Актуальность: Онкологические заболевания остаются одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем современности. По данным ВОЗ [1], в 2022 году во всем мире было зарегистрировано около 20 миллионов новых случаев рака и почти 9,7 миллиона смертей, что делает онкологию одной из ведущих причин смертности населения. При этом прогнозируется, что к 2050 году количество новых случаев возрастёт до 35 миллионов, что связано с ростом населения, старением и увеличением воздействия факторов риска.

Несмотря на значительные достижения медицины, такие как химиотерапия, лучевая терапия и хирургические методы лечения, данные подходы сопровождаются выраженными побочными эффектами и высокой нагрузкой на организм. Пациенты часто сталкиваются с иммунодепрессией, токсическим поражением органов и длительным периодом восстановления, что снижает качество жизни и ограничивает эффективность терапии.

В связи с этим возрастает интерес к поиску более щадящих и биологически активных соединений природного происхождения, которые могут использоваться в качестве вспомогательных средств. Одним из таких соединений является хлорофилл и его производные, обладающие антиоксидантными свойствами, способностью связывать канцерогенные вещества и участвовать в регуляции клеточных процессов. Отдельное внимание уделяется применению производных хлорофилла в фотодинамической терапии — методе, основанном на избирательном разрушении опухолевых клеток под действием света.

Материалы и методы исследования . Хлорофилл представляет собой зелёный пигмент, локализованный в хлоропластах и участвующий в процессе фотосинтеза. Он является сложной молекулой, состоящей из порфиринового кольца с центральным ионом магния и присоединённого углеводородного «хвоста». Порфириновое кольцо поглощает световую энергию, а ион магния участвует в переносе электронов.

Хлорофилл существует в нескольких формах, включая хлорофиллы a, b, c, d и e, среди которых наиболее распространёнными являются хлорофиллы a и b [2].

Хлорофилл a поглощает свет в фиолетово-синей и красной областях спектра с максимумами около 430 и 662 нм [3] и участвует в передаче электронов в процессе фотосинтеза. Его структура включает порфириновое кольцо, состоящее из четырёх пиррольных групп, и фитоловый «хвост», образованный изопреноидными звеньями [4].

Хлорофилл b также участвует в фотосинтезе, поглощая световую энергию в сине-зелёной области спектра с максимумом около 453 нм. По структуре он близок к хлорофиллу a , однако отличается строением порфиринового кольца. Он расширяет спектр поглощения света, участвует в передаче энергии и выполняет защитную функцию при избытке света.

Хлорофилл c является дополнительным пигментом, расширяющим диапазон поглощаемых длин волн. Другие формы, такие как хлорофилл d и e, также различаются спектрами поглощения: хлорофилл d поглощает свет в красной области, а хлорофилл e ‒ в дальнем красном диапазоне.

В процессе переваривания растительной пищи хлорофилл подвергается химическим преобразованиям с образованием феофитина, пирофеофитина и феофорбида, которые сохраняют ряд свойств исходного пигмента и рассматриваются как биологически активные соединения.

Деградация хлорофилла представляет собой образование его производных и является естественным процессом в растениях и водорослях, а также может происходить под воздействием факторов окружающей среды, таких как освещение, температура и наличие воды. В результате образуются различные пигменты, включая феофитин (без иона магния) и феофорбид (без фитола) [5]. Среди этих соединений особый интерес представляют феофорбиды, обладающие фотосенсибилизирующими свойствами.

Феофорбид a (PPBa) образуется в результате дефитилирования и деметаллирования хлорофилла a , образующимся в водорослях и высших растениях в процессе его катаболической деградации под действием хлорофиллазы и Mg-дехелазы. Он характеризуется интенсивным поглощением в диапазоне 650–700 нм, что соответствует длинам волн, способным проникать в ткани. УФ-видимый спектр PPBa включает полосу Соре при 390 нм и Q-полосы в диапазоне 500–700 нм, при этом полоса около 670 нм обладает высокой интенсивностью, что делает данное соединение перспективным для фотодинамической терапии [6].

По своей химической природе PPBa представляет собой тетрапиррольное соединение, содержащее четыре метильные, один этильный, один винильный, один метоксикарбонильный и один пропионильный заместители.

PPBa демонстрирует выраженную антипролиферативную активность в отношении широкого спектра опухолевых клеточных линий. Данный эффект наблюдается как в условиях фотодинамической терапии, так и без световой активации.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой двухэтапный метод лечения, основанный на сочетанном воздействии фотосенсибилизирующего соединения, света определённой длины волны и молекулярного кислорода, что приводит к развитию фототоксического эффекта и последующей гибели клеток [7]. Учитывая биологические свойства хлорофилла и его участие в окислительно-восстановительных процессах, особый интерес представляет его применение в качестве фотосенсибилизатора в рамках фотодинамической терапии.

В качестве первого компонента ФДТ используется фотосенсибилизатор (в данном случае PPBa), представляющий собой светочувствительную молекулу, способную избирательно накапливаться в клетках-мишенях и опухолевых тканях. Вторым компонентом является свет определённой длины волны, который активирует фотосенсибилизатор. При облучении происходит передача энергии от фотосенсибилизатора к молекулярному кислороду с образованием активных форм кислорода (АФК) [8].

Противоопухолевое действие ФДТ реализуется за счёт нескольких взаимосвязанных механизмов [9]. Во-первых, активные формы кислорода вызывают прямое повреждение клеточных структур и гибель опухолевых клеток. Во-вторых, наблюдается нарушение сосудистой сети опухоли, что приводит к ограничению её кровоснабжения и замедлению роста. В-третьих, ФДТ способствует активации иммунного ответа, усиливая распознавание и элиминацию опухолевых клеток. Совокупность данных механизмов обеспечивает комплексное воздействие на опухолевый процесс.

Результаты исследований, проведённых в период с 1996 по 2017 годы, подтверждают противоопухолевый потенциал PPBa и его производных [10]. Фотодинамическая активация PPBa может индуцировать апоптоз опухолевых клеток посредством митохондриальных механизмов [11].

Перспективным направлением является использование PPBa в составе конъюгатов с химиотерапевтическими препаратами. Такие гибридные молекулы способны сочетать диагностические и терапевтические свойства, что открывает возможности для создания систем адресной терапии и флуоресцентной визуализации опухолей.

В частности, конъюгаты PPBa с доксорубицином (DOX) и паклитакселом (PTX) продемонстрировали способность селективно воздействовать на опухолевые клетки [12]. В клеточных условиях такие соединения могут подвергаться расщеплению, сопровождающемуся восстановлением флуоресцентных свойств как PPBa, так и связанных с ним лекарственных компонентов.

Вывод. Экспериментальные исследования in vitro и in vivo подтверждают, что соединения хлорофиллового ряда способны снижать жизнеспособность опухолевых клеток, модулировать сигнальные пути, связанные с клеточной пролиферацией и апоптозом, а также влиять на механизмы окислительного стресса. Дополнительно показано их участие в снижении канцерогенеза за счёт связывания токсичных соединений и уменьшения их биодоступности.

Использование таких соединений, как PPBa и производные хлорофилла демонстрирует потенциал для повышения эффективности противоопухолевой терапии, включая возможность комбинированного применения с химиотерапевтическими препаратами.

Таким образом, хлорофилл и его производные являются перспективными биологически активными соединениями, способными занять важное место в разработке новых подходов к лечению онкологических заболеваний и требуют дальнейшего углублённого изучения.

Литература:

1. https://www.who.int/news/item/01–02–2024-global-cancer-burden-growing--amidst-mounting-need-for-services?

2. Björn, L.O.; Papageorgiou, G.C.; Blankenship, R.E.; Govindjee, A. Viewpoint: Why chlorophyll a? Photosynth. Res. 2009, 99, 85–98.

3. Holdt, S.L.; Kraan, S. Bioactive compounds in seaweed: Functional food applications and legislation. J. Appl. Phycol. 2011, 23, 543–597.

4. Durrett, T.P.; Welti, R. The tail of chlorophyll: Fates for phytol. J. Biol. Chem. 2021, 296, 100802.

5. Pareek, S.; Sagar, N.A.; Sharma, S.; Kumar, V.; Agarwal, T.; González-Aguilar, G.A.; Yahia, E. M. Chlorophylls: Chemistry and Biological Functions. In Fruit and Vegetable Phytochemicals; Yahia, E.M., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, USA, 2017; pp. 269–284.

6. Xodo, L.E.; Rapozzi, V.; Zacchigna, M.; Drioli, S.; Zorzet, S. The chlorophyll catabolite pheophorbide a as a photosensitizer for the photodynamic therapy. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 799–807.

7. O’Connor, A.E.; Gallagher, W.M.; Byrne, A. T. Porphyrin and nonporphyrin photosensitizers in oncology: Preclinical and clinical advances in photodynamic therapy. Photochem. Photobiol. 2009, 85, 1053–1074.

8. Dolmans, D. E. J. G. J.; Fukumura, D.; Jain, R. K. Photodynamic therapy for cancer. Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 380–386.

9. Dougherty, T.J.; Gomer, C.J.; Henderson, B.W.; Jori, G.; Kessek, D.; Korbelik, M.; Moan, J.; Peng, Q. Photodynamic therapy. J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 889–905.

10. Xodo, L.E.; Rapozzi, V.; Zacchigna, M.; Drioli, S.; Zorzet, S. The chlorophyll catabolite pheophorbide a as a photosensitizer for the photodynamic therapy. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 799–807.

11. Schuitmaker, J.J.; Baas, P.; Leengoed, H. L. L.M.v.; Meulen, F.W.v.d.; Star, W.M.; Zandwijk, N.v. Photodynamic therapy: A promising new modality for the treatment of cancer. J. Photo Chem. Photobiol. B Biol. 1996, 34, 3–12.

12. You, H.; Yoon, H.E.; Yoon, J.H.; Ko, H.; Kim, Y. C. Synthesis of pheophorbide-a conjugates with anticancer drugs as potential cancer diagnostic and therapeutic agents. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5383–5391.