Синдром Кушинга встречается с частотой 1:1 млн. населения в год и в 3–8 раз чаще встречается у женщин. Заболевание часто начинается в период полового созревания, после родов и абортов, что может быть объяснено “ранимостью” гипоталамических и других отделов ЦНС в эти периоды наибольшей функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [1].
Проблема беременности на фоне рассматриваемой патологии, на первый взгляд, может показаться неактуальной, поскольку, как известно, одним из проявлений этих заболеваний является бесплодие. Действительно, вероятность зачатия в активную фазу болезни составляет 4–8 % [2]. При этом многими авторами [4] отмечается, что, хотя в целом АКТГ-ЗСК встречается чаще, чем АКТГ-НСК, вызванный аденомой или карциномой надпочечника, у беременных чаще имеет место надпочечниковый вариант [3].
Ввиду множества осложнений СК при беременности в активную фазу болезни зачатие противопоказано. Однако широко обсуждаются [5] следующие вопросы: лечебная тактика в случае беременности, все же наступившей в активный период (часто при этом диагноз ставится только при обследовании беременной), возможность деторождения после тотальной адреналэктомии и в период стойкой ремиссии.
Таким образом, оценка эффективность различных способов лечения СИК на состояние детородной функции у женщин является актуальной проблемой в эндокринологии.
Цель исследования: изучить эффективность различных способов лечения СИК на состояние детородной функции у женщин
Материалы и методы исследования: для решения задач изучения состояние репродуктивной функции у женщин при Синдроме Иценко-Кушинга в рамки открытого проспективного и ретроспективного контролируемого исследования методом случайной и типологической выборки были включены 40 женщин. Все женщины получали лечение в отделении нейроэндокринологии РСНПМЦЭ за 2000–2013 гг. Контрольную группу составили 10 практически здоровых женщин. Были проведены следующие методы исследования: клинические, гормональные, инструментальные (УЗИ, МРТ) и оценка гинекологического статуса.
Всем обследованным женщинам с СК репродуктивного возраста было проведено та или иная методика лечения. Так из 40 пациенток у 10 женщин с АКТГ-ЗСК была проведена транссфеноидальная аденомэктомия (ТФАЭ).
Адреналэктомия была проведена у 30 женщин. Из них у 2 женщин с АКТГ-ЗСК была проведена двухсторонняя поэтапная адреналэктомия, а у 22 женщин с АКТГ-ЗСК получали комбинированную терапию (односторонняя АЭ + лучевая терапия у 6 женщин и односторонняя АЭ + медикаментозная терапия у 16). У 6 пациентов с АКТГ-НСК была произведена односторонняя (правосторонняя или левосторонняя) адреналэктомия в зависимости от локализации очага гиперпродукции кортизола.
Медикаментозное лечение проводилось среди 16 женщин с АКТГ-ЗСК в составе комбинированной терапии и заключалось в следующем:
- Достинексвнутрь 0,5 мг 2 раза в неделю в определенные дни (например вторник и пятница).
- Кетоконазолвнутрь 200 мг 2~3 р/сут под контролем экскреции кортизола в суточной моче не реже чем 1 раз в 10–12 сут до операции или наступления ремиссии после оперативного лечения, возможно увеличение дозы до максимальной — 1000 г/сут
Медикаментозное лечениепри АКТГ-НСК не приносит стойкого желаемого эффекта, хотя может снизить секрецию кортизола на короткое время. Ингибиторы ферментов надпочечников назначались 6 женщинам с АКТГ-НСК для снижения секреции кортизола, чтобы улучшить состояние больных в ожидании операции. Лучевые методы лечения применялись у 6 женщин в комбинации с односторонней АЭ в республиканском центре онкологии. Лучевые методы лечения включают γ-облучение, линейный ускоритель «Theratron780E», гамма-установку «Cobalt машина».
Большая проникающая способность данного вида излучения позволяет широко использовать дистанционную гамма-терапию для облучения глубоко расположенных новообразований. Облучение проводят однократно, разовая доза облучения составляет 2 Гр. Курс составляет 25 фракций (5 фракций в неделю) по суммарному облучению 50 Гр.
Результаты исследования: Критериями для оценки эффективности примененных методов лечения служили нормализация уровня кортизола и регресс клинических признаков СК. Оценка динамики НМФ в зависимости от примененных методов лечения проводилась только у части больных, которые находились в состоянии ремиссии, так как у пациентов с недостигнутой ремиссией или рецидивом менструальные нарушения персистировали.
При анализе влияния вида терапии на восстановление МФ нами выявлены следующие данные, представленные на рис. 1.
Рис. 1. Восстановление МФ в зависимости от проведенных методов терапии
Как видно из представленных данных при АКТГ-ЗСК наиболее эффективно применение ТФАЭ, которое в 80 % случаях восстанавливает МФ. При АКТГ-НСК в 83,3 % случаях МФ восстанавливается при проведении АЭ.
При АКТГ-ЗСК ремиссия достигнута в 61,7 % случаях (у 21 женщин). Самый высокий процент достижения ремиссии наблюдалась после поэтапной двухсторонней АЭ — 100 % (2), ТФАЭ — 80 % (у 8 женщин), АЭ + лучевая терапия — 66,7 %(4), АЭ + медикаментозная терапия — 43,7 %(7). При АКТГ-НСК после односторонней адреналэктомии соответствующей очагу гиперкортицизма ремиссия наступала в 100 % случаях.
При изучении НМФ в динамике у женщин с СК мы оценили непосредственное влияние проводимой методики лечения на восстановления регулярного менструального цикла (установление регулярных менструальных кровотечений каждые 26–30 дней параллельно с восстановлением двухфазной кривой ректальной температуры и наличием овуляции в середине цикла).
Восстановление МФ у женщин с СК регистрировалась у 20 женщин, что составило 50 % от общего числа обследованных женщин. Из них у 44,1 % (15) при АКТГ-ЗСК и у 83,3 % при АКТГ-НСК. При АКТГ-ЗСК наиболее часто менструальный цикл восстанавливался после ТФАЭ — в 60 % (у 6 женщин), после поэтапной двухсторонней АЭ при условиях коррекции возникшей ХНН в 50 % (1), после комбинированной терапии АЭ + лучевая терапия в 33,3 % (2), АЭ + медикаментозная терапия в 43,7 % (7) случаях. При АКТГ-НСК после односторонней АЭ регулярный МЦ установлен в 83,3 % случаях (у 5 женщин).
Полученные данные свидетельствуют о том, что у женщин с СК при АКТГ-НСК наблюдается наиболее чаще положительная динамика восстановления МФ.
Еще раз хочется отметить что, восстановление МЦ происходило только у больных с нормальным уровнем кортизола, то есть после достижения ремиссии. В наших исследованиях уровень эстрадиола обратно коррелировал с уровнем кортизола (r=-0.625).
Нормализация кортизола приводит к восстановлению ритма секреции гонадотропинов, а, следовательно, к повышению ранее подавленного гиперкортицизмом уровня эстрадиола что сопровождается положительной динамикой НМФ. Параллельно восстановлению МЦ регистрировалось обратное развитие гирсутизма, нивелирование сухости, атрофичности влагалища и ложной гипертрофии наружных половых органов. У 15 женщин (75 %) с установленным регулярным МЦ на фолликулометрии определялась овуляция и двухфазная ректальная температура соответственно.
В наших исследованиях беременность была достигнута у 10 % женщин (4), среди них родоразрешение было в 3 случаях и в 1 случае самопроизвольный аборт. Среди трех беременностей в 2-х наблюдались физиологические роды, а в 1 — кесарево сечение по показаниям.
При АКТГ-НСК беременность регистрировалась у 2-х женщин, у 2 женщины при АКТГ-ЗСК. При АКТГ-ЗСК беременность отмечалась только после ТФАЭ, а при АКТГ-НСК после АЭ.
Выводы:
- Повышение эффективности комбинированного лечения болезни Иценко-Кушинга основывается на разработке индивидуальных лечебных программ, учитывающих функциональное состояние гипофиза и надпочечников, характер их структурных изменений и тяжесть течения заболевания.
- Доказано, что коррекции этих нарушений целесообразно для восстановления фертильности у больных с СК ввиду того, что беременность при этих состояниях представляет опасность для матери и плода.
Литература:
- Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Глава 13. Нейроэндокринные заболевания // Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — 1-е изд.. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — С. 457–460. — 752 с.
- Марова Е. Л. Болезнь Иценко-Кушинга // В кн.: Клиническая эндокринология / Под ред. И. И. Дедова. — М.: УП принт, 2011. — С. 51–78
- Эндокринология. Руководство для врачей. Под редакцией проф. В.Потемкина. — Москва, 2013. — Глава 2. — 2.1. — С. 28–47.
- Buttgereit F. A Fresh Look at Glucocorticoids. How to Use an Old Ally More Effectively // Bulletin of theNYU Hospital for Joint Diseases. — 2012. — vol.70. — Suppl 1. — P. 26–29.
- Erem C, Nuhoglu I, Yilmaz M et al. Blood coagulation and fibrinolysis in patients with Cushing’s syndrome: increased plasminogen activator inhibitor-1, decreased tissue factor pathway inhibitor, and unchanged thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor levels. J Endocrinol Invest. 2009;32(2):169–74.
