Клинико-гормональная характеристика синдрома поликистозных яичников и врожденной дисфункции коры надпочечников



Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным эндокринным заболеванием у женщин репродуктивного возраста. Заболевание встречается у 5–10 % женщин фертильного возраста [7,10]. Как правило, СПКЯ становится причиной нарушения менструального цикла и ановуляторного бесплодия [11]. WangS.etal.(2013) считают, что существуют расовые и этнические особенности физиологии и клинических симптомов СПКЯ, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике СПКЯ. По данным Хайдаровой Ф.А. (2010) распространенность СПКЯ в популяции женщин фертильного возраста Ферганской долины Республики Узбекистан составила 5,3 %. Характерными клиническими и эндокринологическими проявления СПКЯ явились: клинически или гормонально подтвержденная — гиперандрогенемия -100 %; нарушение менструальной функции — 95 %; первичное бесплодие -94,2 %; гирсутизм (по шкале ≥ 6) — 86,2 %; ультразвуковая картина поликистоза яичников -86,2 %; нарушение менструальной функции с начала менархе -76,6 %.

ВДКН аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное в 95 % случаев дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В Европейской популяции частота ВДКН достаточно высока и составляет 1:2,5-10000 новорожденных. Общепопуляционная частота колеблется от 0,3 до 1 %. ВДКН проявляется уже в период полового созревания и приводит к задержке полового созревания по изосексуальному типу, половому инфантилизму, нарушениям менструальной функции [1,3].

Дифференциальная диагностика ВДКН и СПКЯ достаточно сложна в связи с идентичностью жалоб и клинической симптоматики. Актуальность изучения ВДКН и СПКЯ определяется нарушением менструальной функции в сочетании с гирсутизмом, невынашиванием беременности и бесплодием, метаболическими нарушениями, что оказывает существенное влияние на качество жизни женщин

Цель исследования — провести анализ клинико-гормональных показателей у женщин с синдромом поликистоза яичников и врожденной дисфункцией коры надпочечников.

Материалы и методы.

Исследование проводилось на базе консультативной поликлиникиРеспубликанского Специализированного Научно-Практического Медицинского Центра Эндокринологии МЗРУз. Общее клиническое обследование пациенток включало: сбор анамнеза (жалобы, гинекологический анамнез, наличие экстрагенитальных заболеваний); гинекологическое исследование; оценку антропометрических параметров (индекса массы тела — ИМТ, окружности талии, окружности бедер). Для оценки массы тела был использован индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведенному в квадрат. Женщинам предлагалось не удалять волосы с тела в течение 1 месяца до повторного обследования. Пациентки, отобранные в данное исследование, не принимали какие-либо гормональные препараты в течение 6 месяцев до обследования.

Гиперандрогенизм определялся как наличие повышенных уровней андрогенов или наличие степени гирсутизма, составляющей по модифицированной шкале Ферримана-Голлвея ≥ 8 баллов. Степень гирсутизма (гирсутное число) определялась по сумме всех баллов, набранных по шкале Ферримана-Голлвея.

Исследование уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), дигидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС), кортизола, прогестерона (Р), 17-гидроксипрогестерона (17-ОН), тиреотропного гормона (ТТГ), инсулина, общего тестостерона (Т) выполнялось радиоиммунным методом методом наборами фирмами “BeckmanCoulter” на счетчиках “Gamma-12” и “Strangt 300”в лаборатории РСНПМЦЭ. Забор крови на гормональные исследования на 3-7 день менструального цикла.

Критериями отбора являлись:

1) Женщины в возрасте 14- 49 лет

2) Женщины с клинической и биохимической гиперандрогенемией.

Пациентки с тиреоидной патологией, синдромом Кушинга, андроген-секретирующими опухолями яичников или надпочечников, а также с гиперпролактинемией из участия в исследовании исключались.

Всем им проводили трансвагинальное ультразвуковое сканирование матки и яичников на аппарате «Philips HD 11 XE». Критерием поликистозной картины яичников являлось наличие 12 или более фолликулов диаметром 2–9 мм и/или увеличение объема яичников (более 10 мл) [2].

Наличие СПКЯ определялось на основании классификации Европейской ассоциации репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) (Роттердам 2003), включающей два из следующих трех признаков: 1) гиперандрогенемия и/или гирсутизм; 2) овуляторная дисфункция; 3) поликистозная структура яичников по результатам УЗИ [12].

В результате чего нами было отобрано 105 женщин в возрасте 14-49 лет с признаками клинической и биохимической гиперандрогенемией. Контрольную группу составили 25 женщин с нормальным менструальным циклом, не имеющих клинических и биохимических признаков гиперандрогенемии.

Всем обследованным женщинам проводился молекулярно-генетический анализ на наличие мутаций гена CYP21. Для выявления в гене CYP21 наиболее часто встречаемых точечных мутаций проведена ДНК диагностика, основанная на ПЦР в режиме реального времени (RTPCR), в котором использованы аллельспецифичные праймеры и зонды TaqMan для каждой из 8 мутаций

Полученные данные обрабатывали с помощью пакета прикладных программ StatSoftStatistica 6.0. и Biostat. Отношение шансов (ОШ) и 95 % доверительный интервал (95 % ДИ) рассчитывали с применением логистической регрессии. Достоверность различий показателей оценивали с помощью непараметрического критерия χ² (критерий Пирсона). Количественные показатели представлены в виде M±SD. Различия между группами считали статистически значимыми при р=0,05.

Результаты и обсуждение

Молекулярно-генетический анализ гена CYP21, проведенный у 105 обследованных женщин, выявил недостаточность 21-гидроксилазы в 23 случаях, что послужило основанием для постановки диагноза ВДКН. Оставшиеся 82 женщины с диагнозом СПКЯ, согласно Роттердамскому консенсусу (The Rotterdam PCOS consensus, 2003), были разделены на 2 группы: в 1 группу вошли 21 пациентка с ИМТ ≥ 27 кг/м², во вторую — 61(73,9 %) женщина с ИМТ < 27 кг/м².

Анализ клинических характеристик обследованных женщин показал, что ИМТ у женщин с СПКЯ и ожирением достоверно (Р<0,0001) выше по сравнению с таковым во всех других группах (Таблица 1.).

Таблица 1

Клинические характеристики обследованных женщин

Показатели	Контроль n=25		СПКЯ				ВДКН, n=23
			с ожирением, n=21		без ожирения, n=61
Возраст, лет	25,0±5,2		26,1±6,2		23,3±5,3		24,4±6,8
ИМТ, кг/м2	21,7±3,4		34,4±4,9*		21,0±3,2#		28,3±4,3*#●
ИМТ≥27 кг/м2	-	-	21	100	-	-	6	26,1
Олигоменорея (n| %)	-	-	14	66,7	44	72,1	7	30,4
Аменорея (n| %)	-	-	4	19,0	6	9,8	4	17,4
Гирсутное число, баллы	4,9±1,4		19,3±8,7*		12,1±8,3*#		17,1±7,2*●
Объём яичников, см3	5,3±1,1		11,3±2,8		9,5±2,2*#		6,8±1,2*#●
Примечание: количественные величины представлены в виде M±SD. *- достовер-ность по отношению к контролю;# — достоверность по отношению к группе СПКЯ с ожи-рением; ●- достоверность по отношению к группе СПКЯ без ожирения.

Среднее значение ИМТ у женщин со СПКЯ не страдающих ожирением аналогично показателю в контрольной группе. ИМТ пациенток с ВДКН был выше, чем у женщин контрольной группы и с СПКЯ без ожирения, причем более половины (52,2 %) женщин с ВДКН страдали ожирением.

У женщин со СПКЯ страдающих ожирением гирсутизм наблюдается немного чаще, чем у женщин со СПКЯ, не страдающих ожирением (71,4 % vs 52,5 % ОШ 2,27; 95 %ДИ 0,78-6,62; Р=0,21). В контрольной группе женщин с избыточным оволосением мы не выявили. Частота аменореи и олигменореи у женщин со СПКЯ достоверно выше, чем таковая у женщин с ВДКН (82,9 % vs 47,8 %; ОШ 5,30; 95 %ДИ 1,95-14,4; Р=0,002). Частота встречаемости вторичного бесплодия не различалась между группами (СПКЯ с ожирением — 8(38,1 %), СПКЯ без ожирения — 14(23,0 %), ВДКН — 6(26,1 %)).

По данным литературы у женщин с ВДКН отмечается снижение частоты родов, при этом частота наступления беременностей схожа с аналогичным показателем в общей популяции. В число факторов, оказывающих негативное влияние на репродуктивную функцию входят: хроническая ановуляция, поликистоз яичников, нарушение менструальной функции [3,5,6,8,10,13].

Поликистоз яичников наблюдался у 26,1 % женщин с ВДКН по сравнению с 88,5 % и 90,5 % не страдающих и страдающих ожирением женщин со СПКЯ, соответственно. У женщин контрольной группы поликистоз яичников не диагностирован. Объём яичников в группах женщин со СПКЯ был достоверно (Р<0,0001) больше по сравнению с этими показателями у пациенток с ВДКН и женщин контрольной группы.

По результатам молекулярно-генетического обследования ни у одной из больных СПКЯ не были идентифицированы мутации в гене 21-гидроксилазы.

Уровень общего тестостерона был достоверно высоким и в группах женщин со СПКЯ и ВДКН. Хотя у женщин со СПКЯ без ожирения незначительно ниже, чем у женщин со СПКЯ страдающих ожирением и женщин с ВДКН (Таблица 2.).

Таблица 2

Гормональные показатели обследованных женщин

Показатели	Контроль n=25	СПКЯ		ВДКН, n=23
		с ожирением, n=21	без ожирения, n=61
Общий тестостерон, нмоль/л	1,5±1,1	3,0±1,1*	2,8±1,1*	3,96±1,3*#●
ДГЭА, мкг/мл	133,7±44,5	158,2±53,3	145,3±60,1	192,2±80,4*●
ССГ, нмоль/л	97,9±38,0	49,6±26,3*	75,3±19,7*#	50,7±18,0*●
ЛГ, МЕ/л	9,8±9,6	6,6±4,2	8,9±4,4	9,1±7,7
ФСГ, МЕ/л	8,9±7,5	4,4±2,8	3,98±2,3	7,0±4,8
ЛГ/ФСГ	1,1±0,5	1,7±1,2*	2,6±1,2*#	1,5±1,1●
17-ОН, нмоль/л	3,5±1,1	4,2±1,2*	4,1±1,1*	18,8±17,2*#●
Примечание: количественные величины представлены в виде M±SD. *- достоверность по отношению к контролю; # — достоверность по отношению к группе СПКЯ с ожирением; ●- достоверность по отношению к группе СПКЯ без ожирения.

Средний базальный уровень 17-ОН был достоверно выше у женщин с ВДКН, по сравнению с женщинами других групп. У 17 (73,9 %) был > 6 нмоль/л, то есть пороговой величины, используемой для скрининга неклассической гиперплазии надпочечников. У женщин со СПКЯ базальный уровень 17-ОН значимо выше, чем у пациенток контрольной группы.

Среднее соотношение ЛГ/ФСГ оказалось повышенным у женщин со СПКЯ, не страдающих ожирением. Соотношение ЛГ/ФСГ> 2 реже встречалось у женщин с ВДКН.

При сравнении данных гормонального обследования у женщин с мутацией C1994T гена CYP21A2 и других выявленных мутаций значимых различия не обнаружено. Только уровень ЛГ у носителей мутаций A/C665G, G1683T, T999A и C89T оказался ниже, чем у носителей мутации C1994T.

Средние уровни глюкозы натощак во всех 4 группах были в пределах нормы, хотя у пациенток с СПКЯ, страдающих ожирением по сравнению с таковым у женщин из других групп были повышенными (Таблица 3.).

Таблица 3

Показатели углеводного обмена обследованных женщин

Показатели	Контроль n=25	СПКЯ		ВДКН, n=23
		с ожирением, n=21	без ожирения,n=61
Глюкоза натощак (ммоль/л)	4,37±0,27	4,52±0,51	4,29±0,29#	4,26±0,49
Инсулин натощак (МКЕД/мл)	6,15±2,71	12,2±6,96*	9,16±5,63*#	10,3±4,59*
НОМА индекс	1,20±0,55	2,44±1,30*	1,75±1,09*#	1,93±0,88*
Примечание: количественные величины представлены в виде M±SD. *- достоверность по отношению к контролю; # — достоверность по отношению к группе СПКЯ с ожирением; ● — достоверность по отношению к группе СПКЯ без ожирения

Наиболее высоким индекса HOMA-ИР был у женщин с СПКЯ, страдающих ожирением. Средний уровень HOMA-ИР в группе с ВДКН значительно не отличался от показателей женщин со СПКЯ, но был достоверно выше, чем в контрольной группе.

При сравнении показателей углеводного обмена у женщин с мутацией C1994T, A/C665G, G1683T, T999A и C89T гена CYP21A2 существенных различий не выявлено.

Выводы

1. ИМТ у женщин с СПКЯ с ожирением и ВДКН достоверно выше, чем в группах контроля и СПКЯ без ожирения. Гирсутное число у пациенток с СПКЯ и ВДКН достоверно выше, чем в контроле.
2. Наиболее высоким индекса HOMA-ИР был у женщин с СПКЯ, страдающих ожирением. Средний уровень HOMA-ИР в группе с ВДКН значительно не отличался от показателей женщин со СПКЯ, но был достоверно выше, чем в контрольной группе.
3. Уровень 17-гидрокси-прогестерона в сравниваемых группах не имел достоверных отличий, хотя у трети (34,5 %) женщин с ВДКН он был выше контрольных значений.

Литература:

1. Амирасланова М.М., Мамедова Н.Ф., Соснова Е.А. Роль дефицита 21-гидроксилазы в генезе врожденной дисфункции коры надпочечников//Научные ведомости БелГУ — 2011. — № 10(105), вып.14.-С. 112-117.
2. Гомболевская С.Л. Гиперандрогенная дермопатия при синдроме поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук — М., 1997.
3. Копылова И.В., Карева М.А. Факторырискасниженияфертильностиупациентоксврожденной дисфункциейкорынадпочечников//Проблемы эндокринологии. — 2013. — № 3. — С.51–56.
4. Хайдарова Ф.А. Патогенетические механизмы формирования синдрома поликистозных яичников и обоснование дифференцированного подхода к его лечению: автореф. дис…. докт. мед. наук, Ташкент. 2010.- 37с.
5. Claahsen-van der Grinten H., Stikkelbroeck N., Sweep C. et al. Fertility in patients with congenital adrenal hyperplasia//J Pediatr Endocrinol Metabol. — 2006. — Vol.19(5). — P.677-685.
6. Conway G., Casteras A., De Silva P., Rumsby G. Reassessing fecundity in women with classical congenital adrenal hyperplasia (CAH): normal pregnancy rate but reduced fertility rate//Clin Endocrinol. — 2009. — Vol.70(6). — P.833-837.
7. Duncan W. A guide to understanding polycystic ovary syndrome (PCOS)//J Fam Plann Reprod Health Care. — 2014. N1. — P.1–9.
8. Gastaud F., Bouvattier C., Duranteau L. et al. Impaired sexual and reproductive outcomes in women with classical forms of congenital adrenal hyperplasia//J Clin Endocrinol Metabol. — 2007. — Vol.92(4). — P.1391-1396.
9. Hagenfeldt K., Janson P.O., Holmdahl G. et al. Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defi ciency//Hum Reprod. — 2008. — Vol.23(7). — P.1607-1613.

10. Motta A. The role of obesity in the development of polycystic ovary syndrome//Curr Pharm Des. — 2012. — Vol.18.- P.2482–2491.

11. Norman R., Dewailly D., Legro R., Hickey T. Polycystic ovary syndrome//Lancet. — 2007. — Vol.370. — P.685–697.
12. The Rotterdam ESHRE/ASRM — sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 19. — P. 41-47.
13. Wang S.,Alvero R. Racial and ethnic differences in physiology and clinical symptoms ofpolycystic ovary syndrome//Semin Reprod Med. — 2013. — Vol.31(5). — P.365-369.