Женское бесплодие воспалительного генеза



Прогрессирующее ухудшение репродуктивного здоровья и демографической ситуации в стране позволяет признать проблему фертильности одним из приоритетных клинических и социальных направлений. В статье рассмотрены ключевые моменты развития бесплодия на фоне воспалительного процесса в женской половой системе. Особое внимание уделено клеточным и молекулярным основам иммунных реакций в ответ на инфекцию и их взаимосвязанности с яичником как эндокринным органом. Показано влияние морфофункциональных изменений в органах малого таза, возникших в ходе инфекционно–воспалительного процесса, на генеративную функцию женщин.

Ключевые слова: бесплодие, воспаление, инфекция, иммунный дисбаланс, цитокины, прогестерон.

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), регистрируемые у 60–65 % пациенток репродуктивного возраста, чрезвычайно неблагоприятно влияют на репродуктивную функцию женщин, являясь в 40 % случаев причиной бесплодия [14,16,15]. Именно поэтому проблема возникновения бесплодных браков в последнее время становится все более актуальной [18].

Этиологическим фактором ВЗОМТ чаще всего является микробная ассоциация, которая может быть представлена абсолютными патогенами с преимущественно половым путем передачи (Сhlamydia trachomatis — 25–30 %, Neisseria gonorrheae — 40 %), условно-патогенной флорой (Gardnerellavaginalis, Esherichiacoli, Mycoplasmahominis, Ureaplasmaurealiticum), которую обнаруживают изолированно или в ассоциациях (10–15 %), эндогенными анаэробами (18 %, чаще всего Peptostreptococcus и Clostridium) и аэробами (Staphylococcus 53–56 %, Streptococcus 33 %) [1,5,13,17].

В последнее время возросла роль микстинфекции, то есть бактериально-вирусной — сочетание микоплазменной, уреоплазменной инфекции с вирусом HSV 1 и 2 типа, Cytomegalovirus, Human herpesvirus 4 (Эпштейна — Барр), HPV и ВИЧ [1,5].Ведь вирусная инфекция играет ведущую роль в ослаблении местного иммунитета с последующей активацией интеркуррентной бактериальной инфекции и развитием бесплодия.

Каждый орган женской репродуктивной системы является неотъемлемым звеном сложного механизма наступления и развития беременности, поломка в любом из которых под воздействием инфекции может привести к бесплодию.

Так, воспалительный процесс в матке вызывает комплекс иммуноморфологических изменений эндометрия, приводящих к невозможности адгезии и имплантации бластоцисты, а также дальнейшего развития трофобласта.

Инфекционные агенты вызывают различные серьезные изменения в местном иммунитете, среди которых большое значение имеет угнетение Т-супрессорного звена. В настоящее время установлено, что для нормальной имплантации, роста и развития эмбриона необходимо создание в эндометрии состояния иммунной супрессии для предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода. Эту функцию, прежде всего, выполняют активированные прогестероном лимфоциты за счет синтеза специального белка — прогестерониндуцированного блокирующего фактора (ПИБФ). Этот протеин обеспечивает цитопротективный характер иммунного ответа и предотвращает воспалительные реакции на трофобласт. В его отсутствие, что часто наблюдается при многих заболеваниях воспалительного генеза, наступает дисбаланс звеньев иммунной системы и недостаток факторов роста, что влечет за собой неблагополучный исход беременности [14]. Так изучение биоптатов эндометрия у соматически здоровых рожавших женщин в секреторной фазе менструального цикла выявило превалирование Т-супрессоров. В то время как результаты аналогичных исследований у женщин с привычным невынашиванием беременности показали активацию моноцитарно-макрофагальной реакции, повышение активности NK-клеток на фоне угнетения Т-супрессорного звена иммунной системы, что, вероятно, подтверждает данную гипотезу в развитии инфертильности [12].

Хронические заболевания половых органов и специфические инфекции, передающиеся половым путем, являются одним из факторов, способствующих повышенной выработке антиспермальных антител (АСАТ). Они являются одним из известных иммунологических факторов, препятствующих оплодотворению, усиливая агглютинацию сперматозоидов и склеивая их головками друг к другу, что препятствует их продвижению через канал шейки матки и блокирует капацитацию [3]. У женщин с бесплодием воспалительного генеза, имеющих высокие уровни АСАТ, достоверно увеличена концентрация всех анализируемых классов иммуноглобулинов в сыворотке крови, что может свидетельствовать об отсутствии физиологической цикличности в содержании показателей системы иммунитета. А увеличение количества IgM, IgA, IgG в цервикальной слизи, в свою очередь, способствует реакциям отторжения эмбриона [17].

Немаловажную роль в поддержании воспаления играют активированные макрофаги и натуральные киллеры. При этом большое значение имеют не только местные NK–клетки, но и циркулирующие, которые могут мигрировать в зону имплантации. В результате увеличения процента классических NК–клеток (СD16+) и активированных цитотоксических NК–клеток (CD57+), продуцируются эмбриотоксические цитокины γ-IFN и IL–12, под воздействием которых Т–лимфоциты дифференцируются в сторону Тh1–типа. По данным литературы, у инфертильных женщин и пациенток, имеющих в анамнезе спонтанные выкидыши, наиболее часто регистрируется повышенное содержание циркулирующих NK–клеток, а показатели, превышающие 12 %, рассматриваются как неблагоприятный признак для зачатия и вынашивания беременности [2].

Активированные Th1 (CD4+) усиленно продуцируют иммуноактивные цитокины (IL-1, IL-2, IL-3, IFN-γ, ФНО-α и β), потенцирующие процессы свободнорадикального окисления, что является важным патогенетическим звеном, отрицательно влияющим на течение и исход воспалительных заболеваний. Установлено, что система «перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» пациенток фертильного возраста с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями характеризуется выраженным дисбалансом, проявляющимся снижением активности звена антиоксидантной защиты и интенсификацией процесса перекисного окисления липидов, которые нарушают нормальные межклеточные взаимодействия и служат причиной неполноценной имплантации, приводящей к бесплодию [7].

Другой причиной бесплодия на фоне хронического воспаления женских половых органов является нарушение рецептивности эндометрия и, как следствие, эндокринная дисфункция [3]. В 2006 году Котиков А. Р. и др. доказали, что степень выраженности воспалительного процесса обратно пропорциональна уровню экспрессии рецепторов стероидных гормонов — эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR). В целом эндометриальное воспаление мешает локальной экспрессии ER, PR и Ki-67 (маркер быстрой пролиферации). Причем снижение экспрессии наиболее выражено со стороны рецепторов к прогестерону, что определяет несостоятельность эндометрия для имплантации бластоцисты [13].

Патология маточных труб воспалительного генеза является причиной трубно-перитонеального бесплодия (ТПБ) в 30–72 % случаев. Причем перитонеальный фактор имеется только у 27 % больных с трубной формой бесплодия [10].

Более чем у половины пациенток с воспалительными изменениями маточных труб отмечено нарушение их проходимости. Обструкция возникает в результате рубцовых и склеротических изменений при разрушении инфекцией трубного эпителия. Длительное воздействие специфических антигенов в фаллопиевых трубах так же, как и в эндометрии приводит к преобладанию Th-1 (Т-клеточного звена иммунитета), продуцирующих провоспалительные цитокины, в особенности, ФНО-α, приводящий к воспалительному протеолизу, а в дальнейшем развитию фиброза тканей и рубцеванию [12].

При прогрессировании воспалительной инфильтрации стенок труб и атрофии реснитчатого эпителия слизистой оболочки, возникновении воспалительной непроходимости маточной трубы чрезмерно выделяющийся секрет растягивает стенки трубы, превращая ее в гидросальпинкс (в 28 % случаев ТПБ). Вследствие сдавления эпителия происходят некротические изменения, которые в первую очередь охватывают цилиарный эпителий: происходит его децилиация. Если же в просвете трубы скапливается гной, формируется пиосальпинкс [12].

Вследствие вышеуказанных анатомо-функциональных изменений маточных труб значительно нарушается продвижение яйцеклетки в полость матки, и возникают предпосылки к развитию внематочной беременности или бесплодия [16].

В ряде случаев бесплодие связано со способностью возбудителя (Mycoplasmahominis, Ureaplasmaurealiticum) адсорбироваться на сперматозоидах, уменьшая их подвижность и ингибируя пенетрацию в яйцеклетку [6,8].

У женщин с ТПБ определенную роль в развитии инфертильности играют часто выявляемое у них снижение гормональной функции яичников и овариального резерва [16]. Этой точки зрения придерживаются O. K. Хмельницкий (1994), считающий возникновение патологической афферентации рецепторов эндометрия в структуры центральной нервной системы результатом длительных морфологических и функциональных изменений в слизистых оболочках матки и маточных труб [3]. При этом циклическая деятельность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы претерпевает изменения, отрицательно сказывающиеся на эндокринной функции женских гонад [9].

Проведенные гистологические исследования яичников у пациенток с ТПБ подтверждают, что наличие хронического воспалительного процесса в тканях яичников нарушает нормальное развитие фолликулов, процесс овуляции и функционирование желтого тела [4]. А возникающий, как следствие, недостаток уровня прогестерона приводит к снижению концентрации ПИБФ-позитивных лимфоцитов, необходимых для развития и сохранения беременности, так как ПИБФ изменяет соотношение Т-хелперов в пользу Тh2. Т-хелперы второго типа опосредованно могут прекратить превращение NK-клеток в лимфокин-активированные киллеры, подстегнув производство факторов роста плаценты и естественных иммуносупрессоров [14,15]. На уровне эндометрия прогестерон осуществляет секреторную трансформацию, подготавливая слизистую оболочку к имплантации. При сниженной продукции прогестерона в слизистой оболочке матки наблюдаются недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена, белков, фактора роста и других веществ, необходимых для развития эмбриона. Все это создает неблагоприятные условия для адекватного развития трофобласта и питания зародыша, что обуславливает прерывание беременности в первом триместре [14].

Свойственная хроническому воспалению овариальная недостаточность может возникать и в результате первичного поражения яичников инфекцией. В этом случае инфекционный агент достигает своей цели гематогенным и/или восходящим путем, транзиторно пройдя через маточные трубы. Нередкой причиной возникновения первично-овариальной недостаточности является и аутоиммунный процесс в яичниках. Возникающие при этом изменения носят вышеописанный характер и также могут привести к развитию бесплодия [11].

Таким образом, бесплодие воспалительного генеза является довольно распространенной патологией среди женщин репродуктивного возраста. Комплекс изменений, возникающий в ответ на инфекцию, может носить обратимый характер, но никогда не исчезает бесследно и может перейти в хроническую форму. А, исходя извсеговышесказанного, длительное течение воспалительного процесса значительно повышает риск развития бесплодия. Поэтому воспалительные заболевания органов малого таза требуют профилактики, ранней диагностики и эффективного комплексного лечения.

Литература:

1. Авраменко,Н. В. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин как ведущий фактор формирования трубно-перитонеального бесплодия // Запорожский Медицинский Журнал ISSN 2306–4145 № 4 (85). 2014–64 с.
2. Есина, Е.В., д.м.н. Логина Н. Ю., профессор Аляутдина О. С. Роль иммунных взаимодействий в развитии бесплодия: обзор литературы // Акушерство и гинекология РМЖ № 1, 2013–44–46 c.
3. Забелкина, О.И.; Состояние эндометрия и результат ЭКО у больных с трубно-перитонеальным бесплодием: автореф. дисс. … д-ра мед. наук. СПБ; 2005–75 c.
4. Зайнетдинова, Л. Ф. Оценка функции яичников у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием // Вестник ЮУрГУ № 27. 2009–97–99 c.
5. Зароченцева, Н. В. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин (обзор литературы) / Н. В. Зароченцева, А. К. Аршакян, Н. С. Меньшикова // Гинекология Т. 15. — № 4. 2013–65–69 с.
6. Клинышкова, Т. В. Трубно-перитонеальное бесплодие на фоне восходящей хламидийной инфекции // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 2: 35–7
7. Колесникова Л. И., Данусевич И. Н., Курашова Н. А., Сутурина Л. В., Гребенкина Л. А., Долгих М. И. Особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у женщин с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями // Фундаментальные исследования № 9, 2013– 830 с.
8. Корсак, В.С., Забелкина О. А., Исакова А. А. Исследование эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО // Проблемы репродукции. 2005; 2: 39–42 c.
9. Котиков, А. Р., Хоржевский В. А. Хронический эндометрит и нарушения репродукции (обзор литературы) // Сибирское медицинское обозрение Выпуск № 4/том 37/2005–113 c.
10. Литвак, О. Г. Иммунологические аспекты трубно-перитонеального бесплодия // Вестник РУДН, серия Медицина № 3. 2000–131–134 c.
11. Ниаури, Д. А., Джемлиханова Л. Х., Гзгзян А. М. Репродуктивное здоровье женщины и недостаточность функции яичников // Журнал акушерства и женских болезней Выпуск № 1 / том LIX / 2010–85–86 c.
12. Плахова,К.И., Рахматулина М. Р., Фриго Н. В., Галимов А. Р., Волков И. А., Васильев Е. Л. Иммунные и генетические факторы нарушения репродуктивной функции, ассоциированные с урогенитальной хламидийной инфекции у человека // Вестник дерматологии и венерологии № 6, 2010–39–43 c.
13. Плясунова, М.П., Хлыбова С. В. Хронический эндометрит как одна из актуальных проблем в современной гинекологии // Вятский медицинский вестник № 1 / 2013–84 c.
14. Петров Ю. А. Роль микробного фактора в генезе хронического эндометрита // Кубанский научный медицинский вестник. -2016. -№ 3. — С. 113–118.
15. Петров Ю. А. Оценка адаптационного и иммунного резерва женщин с хроническим эндометритом в зависимости от объема реабилитационной терапии // Валеология. -2016. — № 2. –С.35–39.
16. Петров Ю. А. Аспекты микробиологической и иммунной диагностики хронического эндометрита // Современные проблемы науки и образования. 2016. -№ 4. — С.9.
17. Петров Ю. А. Гистероскопическая характеристика эндометрия женщин с ранними репродуктивными потерями // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2011. — № S5. — C. 243–247.
18. Петров Ю. А. Микробиологические детерминанты хронического эндометрита // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. — 2011. -№ 6. -С.110–113.