Хронический эндометрит — одна из наиболее острых проблем в современной гинекологии в связи с высокой частотой встречаемости данного заболевания у женщин репродуктивного возраста и значимостью повреждения эндометрия. В данной статьеподробно разобрана роль воспаления эндометрия в генезе нарушений репродуктивной функции женщин, рассмотрены основные изменения слизистой оболочки матки при хроническом эндометрите, нарушения со стороны местного иммунитета, рецепторного аппарата и регионарной гемодинамики.
Ключевые слова: эндометрий,хронический эндометрит, бесплодие, невынашивание, плацентарная недостаточность, рецепторный аппарат, альфа-2-микроглобулин фертильности.
Хронический эндометрит может являться причиной нарушения менструального цикла, бесплодия, неудачных попыток ЭКО, невынашивания беременности, осложнений течения беременности и родов [8,9,12]. По данным на 2007 г. женщины с ХЭ составляли в целом 82,9 % среди женщин репродуктивного возраста. Среди женщин с ХЭ в 60,4 % случаев диагностируется бесплодие: в 24,8 % первичное, в 35,6 % вторичное, с неудачными попытками ЭКО и переноса эмбрионов в анамнезе у 59,9 % женщин [4].
Исследования последних лет показали, что на фоне хронического эндометрита происходят изменения локального иммунитета. Эндометрий содержит большое число иммунокомпетентных клеток, что имеет большое значение для иммунологического взаимодействия между эндометрием и плодным яйцом, создания оптимальных условий для имплантации и плацентации. Самая многочисленная популяция среди лейкоцитов — большие гранулярные лимфоциты — CD56 клетки. В фазу пролиферации доля CD56 составляет 8 % от всех клеток эндометрия, а в секреторную фазу — 60–70 %. В норме NK-клетки под воздействием прогестерона мигрируют в эндометрий и при физиологической беременности экспрессируют рецепторы, которые связываются с молекулами локуса HLA-G. Такое взаимодействие обеспечивает подавление цитотоксической активности NK-клеток. Локализованные в ткани эндометрия NK-клетки продуцируют IFN-γ (интерферон-γ), необходимый для ремоделирования сосудов при беременности на локальном уровне. Иммунный ответ матери в норме реализуется через Th2, который продуцирует регуляторные цитокины (интерлейкины IL-3, IL-4, IL-10, IL-13). Поскольку большинство исследователей выявило снижение количества рецепторов к прогестерону при хроническом эндометрите, у данной категории пациенток происходит уменьшение количества цитотоксических Т-лимфоцитов, что приводит к снижению продукции PIBF, при этом количество активированных NK увеличивается. В этих условиях в иммунном ответе матери участвуют лимфокинактивированные киллеры (LAK), несущие маркеры CD56, CD16, происходит активация эмбриотоксического ответа Th1 с продукцией провоспалительных цитокинов (IL1,IL6, TNF-α). Повышение содержания провоспалительных цитокинов сопровождается активацией протромбиназы с образованием гематом, тромбозов, нарастает расстройство микроциркуляции в зоне воспаления, что и приводит к прерыванию беременности. Если прерывания не происходит, то в дальнейшем наблюдается развитие плацентарной недостаточности. Также нарушение микроциркуляции и склеротические процессы в зоне повреждения приводят к развитию ишемии и гипоксии ткани, которые активируют ангиогенез и процессы склерозирования. Длительная антигенная стимуляция иммунокомпетентной системы приводит к ее функциональной перегрузке, истощению и развитию аутоиммунных реакций, вызывающих дополнительное повреждение ткани. Таким образом, патологический круг замыкается, и процесс приобретает волнообразно-прогрессирующий характер [7].
Поражение эндометрия при хроническом эндометрите сопровождается рецепторной недостаточностью. В 2006 году Котиков А. Р. и др. доказали, что степень выраженности воспалительного процесса обратно пропорциональна уровню экспрессии рецепторов стероидных гормонов — эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR). В целом эндометриальное воспаление мешает локальной экспрессии ER, PR и Ki-67 (маркер быстрой пролиферации), что может способствовать бесплодию независимо от других факторов и другой эндометриальной дисфункции. Последующие исследования показали, что экспрессия уровня ER и PR зависит от фазы менструального цикла (МЦ). Так, на ранних стадиях воспалительного процесса в строме и в железах происходит увеличение уровня экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов за счет лимфоплазмоцитарной инфильтрации эндометрия на 6–9 день МЦ. А к 19–22 дню МЦ при пролиферативных изменениях эндометрия экспрессия прогестероновых рецепторов резко снижается, в то время как уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов остается на высоком уровне. Если в эндометрии происходят очаговые склеротические изменения, то экспрессия прогестероновых рецепторов так же резко снижается, а эстрогеновых рецепторов остается умеренно выраженной на всем протяжении МЦ [1,2,3].
В работах Ю. А. Петрова [10,11] изменения стероидной рецепции при хроническом воспалении рассмотрены с позиции выделения гистероскопических макротипов морфологически верифицированного хронического эндометрита на гиперпластический, смешанный и гипопластический варианты. У пациенток с гиперпластическим макротипом ХЭ преобладание экспрессии Э2 в железистом компоненте сочеталось с низким уровнем экспрессии рецепторов к прогестерону. При гипопластическом типе отмечена повышенная концентрация Э2 в железах на фоне сниженной их активности в строме при нормальной экспрессии П. Дисбаланс в экспрессии стероидных рецепторов в эндометрии может быть одним из факторов нарушения рецептивности слизистой оболочки матки [5].
При сравнении динамики экспрессии рецепторов в течение цикла на фоне ХЭ с нормой выявлено смещение пика уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в сторону средней и поздней стадий фазы пролиферации, в то время как в нормальном эндометрии пик приходится на овуляцию [8].
Продуцируемый эпителиоцитами эндометриальных желез а2-микроглобулину фертильности (АМГФ), является мощным иммуносупрессором, защищающим хориальный мешок и эмбрион от иммунного ответа материнского организма. Также АМГФ повышает продукцию ИЛ-6 эпителиальными клетками секреторного эндометрия, ингибирует активность естественных киллеров и Т-клеток, в высокой концентрации подавляет иммунный ответ матери на развивающийся эмбрион и тормозит развитие стрессовой реакции материнского организма. Любой патологический процесс, нарушающий функциональное состояние эндометрия, сопровождается снижением выработки фертильных факторов с нарушением адаптивных свойств организма и приводит к расстройству процессов имплантации и плацентации, отсутствию наступления беременности в спонтанных циклах и циклах лечения методами вспомогательных репродуктивных технологий. При хронических воспалительных процессах в эндометрии нарушается структурная перестройка, что проявляется снижением синтеза АМГФ [5].
Хронический эндометрит сопровождается почти четырехкратным снижением LIF (лейкемия-ингибирующий фактор), являющийся одним из важных факторов регуляции адгезии и инвазии эмбриона. Это указывает на значительное снижение рецептивности эндометрия и может приводить к неудачной имплантации [5].
О. К. Хмельницкий (1994) считает возможным возникновение бесплодия при ХЭ вследствие патологической афферентации рецепторов эндометрия в структуры ЦНС, регулирующие деятельность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В результате происходит снижение эндокринной функции яичников с последующим нарушением овуляции. Функции яичников, возможно, также изменяются по короткой рефлекторной дуге, замыкающейся в пределах половых органов, а также в результате склеротических и дистрофических процессов в придатках матки, которые часто возникают при ХЭ [6].
Доказано, что в воспалительный процесс при хроническом эндометрите вовлекается не только функциональный, но и базальный (камбиальный) слой, часто поражается и миометрий.
По данным литературы [13], в 73 % случаев у пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции выявляются нарушения гемодинамики в сосудах матки и в сосудистом бассейне малого таза. Это проявляется дефицитом капиллярных сетей, что восполняется извилистостью сосудов, и, как следствие, повышением сопротивления кровотоку. Далее происходит фиброзирование стромы со склерозом стенок спиральных артерий и формирование большого количества сосудов капиллярного типа. Клинически и инструментально — это констатируется как гипоплазия эндометрия в период «окна имплантации» со снижением показателей гемодинамики в сосудах матки. Нарушение микроциркуляции в эндометрии приводит к ишемии и гипоксии ткани. А активированные макрофаги в очаге воспаления являются источником активных форм кислорода и перекиси водорода и запускают процесс перекисного окисления липидов и повреждение клеточных мембран. Системный ангиогенез у больных с ХЭ характеризуется дисбалансом между содержанием про- и ангиогенных факторов роста за счет увеличения содержания СЭФР-А (сосудисто-эндотелиального фактора роста-А) в 2,7 раза и снижения уровня рСЭФР Р-2 (тип растворимого рецептора к СЭФР-А) в 10 раз по сравнению с нормой, что приводит к повышению проангиогенной активности в сыворотке крови. На локальном уровне отмечено увеличение содержания СЭФР-А в 3,5 раз; рСЭФР Р-1 в 2,8 раз и рСЭФР Р-2 в 2,7 раз по сравнению с нормой, что свидетельствует о повышении в цервикальной слизи содержания активаторов и ингибиторов ангиогенеза [13].
Подводя итог всему вышеизложенному, необходимо отметить, что эндометрит является достаточно распространенным патологическим процессом, который поражает слизистую оболочку матки. В связи с важным функциональным предназначением эндометрия, становится понятно, что его патология способна привести к бесплодию и невынашиванию беременности.
Литература:
- Балханов Ю. С. Возможности восстановления морфофункциональной способности эндометрия у женщин с невынашиванием беременности: Автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь,- 2009. — 23 с.
- Бойчук Н. В. Особенности предгравидарной подготовки, течение беременности и родов у женщин с привычным невынашиванием на фоне хронического эндометрита: Автореф. дис. канд. мед. наук. Иркутск, 2008. 25 с.
- Вдовиченко Ю. П., Лещева Т. В. Использование сочетанной терапии для лечения хронического эндометрита после длительного нахождения внутриматочных контрацептивов // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. № 4 (24). С. 147–148.
- Данусевич И. Н. Частота встречаемости хронического эндометрита у женщин с различными вариантами репродуктивных нарушений//Бюллетень ВСНЦ СО РАМН-2013.-№ 4(92).-С.18–20.
- Козырева Е. В., Давидян Л. Ю. Иммуногистохимические особенности хронического эндометрита при бесплодии и невынашивании беременности (обзор литературы) // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки-2015.-№ 4(36).-с.124–131.
- Котиков А. Р., Хоржевский В. А. Хронический эндометрит и нарушения репродукции//Сибирское медицинское обозрение-2005.-№ 4 (37).
- Лызикова Ю. А. Хронический эндометрит как причина нарушении репродуктивной функции у женщин // Проблемы здоровья и экологии-2015.-№ 3(45).- с 9–16
- Петров Ю. А. Гистероскопическая характеристика эндометрия женщин с ранними репродуктивными потерями // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2011. — № S5. — C. 243–247.
- Петров Ю. А. Современный взгляд на лечение хронического эндометрита в когортах с ранними репродуктивными потерями // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2011. — № 6. –С. 274–281.
- Петров Ю. А. Аспекты микробиологической и иммунной диагностики хронического эндометрита // Современные проблемы науки и образования. 2016. -№ 4. — С.9.
- Петров Ю. А. Оценка адаптационного и иммунного резерва женщин с хроническим эндометритом в зависимости от объема реабилитационной терапии // Валеология. -2016. — № 2. –С.35–39.
- Цаллагова Л. В., Кабулова И. В., Золоева И. А. Роль хронического эндометрита в генезе бесплодия //Кубанский научный медицинский вестник-2014.- № 4(146).- С.131–133.
- Широкова Д. В. Морфофункциональная вариабельность эндометрия как основа дифференцированного лечения бесплодия / Широкова Д. В., Калинина Е. А., Полина М. Л., Петров Ю. А.// Современные проблемы науки и образования. -2015. -№ 6–0. — С. 270.
