Некоторые аспекты терапии ингибиторами ацетилхолинэстеразы при болезни Альцгеймера



Основной проблемой приема ингибиторов АХЭ является неспособность обеспечить накопление высоких доз ацетилхолина в ЦНС, так как ацетилхолин участвует в нервно-мышечной передаче, а также является основным нейромедиатором в парасимпатической нервной системе. Поскольку рецепторы ацетилхолина распространены по всему организму, ингибиторы АХЭ наносят вред организму в дозах, необходимых для лечения когнитивных расстройств ЦНС. Особенно подвержен влиянию ингибиторов АХЭ желудочно-кишечный тракт [1].

Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают, что ингибиторы АХЭ повышают содержание ацетилхолина в головном мозге. Но в то же время, у пациентов, принимающих ингибиторы АХЭ, наблюдаются многочисленные побочные эффекты [5].

Jun Li, Hong Mei Wu, Rongle L. Zhou et al установили, что Гиперзин А оказывает положительное влияние на улучшение общей когнитивной функции, общего клинического состояния, уменьшает расстройства поведения. Методологическое качество большинства включенных исследований не было высоким. Только одно исследование было надлежащего качества и размера. Полученных результатов недостаточно, чтобы сделать какие-либо рекомендации относительно его использования [6].

Jirong Yue, Bi Rong Dong, Xiufang Lin et al пришли к выводу, чтоимеющихся данных недостаточно для оценки потенциальных возможностей препарата Гиперзин А при лечении умеренных когнитивных расстройств в отсутствии каких-либо подходящих рандомизированных плацебо-контролируемых исследований в этой области [5].

Yu-Wen Cheng, Ta-Fu Chen, Ting-Wen Cheng et al получили результаты, подтверждающие применение визуального скрининга в качестве показателя в прогнозировании долгосрочных результатов применения ингибиторов АХЭ у пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера. С другой стороны были получены данные, свидетельствующие о том, что глобальная оценка гиперчувствительности белой материи имеет небольшую ценность в прогнозировании долгосрочных результатов при терапии ингибиторами АХЭ [17].

Kračmarová A., Drtinová L., Pohanka M. et al, в ходе исследования пришли к такому выводу, что ингибиторы АХЭ участвуют в регуляции процессов, связанных с патогенезом болезни Альцгеймера, и в клеточном апоптозе. По этой причине ингибиторы АХЭ, используемые в терапии болезни Альцгеймера могут иметь более сложный эффект, чем принято считать. Полученные данные позволяют полагать, что ингибиторы АХЭ могут быть использованы не только в качестве симптоматической терапии, но и с целью модификации заболевания. Необходимы дальнейшие исследования влияния ингибиторов АХЭ на клеточном уровне [8].

Ying Li, Shan Hai, Yan Zhou et al в ходе проведенных исследований выяснили, что ингибиторы АХЭ не оказали существенного влияния на улучшение когнитивных расстройств и качества жизни. Результаты включенных исследований были неудовлетворительными, поскольку некоторые исследования имели небольшие размеры выборки, кроме того большинство результатов в обзоре, основаны на единичных исследованиях [16].

Tom C. Russ, Joanne R. Morling пришли к выводу, что существует мало доказательств того, что ингибиторы АХЭ влияют на уменьшение прогрессирования слабоумия и когнитивных нарушений. У пациентов, применявших ингибиторы АХЭ, повышался риск развития побочных эффектов, особенно желудочно-кишечного тракта [12].

Jacqueline S. Birks, Lee Yee Chong, John Grimley Evans et al сравнивали безопасность и эффективность Ривастигмина, который пациенты принимали в дозе от 6 до 12 мг в сутки перорально и 9,5 мг в сутки трансдермально. В сравнении с плацебо, у пациентов, применявших Ривастигмин наблюдались лучшие результаты по скорости снижения когнитивной функции и повседневной деятельности. В дозе 9,5 мг трансдермальный пластырь имеет меньше побочных эффектов, чем у капсул [4].

Kobayashi H., Ohnishi T., Nakagawa R. et al получили данные, что среди 21 исследования, включенного в мета-анализ все виды лечения были значительно более эффективными, чем плацебо. Во всех исследованиях не наблюдалось эффективности при терапии психоневрологических симптомов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ингибиторы АХЭ имеет большую эффективность при терапии болезни Альцгеймера, но эффективность терапии психоневрологических симптомов вызывает сомнения [7].

Myuri T. Ruthirakuhan, Nathan Herrmann, Eleenor H. Abraham et al получили данные о том, что лечение ингибиторами АХЭ, такими как Метрифонат и Такрин, показали тенденцию у группы пациентов к апатии. Данное исследование представляет доказательство причастности холинергического дефицита в проявлении апатии [9].

O'Regan J., Lanctôt K.L., Mazereeuw G. et al выяснили, что прекращение приема ингибиторов АХЭ может иметь негативные последствия для когнитивной функции и психоневрологических симптомов [10].

Florian H., Meier A., Gauthier S. et al выяснили, что пациенты, применявшие 25 мг ABT-126 продемонстрировали значительное улучшение у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с плацебо в первичной конечной точки исследования; 75 мг ABT-126 не продемонстрировали значительных улучшений у пациентов с болезнью Альцгеймера в сравнении с плацебо в любой момент времени. У пациентов не было отмечено улучшения когнитивной функции и глобальных улучшений при оценке конечных показателей эффективности препарата. Наиболее частыми побочными эффектами были: возбуждение, запор, понос и головная боль [2].

Wattmo C., Londos E., Minthon L. et al проанализировали продолжительность жизни у пациентов, применяющих большие дозы и длительное время ингибиторы АХЭ, в сравнении с пациентами, не получавшими большие дозы препарата. Частота смерти в течение первых 3 лет после исходного уровня была ниже среди лиц, получавших более высокую дозу препарата. Ингибиторы АХЭ могут продлить жизнь пациентам с болезнью Альцгеймера, обладающих высокой переносимостью больших доз препарата и способностью принимать их длительное время [14].

Wattmo C., Londos E., Minthon L. выяснили, что пациенты, которые получали более высокую дозу ингибиторов АХЭ, в течение первых 6 месяцев, имели среднюю продолжительность жизни больше, чем пациенты, не принимавшие высокие дозы. Пациенты, которые могли выдерживать более высокие дозы ингибиторов АХЭ, независимо от агента лекарственного средства, имели продолжительность жизни больше (более чем на 1 год) [13].

Spalletta G., Caltagirone C., Padovani A. et al обнаружили, что у пациентов с болезнью Альцгеймера (особенно легкой степени тяжести), перешедших от перорального Ривастигмина к трансдермальному пластырю, было выражено более низкое прогрессирование когнитивных расстройств. Одним из возможных положительных эффектов перехода от перорального Ривастигмина к трансдермальному пластырю является то, что в форме трансдермального пластыря высвобождение активного соединения держится на постоянном уровне, что позволяет избежать колебаний уровня активного вещества в плазме [11].

Wattmo C., Wallin A.K., Minthon L. провели исследование показавшее, что пациенты, использующие НПВС (ацетилсалициловую кислоту), молодого возраста, и пациенты, не использующие сопутствующих препаратов, ответили лучше на терапию ингибиторами АХЭ относительно основной группы [15].

Han H.J., Lee J.J., Park S.A. et al получили результаты, свидетельствующие о том, что немедленный переход от перорального Ривастигмина к трансдермальным пластырям безопасен и хорошо переносится пациентами с болезнью Альцгеймера. Немедленных переход позволяет избежать возможной потери терапевтического эффекта и снижения когнитивных функций. [3].

В ходе исследования было выяснено, что улучшение от приема ингибиторов АХЭ у пациентов с болезнью Альцгеймера возможно при назначении высоких доз препаратов на длительное время. Но переносить большие дозы ингибиторов АХЭ длительное время способна небольшая популяция людей. При применении ингибиторов АХЭ довольно часто возникают побочные эффекты, преимущественно поражение желудочно-кишечного тракта (запор, понос, тошнота, рвота). Пациентам предпочтительнее принимать ингибиторы АХЭ в форме трансдермальных пластырей, так как частота побочных эффектов снижается, а высвобождение активного вещества находится постоянно на одном уровне. Учитывая возможно оказываемый положительный эффект на когнитивные способности, продолжительность жизни и общее состояния пациента, к частоте побочных эффектов ингибиторов АХЭ, применение последних не оправдано. Полученных данных недостаточно для решения вопроса о целесообразности применения ингибиторов АХЭ у больных с болезнью Альцгеймера. Необходимо проведение двойного слепого рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования для дальнейшей оценки эффективности применения препарата.

Литература:

1. Donald E. Moss, Ph.D, Ruth G. Perez, Ph.D, and Haruo Kobayashi, Ph.D. Cholinesterase Inhibitor Therapy in Alzheimer’s: The limits and tolerability of Irreversible CNS-selective Acetylcholinesterase Inhibition in Primates// J Alzheimers Dis. 2016 Dec 6; 55(3): 1285–1294
2. Florian H., Meier A., Gauthier S et al. Efficacy and Safety of ABT-126 in Subjects with Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease on Stable Doses of Acetylcholinesterase Inhibitors: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study// J Alzheimers Dis. 2016;51(4):1237–47
3. Han H.J., Lee J.J., Park S.A. et al. Efficacy and safety of switching from oral cholinesterase inhibitors to the rivastigmine transdermal patch in patients with probable Alzheimer's disease// J Clin Neurol. 2011 Sep;7(3):137–42
4. Jacqueline S. Birks, Lee Yee Chong, John Grimley Evans et al. Rivastigmine for Alzheimer's disease// Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 9. Art. No.: CD001191
5. Jirong Yue, Bi Rong Dong, Xiufang Lin et al. Huperzine A for mild cognitive impairment// Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD008827
6. Jun Li, Hong Mei Wu, Rongle L. Zhou et al. Huperzine A for Alzheimer's disease// Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD005592
7. Kobayashi H., Ohnishi T., Nakagawa R. et al. The comparative efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a Bayesian network meta-analysis// Int J Geriatr Psychiatry. 2016 Aug; 31(8):892–904
8. Kračmarová A., Drtinová L., Pohanka M. et al. Possibility of Acetylcholinesterase Overexpression in Alzheimer Disease Patients after Therapy with Acetylcholinesterase Inhibitors// Acta Medica (Hradec Kralove). 2015;58(2):37–42
9. Myuri T. Ruthirakuhan, Nathan Herrmann, Eleenor H. Abraham et al. Pharmacological interventions for apathy in Alzheimer's disease// Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 5. Art. No.:CD012197
10. O'Regan J., Lanctôt K.L., Mazereeuw G. et al. Cholinesterase inhibitor discontinuation in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials// J Clin Psychiatry. 2015 Nov; 76(11):e1424–31
11. Spalletta G., Caltagirone C., Padovani A. et al. Cognitive and affective changes in mild to moderate Alzheimer's disease patients undergoing switch of cholinesterase inhibitors: a 6-month observational study// PLoS One. 2014 Feb 19; 9(2):e89216
12. Tom C. Russ, Joanne R. Morling. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment// Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD009132
13. Wattmo C., Londos E., Minthon L. Response to cholinesterase inhibitors affects lifespan in Alzheimer's disease// BMC Neurol. 2014 Sep 10; 14:173
14. Wattmo C., Londos E., Minthon L. et al. Longitudinal Associations between Survival in Alzheimer's Disease and Cholinesterase Inhibitor Use, Progression, and Community-Based Services// Dement Geriatr Cogn Disord. 2015; 40(5–6):297–310
15. Wattmo C., Wallin A.K., Minthon L. Functional response to cholinesterase inhibitor therapy in a naturalistic Alzheimer's disease cohort// BMC Neurol. 2012 Nov 5;12:134
16. Ying Li, Shan Hai, Yan Zhou et al. Cholinesterase inhibitors for rarer dementias associated with neurological conditions// Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 3. Art. No.: CD009444
17. Yu-Wen Cheng, Ta-Fu Chen, Ting-Wen Cheng et al. Hippocampal atrophy but not white-matter changes predicts the long-term cognitive response to cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease// Alzheimers Res Ther. 2015; 7: 72