Сравнение результатов лечения базально-клеточного рака кожи методами фотодинамической терапии и лазероиндуцированной термотерапии

Ключевые слова: базально-клеточный рак кожи, БКРК, базалиома, лазероиндуцированная термотерапия, ЛИТТ, фотодинамическая терапия, ФДТ.

Актуальность проблемы.

Базально-клеточный рак кожи (БКРК) (синонимы: базалиома, базально-клеточная эпителиома, карциноид кожи, базально-клеточная карцинома, кориум-карцинома) – наиболее распространенная злокачественная эпителиальная опухоль кожи, состоящая из базалоидных клеток. По Международной гистологической классификации опухолей ВОЗ (1996г) базалиому относят к истинному раку, поскольку она обладает неудержимым ростом с инфильтрацией и деструкцией подлежащих тканей и склонностью к рецидивированию, однако крайне редкое метастазирование позволяет отнести ее к местно-злокачественным (или местно-деструирующим) опухолям. Редкое метастазирование объясняется тем, что опухолевые клетки, разносимые с кровотоком по всему телу, оказываются неспособными к пролиферации из-за отсутствия факторов роста, вырабатываемых стромой опухоли [1].

БКРК может возникнуть на любом участке кожного покрова, но наиболее частой локализацией является волосистая часть головы и лицо (в 75–98% случаев, из них в 44% – область носа), особенно центр лица и околоушная область (Н-зона) - нос, углы глаз, височные области и ушные раковины [2][3].

Для лечения БКРК применяют разрушительные методы (хирургическое иссечение, электрокоагуляция и кюретаж, криодеструкция, лазерная хирургия, лучевая терапия, фотодинамическая терапия), химиотерапию цитостатиками, иммунотерапию (препараты IF-α, IL-2 и др.) и их комбинацию [2]. При выборе метода лечения важно, чтобы полная элиминация опухолевых клеток сопровождалась не только максимальным сохранением функции пораженного органа, но и оптимальным косметическим эффектом. Преимущественная локализация очагов БКРК на открытых участках тела (в том числе на лице), а также частые рецидивы обуславливают интерес к разработке новых эффективных и косметически благоприятных методов лечения базалиом.

Одним из наиболее изучаемых методов лечения БКРК на сегодняшний день является фотодинамическая терапия (ФДТ), показавшая свою эффективность во многих российских и зарубежных клинических исследованиях. Этот метод основан на способности специфических химических веществ (фотоснсибилизаторов) накапливаться в опухолевой ткани. После воздействия на фотосенсибилизатор в пределах опухолевого очага кванта света с определенной длиной волны происходит фотохимическая реакция, приводящая к гибели новообразования. Разработаны различные методики введения фотосенсибилизатора. При внутривенном введении фотосенсибилизаторы аккумулируются не только в опухолевой ткани, но и в метаболически активных органах, а также в небольших концентрациях в коже и слизистых, что приводит к развитию значительного числа осложнений и побочных реакций после лечения: дисфункция внутренних органов, ожоги открытых участков тела при попадании на них солнечного света, дерматиты, конъюктивит, стойкая пигментация [4].

Вышеперечисленных недостатков можно избежать при локальном (внутриочаговом инъекционном или аппликационном) введении фотосенсибилизатора. Современные фотосенсибилизаторы малотоксичны и ­обладают относительно коротким сроком системной фотосенсибилизации организма. ФДТ может использоваться при труднодоступной локализации опухолевых очагов (на ушной раковине, в углу глаза и т.п.), рецидивных опухолях. Метод противопоказан только при патологии печени и почек. Кроме того, сохраняется необходимость соблюдения пациентом светового режима до 30 дней.

В стадии разработки находится еще один терапевтический метод, основанный на селективном прогревании области новообразования с использованием энергии лазерного излучения – лазероиндуцированная термотерапия (ЛИТТ). Метод основан на патологической реакции сосудов опухоли на гипертермию, выражающуюся спазме и микротромбозах, что приводит к фатальному нарушению терморегуляции в области новообразования, а также к хронической гипоксии. Напротив, в окружающих здоровых тканях в ответ на нагревание происходит вазодилятация, увеличение объемной скорости кровотока и теплоотдачи. Таким образом уже при температуре 42,5⁰С достигается избирательность перегрева опухолевых тканей с последующей гибелью клеток по механизму как некроза, так и апоптоза. Метод ЛИТТ, а также его комбинации с лучевой и химиотерапией широко обсуждается в мировой научной литературе. Сообщения же об опыте его применения при БКРК единичны, что и послужило импульсом к разработке данного метода и оценке его эффективности при наиболее распространенном онкологическом заболевании кожи.

Цель: Сравнительная оценка клинических и косметических результатов ЛИТТ и ФДТ при лечении БКРК.

Материалы и методы.

В клинике дерматовенерологии и дерматоонкологии ГУ МОНИКИ методами ЛИТТ и ФДТ лечились 88 больных с 44 солитарными и 94 множественными базалиомами кожи, давностью заболевания от 1 месяца до 30 лет (в среднем 2,8± 1,3 года). У 44 больных была солитарная, у 36 множественная базалиома (в том числе у двух - синдром Горлина-Гольтца). Поверхностная форма опухоли была диагностирована для79 (57,2%) опухолей, ее язвенная разновидность – для25 (18,1%); нодулярная - для24 (17,4%) и ее язвенная разновидность для 10 (7,2%). 104 (75,4%) базалиом располагалось на лице, в 119 (86,2%) очагах в стадии T1N0M0, в15 (18,8%) – в стадии T2N0M0.

В зависимости от метода лечения больные БКРК были разделены на две группы – основную (40 больных, получивших ЛИТТ) и контрольную (40 больных, получивших ФДТ).

Критерии отбора больных для ЛИТТ включали: цитологически/гистологически подтвержденный диагноз БКРК, поверхностная/поверхностно-язвенная/нодулярная/нодулярно-язвенная клинические формы БКРК. Пожилой и старческий возраст пациентов, множественный характер поражения и «неудобная» локализация опухолей (околоушная, периорбитальная области, нос и др.) не являлись ограничением для проведения ЛИТТ.

Источником теплового излучения служил ИК-лазер ЛАМИ с длиной волны 1064 нм, входной мощностью 4,0-4,2 Вт, снабженный гибким световодом для доставки излучения на пораженную область с возможностью нагрева до 42-43⁰С в строго заданном объеме и конфигурации опухоли без повреждения здоровых тканей.

Предварительно производилась внутрикожная инфильтративная анестезия области новообразования 0,5 мл 2% р-ра лидокаина. Спустя 5 минут торцевой конец световода подводился к поверхности опухоли на 0,2-0,5 см, без непосредственного соприкосновения с поверхностью кожи. Воздействие осуществлялось длительно, от 10 до 30 мин, в зависимости от размера очага.

Пациентам с множественными очагами БКРК ЛИТТ проводилась в комплексе с внутримышечными инъекциями проспидина (по 0,1 г ежедневно, 3 г на курс). При наличии противопоказаний к проспидину, а также пациентам с солитарными очагами БКРК проводилась монотерапия ЛИТТ.

Кратность процедур ЛИТТ определялась солитарным/множественным характером заболевания, а также клинической формой БКРК. 1 сеанс ЛИТТ получали пациенты с поверхностными опухолями. 2 сеанса ЛИТТ были показаны пациентам с поверхностно-язвенными и нодулярными опухолями. 3 сеанса ЛИТТ проводились при нодулярно-язвенных опухолях. Интервал между процедурами ЛИТТ составлял 5-7 дней. С целью профилактики развития вторичной инфекции после сеанса ЛИТТ очаги обрабатывались 5% раствором перманганата калия, а окружающая здоровая кожа – 20% спиртовым раствором. Между процедурами и по их окончании в течение 10-14 дней на очаг наносился гель «Эгаллохит» 3-4 раз в сутки. При первых признаках воспаления (покраснение, отек, усилившаяся боль в области удаленного очага) рекомендовалось наружное применение мази с антибиотиком (Левомеколь).

Критерии отбора больных для ФДТ включали: наличие у больного солитарных и множественных очагов БКРК Т_1-2N₀M₀; множественные формы БКРК; опухоли «неудобных» локализаций (околоушная, периорбитальная области, нос и др.); отказ пациентов от лучевого и хирургического лечения; пожилой и старческий возраст больных.

Противопоказаниями для ФДТ с внутриочаговым введением ФС являлись: повышенная фоточувствительность, общее тяжелое состояние больного, обусловленное недостаточностью сердечно-сосудистой системы, нарушения мозгового кровообращения, тяжелые психические расстройства, патология системы свёртываемости крови, тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Сеансы лазерного облучения проводили на полупроводниковых медицинских лазерных установках для ФДТ: «ЛАМИ» (с длиной волны 662 нм и мощностью излучения на конце световода 1,3 Вт) и «Ламеда» (с длиной волны 666 нм, с мощностью излучения на конце световода 1,2 Вт). Для подведения света использовались гибкие кварцевые моноволоконные световоды с линзовым рассеивателем. Продолжительность облучения определяли по формуле: Т = Е/Р_s, где Р_s – плотность мощности излучения (Вт/см²), Е – заданная величина плотности энергии (доза лазерного облучения). Фотосенсибилизатор - «Фотолон» (комплекс хлорина Е₆ и его производных с поливинилпирролидоном, пик поглощения 666 нм) – вводился локально (внутриочагово) за 15 минут до облучения. Используемая энергия лазерного излучения - 300Дж/см². В процессе лечения для профилактики вторичной инфекции больные получали антибиотики, очаги деструкции обрабатывались 5% раствором перманганата калия 3-5 раз в день. После лечения пациентам рекомендовали прием антиоксидантов (витамины А, С, Е, бета-каротин).

Непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты ЛИТТ и ФДТ оценивались сразу по окончании сеанса облучения, через 24 часа, на 3, 7, 14-е сутки после лечения, на 30-е сутки - после полного отторжения некротической корки, через 2 и 3 месяца, затем каждые 3 месяца до 1 года, в последующем каждые 6 месяцев.Оценка проводилась, согласно критериям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения в онкологии, по следующим критериям [4]:

- Полный регресс – отсутствие видимого и пальпируемого очага с подтверждением отсутствия атипичных клеток при цитологическом или гистологическом исследовании;

- Частичный регресс – уменьшение размеров более чем на 50% или видимое отсутствие очага поражения, но при обнаружении атипичных клеток в цитологическом или биопсийном материале;

- Отсутствие эффекта – уменьшение размеров очага поражения менее чем на 50%, состояние без изменений и увеличение размеров очага поражения;

При оценке косметического эффекта учитывалось наличие или отсутствие рубца, атрофии, уплотнения кожи, гипер- или гипопигментации. В целях визуального контроля в процессе лечения и при диспансерном наблюдении был использован фотоматериал: фотографии первичных опухолей, в процессе и после лечения.

Всем пациентам обеих групп рекомендовалось использование фотозащитного крема с SPF не менее 50 для избегания гиперпигментации после лазерного воздействия.

Наблюдение за пролеченными пациентам проводилось в течение 1,5 лет.

Результаты и их обсуждение.

О происходящей в облучаемой опухоли фототермической реакции во время ЛИТТ свидетельствовал ряд объективных признаков: в области воздействия луча лазера наблюдалось побледнение вследствие сосудистого спазма. Вначале лазером воздействовали на визуальную границу опухоль-здоровая ткань до образования белого «кольца» стаза вокруг опухолевого очага. Затем лазерному воздействию подвергалась область опухоли внутри «кольца» до ее полного побледнения.

Сразу после ЛИТТ отмечалось уплощение новообразования при нодулярной форме, сглаживание рельефа при поверхностной форме, обильное лимфатическое отделяемое из язвенных разновидностей БКРК.

Субъективные признаки фототермической реакции характеризовались ощущением умеренной боли (у 6 (15%) больных), жжения и/или покалывания (у 31 (77,5%) пациентов), в связи с чем возникала необходимость обезболивания опухолевого очага лидокаином.

Лечение переносилось пациентами удовлетворительно, не вызывая изменений общего состояния, гемодинамических сдвигов (контроль АД, ЭКГ), нарушения общих и биохимических показателей крови и мочи, обострения сопутствующих заболеваний.

После процедуры ЛИТТ имели место отек, гиперемия тканей, болезненные ощущения, экссудация, продолжительность которых отмечена в Таблице 1.

Таблица 1

Реакция ткани в ближайшие сроки после ЛИТТ

Корка образовывалась в срок от 1 до 3 дней (в среднем за 2,15±0,72 дней), отторгалась в течение 7-39 дней (в среднем за 17,07±4,39 дней). В целом полная эпителизация очага происходила в течение 13 - 44 дней (в среднем за 24,5±5,4 дней). В результате лечения после эпителизации на месте БКРК формировались бледно-розовые округлые рубцы и участки атрофии, которые спустя 1-3 месяца утрачивали розоватую окраску, приобретая цвет окружающей кожи. Рубцы после ЛИТТ были мягкими, не спаянными с подлежащей тканью. Косметический Эффект после ЛИТТ оценивался всеми пациентами как удовлетворительный.

Частичный регресс наблюдался в 3 (4,0%) очагах у 3 (7,5%) пациентов, эффективность метода при БКРК 92,5% (при солитарном характере процесса – 90,5%, при множественном – 94,7%). В течение 1,5 лет наблюдения безрецидивное течение посттерапевтического периода у пациентов, получивших ЛИТТ по поводу БКРК, составило 94,6% (Рис. 8). В целом частота рецидивов составила 5,4%.

При проведении ФДТ наблюдались признаки протекающей в очаге поражения фотохимической реакции: в первые 10-20 минут от начала процедуры у всех больных в зоне облучения появлялись гиперемия и отек мягких тканей, окаймляющий очаг поражения белый ободок шириной до 1 см (за счет спазма сосудов по периферии очага), серозно-геморрагическая экссудация в зоне разрушающегося очага (у 18 (45,0%) больных в 19 очагах), гиперемия и умеренный отек окружающих мягких тканей, распространяющиеся в течение 6-12 часов до 3 см по периферии очага в области лица, 0,5-1,5 см - в области волосистой части головы, туловища и верхних конечностей (в среднем 1,4±0,5см). В дальнейшем в течение 1-3 часов за счет нарушения кровообращения кожные покровы над очагом и вокруг нее бледнели, по периферии оставался венчик гиперемии, к концу первых суток появлялись точечные геморрагии.

Субъективные признаки фотохимической реакции характеризовались ощущением жжения и/или покалывания (78,0% случаев), умеренной боли (у 9 (22,5%) больных - в 16 очагах) в зоне облучения во время сеанса ФДТ и на протяжении 1-1,5 часов после его окончания, и не требовали проведения анестезии.

Имевшие место минимальный отек и гиперемия окружающих опухоль мягких тканей проходили в течение 1-3 суток (1,3±0,6 и 2,2±0,6 соответственно) после ФДТ.

Через 1-3 дня после ФДТ на месте очага формировалась геморрагическая корка, которая самостоятельно отторгалась через 12-46 (в среднем 26,2±8,4) дней после лечения.

Частичный регресс наблюдался в 5 (8,0%) очагах у 5 (12,5%) пациентов, эффективность метода при БКРК 87,5% (при солитарном характере процесса – 87,0%, при множественном – 88,2%).

После лечения на месте очагов БКРК оставались нежные бледно-розовые участки рубцовой атрофии и эритематозные пятна, которые спустя 1-3 месяца (2,2±0,7 месяца) утрачивали розовую окраску, приобретая цвет окружающей кожи.

В течение 1,5 лет наблюдения безрецидивное течение посттерапевтического периода у пациентов, получивших ЛИТТ по поводу БКРК, составило 88,6%. В целом частота рецидивов составила 11,4%.

Заключение: В сравнении с ФДТ при лечении БКРК эффективность нового метода ЛИТТ выше (87,5% и 92,5%, соответственно), а частота рецидивов при этом ниже (11,4% и 5,4%, соответственно). В отличие от ФДТ, число противопоказаний к ЛИТТ существенно меньше, в частности, соматические заболевания (в т.ч. печени и почек) не являются ограничением, что связано с отсутствием в методике токсичного фотосенсибизатора. Косметический эффект по субъективной оценке пациентами был «хорошим» или «отличным» для обоих методов. Исследование эффективности ЛИТТ и разработка объективных методов оценки косметического эффекта продолжаются.

Литература:

1. Снарская Е.С., Молочков В.А. Базалиома. – М.: Медицина, 2003. – 136с.
2. Молочков В.А. и др. К проблеме лечения базалиом кожи. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005. №6. С.4-9
3. Гараев Р.С., Гильмутдинова В.Р. Отдаленные результаты лечения больных базально-клеточным раком глицифоновой мазью. Казань. 2010.
4. СуховаТ.Е. [и др.]. Лечение базальноклеточного рака кожи на современном этапе // Альманах клинической медицины. - 2008. - Том 18.