногенитального синдрома. При данном синдроме развиваются ферментативные дефекты (дефицит 21-гидроксилазы, 3 гидроксилазы, ЗР-гидроксистероид-дегидрогеназы), приводящие к блокаде продукции глюкокортикойдов. Глюкокортикойды и андрогены надпочечников имеют общих предшественников (прегненолон, прогестерон, 17а-гидроксипрогестерон), соответственно снижение синтеза одних гормонов, приводит к увеличению других. Так же дефицит глюкокортикоидов по принципу отрицательной обратной связи увеличивает уровень АКТГ, который еще больше стимулирует синтез андрогенов. [1,5]

При врожденном АГС беременность протекает без особенностей. У новорожденной девочки отмечаются некоторые особенности в строение наружных половых органов — гипертрофированный или пенисообразный клитор, углубление преддверия влагалища, урогенитальный синус, высокая промежность, недоразвитие половых губ, а также различные изменения со стороны костно-мышечной системы. Наступает раннее половое созревание. К первому менархе в пре- и пубертатном периодах у больных появляются мужские вторичные половые признаки. Молочные железы недоразвиты, менструация отсутствует, рост матки замедлен, не происходит развития фолликулов и соответственно овуляции.

Сложной формой АГС для диагностики является скрытая. Вначале девочка развивается нормально, иногда отмечается низкий рост, половые органы развиты по женскому типу, могут быть слегка гипертрофированы. Однако после первого менархе, которое наступает в срок или с некоторым опозданием, развивается гипоменструальный синдром, а затем и аменорея. По мере нарастания гирсутизма молочные железы гипотрофируются, проявляется вирилизация фигуры. [1,5]

Основной причиной бесплодия при гиперандрогенемии является нарушение менструального цикла. Примерно у 50–70 % больных наблюдают проблему с менструацией, у 60–74 % из них зафиксировано бесплодие и у 21–30 % невынашивание. Клиника данной патологии включает аменорею, олигоменорею, менорагию, нарушение фертильности, болевой синдром. У ряда пациенток на первый взгляд с нормальным менструальным циклом отмечается нарушение овуляции, пролонгированние фолликулярной фазы, недостаточность лютеиновой фазы.

При осмотре больных с гиперандрогенемией отмечаются проявления вирилизации, наиболее выраженные при надпочечниковой форме. К вирилизации относят гипертрофию клитора, огрубение голоса (барифония), атрофию грудных желез, выраженный гирсутизм, андрогенную алопецию, маскулинизацию. [2]

Так же к клиническим проявлениям относят акне и себорея. Под действием андрогенов усиливается дифференцировка и митотическая активность эпидермиса, синтез липидов, увеличивается толщина эпидермиса. Андрогены увеличивают синтез кожного сала, стимулируют пролиферацию и созревание себоцитов.

Диагностика гиперандрогенемии включает несколько этапов — сбор анамнеза, осмотр, инструментальные методы (трансректальная сонография органов малого таза для оценки размеров и структуры яичников), лабораторные исследования, определение источника андрогенов. При сборе анамнеза необходимо выяснить возраст телархе, андронархе и менархе, характер менструаций, репродуктивный анамнез, гирсутизм, наследственный анамнез. [2]

Осмотр включает:

– антропометрические показатели (рост, вес, ИМТ, окружность талии, окружность бедер);

– выраженность и распределение гирсутизма (шкала Ferrimana-Gallwey);

– алопеция;

– строение наружных половых органов;

– гинекологический осмотр (размеры матки; пальпируемые образования, состояние слизистой оболочки)

– наличие акантозиз нигриканс (коричневая, иногда бородавчатая гиперпигментация на боковых и задней поверхностях шеи, в подмышечной области, под грудными железами, перианальной зоне, промежности — маркер инсулинорезистентности);

– пальпацию щитовидной железы и молочных желез

Ультразвуковое исследование используется для диагностики СПКЯ. К УЗ признакам относят — 8–12 фолликулов и более с диаметром 2–10 мм, увеличение овариального объёма, увеличение овариальной стромы. Дополнительно может быть проведена лапороскопия. [2]

Лабораторная диагностика включает гормональные исследования на 5–7 день цикла на уровень таких гормонов как — Т, ДГЭА-С, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, 17-ОНП, (св.Т, СГСГ). Уровень свободного тестостерона может быть повышен при нормальном значение общего тестостерона, что исключает диагностическую ошибку. Так же необходимо определить уровень инсулина с нагрузкой для диагностики инсулинорезистентности.

Увеличение уровня ДГЭА-С в крови свидетельствует о гипепродукцию андрогенов надпочечниковой природы, если значения достигают высоких цифр необходимо исключить опухолевую природу синдрома.

Повышение концентрации ЛГ и изменение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5 выявляется у 70 % женщин с гиперандрогенемией, однако соотношение менее 2,5 не является критерием исключения данной патологии. Увеличение уровня ЛГ так же имеет значение в оценки репродуктивной функции организма, так как обуславливает снижение овуляторных процессов и предрасположенность к выкидышам. [2]

Исследование 17-ОНП используется для скрининговой диагностики адреналовой гиперандрогении вследствие дефицита 21-гидроксилазы (поздняя форма ВДКН). Диагноз поздней формы ВДКН ставится сразу,если уровень 17-ОНП в повторном тесте выше 8 нг/мл, в случае если значение оказывается в диапазоне от 2 до 8, то проводят дополнительное исследование на уровень АКТГ.

Существует несколько тестов позволяющих точно определить локализацию патологического процесса. Один из них супрессивный дексаметазоновый тест, который заключается в исследование крови до нагрузки в первый день и через день после нагрузки дексаметозоном. Увеличение уровня тестостерона на 40 % и ДГЭА-с и кортизола на 60 % свидетельствует о надпочечниковом генезе, если тестостерон остается в норме — яичниковый генез. В случае если тестостерон повышается менее чем на 40 % ставится смешанная форма. Снижение уровня кортизола говорит о возможной гиперфункции надпочечников (синдром Кушинга, опухоль).

К стимуляционному тесту с гонадотропин-рилизинг гормоном обращаются для определения яичниковой формы и включает в себя дексаметазоновый тест. На фоне супрессированной продукции андрогенов НП вводится ГТ-РГ (нафарелин). О яичниковой форме говорит повышение уровня 17-ОНП. [2]

После диагностики формы гиперандрогенемии проводят соответствующее лечение. При андреногенитальном синдроме лечение начинают с подавления высокого уровня АКТГ. Для этого используют препараты глюкокортикоидов (дексаметазон) с контролем уровня кортизола. Если на фоне терапии не наступает овуляции (неклассическая форма или недостаточность лютеиновой фазы) назначают кломифен-цитрат или кломид по общей схеме с 5 по 9 или с 3 по 7 день менструального цикла. Данный препарат имеет два противоположных эффекта: слабый эстрогенный и выраженный антиэстрогенный. Но следует отметить, что не следует прекращать терапию дексаметазоном, так как эффект кломифен-цитрата наступает только при снижении синтеза андрогенов надпочечниками. При наступлении беременности отмена приема глюкокортикоидов может привести к самопроизвольному выкидышу или прекращению развития оплодотворенной яйцеклетки. Если в дни предполагаемой овуляции сохраняется недостаточность фазы желтого тела, то дополнительно назначают препараты ФСГ и ЛГ. Если пациентка не планирует беременность в ближайшее время, то применяют терапию оральными контрацептивами с антиандрогенным эффектом (Диане-35, Ярина, Джес и т. д.). Так же эти препараты обладают выраженным антигирсутическим действием. С этой целью дополнительно назначают антогонисты андрогенов (флутамид, ципротерон-ацетат, финастерид, кетоконазол и т. д.). [3]

Во время лечения СПКЯ, то есть яичниковой формы гиперандрогенемии вначале необходимо восстановить овуляторный цикл и фертильность, устранить проявления дермопатий, нормализовать вес. [3]

При наличии ожирения (ИМТ > 25 кг/м²). Прежде чем назначать препараты снижающие массу тела, необходимо скорректировать диету. Пища должна быть низкокалорийной, содержащая не более 25–30 % жира, 55–60 % медленноусвояемых углеводов, 15 % белков от общей калорийности. Ограничить употребление соли. Так же необходимы регулярные физические нагрузки. [3]

Независимо от массы тела большинство больных с СПКЯ имеют инсулинорезистентность. Для купирования данного синдрома назначают бигуаниды (метформин). Метформин снижает уровень глюкозы в крови и повышает чувствительность тканей к инсулину. Бигуаниды нормализуют массу тела, менструальный цикл, уменьшают уровень тестостерона. [3]

Ко второму этапу относят восстановление овуляции, но только после нормализации массы тела. Для стимуляции овуляции назначают кломифен, если данная терапия не эффективна в течение 6 месяцев, то пациентку считают резистентной к данному препарату и назначают препараты ФСГ. Это наблюдается у 20–30 % больных. Аналоги ГнРГ применяют при повышенном уровне ЛГ. Так же применяют оральный контрацептивы, как было сказано выше.

Если консервативное лечение не дает положительных эффектов, то прибегают к хирургическим методам лечения. К показаниям для хирургического вмешательства относят: сочетание СПКЯ с маточными кровотечениями и гиперплазией эндометрия, при критическом повышение уровня ЛГ без наличия ожирения, женщины старше 35 лет не зависимо от массы тела. [3]

Таким образом, было выяснено, что гиперандрогенемия сложный патологический процесс, имеющий высокую роль в патогенезе бесплодия. Причины развития данного синдрома довольно разнообразны, каждая из них требует определенного лечения. Необходимо учитывать то, что лечение гиперандрогенемии заключается не только в снижение уровня андрогенов, а в поэтапной терапии, начинающейся от лечения причины повышения андрогенов.

Литература:

1. Богатырева Е. М., Кутушева Г. Ф. Проблемы гиперандрогенемии надпочечниково генеза у девочек // Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2015. № 3. -С. 273–279.
2. Боткина Т. В. Комплексная оценка состояния репродуктивной системы у женщин с гиперандрогенемией. — Томск:, 2001. — 23 с.
3. Гусейнова З. С. К вопросу об осбледование женщин с гиперандрогенией и неразвивающейся беременностью в анамнезе // Проблемы женского здоровья. — 2010. — № 4. — С. 60–67.
4. Дубкова Е.А, Маринкин И. О., Соколова Т. М., Усова А. В. Взаимосвязь патологии щитовидной железы и синдрома поликистозных яичников у женщин с бесплодием // Новосибирский государственный медицинский университет. — 2013. -№ 4. — С.2.
5. Дуда В. И. Геникология. — Минск: Харвест, 2004. — 560 с.
6. Захарова И. И., Дворянский С. А. Сндром поликистозных яичников // Вятский медичинский вестник. — 2010. — № 4.
7. Караева М. А., Орлова Е. М. Адреногенитальный синдром: прошлое, настоящее и будущее // Проблемы эндокринологии. — 2011. — № 1. — С. 66–70.
8. Колесникова Л. И., Даренская М. А., Лабыгина А. В., Шипхинеева Т. И. Особенности теченничя бесплодия у женщин двух популяций // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2011. — № 5. — С. 53–59.
9. Малышева О. Г., Агаркова Л. А., Бухарина И. Ю. Гиперандрогения у беременных: этиопатогенез, диагностика, лечение, перинатальные исходы // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2013. — № 5. — С. 46–52.
10. Малышева О. Г., Агаркова Л. А., Логвинов С. В. Гиперандрогения и беременность // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2013. — № 2. — С. 21–22.
11. Манушева Р. А., Черкезова Э. И. Синдром гиперандрогенемии у женщин // Медицинский совет. — 2009. — № 3. — С. 19–24.
12. Мурашко Н. В., Данилова Л. И. Синдром гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста: клиника,дифференциальный диагноз. — Минск:, 2010. —120 с.
13. Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности с привычным невынашиванием беременности. — 3-е изд.-М.: МЕД-пресс-информ, 2013.- 228 с.
14. Соболева Е. Л. Этиология, патогенез, клиника и лечение синдрома поликистозных яичников // Лечение и профилактика. — 2012. — № 1. — С. 88–98.
15. Третьякова О. С., Заднипряная О. И., Заднипряный И. В. Гиперандрогения как базис формирования беслодия и акне у женщин репродуктивного возраста // Оригинальные статьи. — 2015. — № 3. — С. 65–71
16. Петров Ю. А. Сонографические аспекты диагностики хронического эндометрита// Казанский медицинский журнал.-2011. Т.92. № 4. –С. 522–525.
17. Петров Ю. А. Роль иммунных нарушений в генезе хронического эндометрита //Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. -№ 6. — С. 282–289.
18. Петров Ю. А. Результаты иммуно-микробиологической составляющей в генезе хронического эндометрита //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2011. -№ 3. –С.50–53.
19. Петров Ю. А. Эффективность сонографической диагностики хронического эндометрита// Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина.- 2011. -№ S5. -C. 248–253.
20. Радзинский В. Е. Патогенетические особенности макротипов хронического эндометрита /Радзинский В. Е., Петров Ю. А., Калинина Е. А., Широкова Д. В., Полина М. Л.//Казанский медицинский журнал. — 2017. –Т.98. -№ 1. –С.27–34.
21. Радзинский В. Е., Петров Ю. А., Полина М. Л. Хронический эндометрит в современной перспективе // Казанский медицинский журнал. -2012. –Т.93. –№ 1. –С. 178.