Доклиническое изучение токсикологических свойств лекарственных средств включает определение токсических доз и переносимости препарата лабораторными животными; выявление наиболее чувствительных к препарату органов и систем организма, характера и степени патологических изменений в них и обратимости вызываемых повреждений; определение зависимости токсических эффектов от дозы и длительности применения фармакологического средства [1].
Учитывая требования, предъявляемые к безопасности препаратов группы тимоизолептиков, к которым относиться аскорбат лития, одним из этапов наших исследований было изучение в опытах на лабораторных животных токсикологических свойств аскорбата лития при многократном применении. Особенно важно учитывать при длительном применении уровень накопления в организме [2].
Целью исследования явилось определения субхронической токсичностью аскорбата лития и расчет коэффициента кумуляции.
Материалы и методы исследования: Субхроническая токсичность определялась на 35 крысах самцах линии Вистар массой 200–250 г. Животные были подобраны и распределены по группам по принципу парных аналогов, содержались в идентичных условиях кормления и содержания. Перед началом исследований животных выдерживали на карантине в течение 12 дней, до введением препарата [3]. Животные были подобраны и распределены по группам по принципу парных аналогов, содержались в идентичных условиях кормления и содержания. Перед началом исследований животных выдерживали на карантине в течение 12 дней, до введением препарата подвергались суточной депривации.
Для определения коэффециентов кумуляции аскорбата лития проводились опыты по определению субхронической токсичности (по Лимму). В исследовании использовались крысы самцы [4].
Суть метода заключается в увеличении дозы препарата каждые 4 дня на 50 %, что позволяет проследить реакцию крыс в течение 28 дней на введение от 0,1 до 1,12 ЛД50. ЛД50 аскорбата лития составляет 6,333 г/кг живой массы теле. В опыте использовано 25 крыс, получавших перорально литий и 10 интактных животных.
Результаты обрабатывали на PC, используя программные продукты Excel_03 и Statistica 6.0, подсчитывая M ± m, достоверность различий между группами определяли по непараметрическому критерию U— Вилкоксона–Манна–Уитни. Все процедуры и опыты на мышах проводились в соответствии с международными правилами обращения с животными.
Результаты исследования: Введение лития аскорбата в течение 2–3 дней не влияло на поведение животных. С 5-го дня уменьшилось поедаемость корма и увеличивало на 25–30 % потребление воды. Некоторые животные были взъерошена, малоподвижны, каловые массы неоформленные. С десятого дня, т. е. с увеличением дозы до 0,4 ЛД50, кал становится жидким, так как крысы опытной группы потребляли на 50 % больше воды при снижении поедаемости корма, по сравнению с контрольной группой. Так на 16-ой день в опытной группе крысы съели лишь 48 % корма от потребленного контрольной группой.
Наряду со снижением поедаемости корма и увеличением жажды былазамечена потеря массы тела. Так, на 16-ый день эта потеря составляла: у 3-х голов 1–2 %, у 2-х — 4–5 %, у 4-х — 8–12 %. Только у одной крысы живая масса даже увеличилась на 1,58 %. Масса тела контрольной группы за это время возросла на 8–10 %. На 20-ый день у 8-ми крыс снижение массы составляло 11–21 %, у одной — 6,3 % и одна голова пала от суммарной дозы 4,24 ЛД50 на 24-ый день, потеряв 87 г м. т.
При рассмотрении динамики массы тела в зависимости от времени поступления препарата лития или суммарной дозы за время опыта ещё раз подтверждается предположение об индивидуальной чувствительности крыс к литию аскорбату.
Возрастающая жажда у крыс опытных групп по ходу опыта объясняется полиурией, которую наблюдают у людей и животных при длительном введении препаратов лития считают, что полиурический эффект лития обусловлен нарушением синтеза и секреции антидиуретического гормона, ослаблением действия гормона на почки.
При сравнении весовых коэффициентов (в.к.) органов павших от литиевой интоксикации крыс с контрольной группой отмечается достоверное повышение на 1,2 в.к. печени и снижение на 0,11 в.к. поджелудочной железы и на 0,9 в.к. желудка. Токсическое действие проявлялось снижением массы тела, увеличением массы мозга, печени, сердца и почек.
Коэффициент кумуляции (Ккум) в опыте по определению субхронической токсичности (по Лиму) определяли по той же формуле, что и в предыдущем опыте:
Выводы. В ходе проведенного эксперимента было установлено, что аскорбат лития в высоких дозах оказывает умеренное токсическое воздействие по сравнению с другим солями лития. Коэффициент кумуляции при субхронической токсичности 10,96 что говорит о низкой накапливаемости и аккумуляции в организме крыс.
Литература:
1. Соколов В. Д. Ветеринарная фармакология. Учебник для вузов. — М.:1997. С.148
2. Беленький М. Д. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Л.: Медгиз, 1963. — 151 с.
3. Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / Химико-фармацевтический журнал Том 37, № 3 2003, — 32 с.
4. Сидоров К. К. О классификации токсичности ядов при парэнтеральных способах введения. Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. 13, Москва (1973), с 47.
