Physiological changes during pregnancy significantly affect all phases of pharmacokinetics (ADME): absorption, distribution, metabolism, and excretion. This requires strict individualization of therapy based on gestational age and fetal risk category (FDA). Using urinary tract infections as an example, it is shown that β-lactams are the drugs of choice throughout pregnancy, nitrofurantoin is safe in the second trimester but contraindicated before delivery, while fluoroquinolones and tetracyclines should be avoided.

Keywords: clinical pharmacokinetics, medicine, pregnancy, teratogenicity, fetotoxicity, urinary tract infections, placental barrier.

Введение

Современная фармакотерапия достигла значительных успехов, однако эффективность и безопасность напрямую зависят от принципа индивидуализации лечения. Стандартные дозировки лекарственных средств (ЛС), могут быть не только неэффективными, но и потенциально опасными для так называемых «особых» или «уязвимых» групп пациентов. К таким группам, в первую очередь, относятся дети и беременные женщины. На данную тему существует много научных статей и исследований. Мы взяли некоторые из них, проанализировали полученную информацию и структурировали её для дальнейшего использования данных в выборе лечения беременных.

Актуальность. Физиологические и патофизиологические особенности этих групп кардинальным образом влияют на судьбу лекарства в организме — его фармакокинетику (ФК), которая включает процессы всасывания (абсорбции), распределения, метаболизма и выведения (ADME). Игнорирование этих различий может привести к серьезным последствиям: отсутствию терапевтического эффекта, развитию тяжелых побочных реакций или даже тератогенному воздействию на плод.

Метаболизм ЛС во время беременности протекает более сложно, чем в обычных условиях. Повышенную частоту побочных эффектов фармакотерапии как у матери, так и у плода можно связать с изменениями фармакокинетики ЛС у беременной [1, 2].

Особенности ФК лекарственных препаратов в период беременности обусловлены двумя главными факторами. Во-первых, свойственными беременность физиологическими изменениями организма матери; во-вторых, влиянием на распределение, метаболизм и элиминацию ЛС дополнительного фетоплацентарного круга кровообращения, собственно плаценты и развивающегося плода [3].

Лекарственные вещества поступают к плоду из крови матери, проходя через плаценту. Количество поступившего вещества зависит от концентрации препарата в крови матери и состояния плаценты. Во время беременности изменяется метаболизм лекарственных препаратов. Так как изменяется функция почек, выведение ЛС нарушается. Это связано и с гемодинамикой в печени. При токсикозе беременных происходит задержка жидкости во внеклеточном пространстве, а следовательно, меняется распределение лекарственных веществ [3].

В течение беременности выделяют три критических периода, когда плод наиболее уязвим для воздействия лекарственных средств:

I критический период (2-я неделя беременности, когда повышается обмен веществ эмбриона) — велика опасность как тератогенных эффектов лекарственных средств, так и гибели эмбриона с последующим выкидышем.

II критический период (3–8-я недели беременности — период органогенеза) — токсическое и тератогенное действие лекарственных средств с возможным развитием пороков, а также гибели плода.

III критический период (18–22-я недели) — наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, периферической нервной системы, гемопоэза, функций эндокринных желез; велика опасность развития пороков половых органов у плодов женского пола под влиянием андрогенов.

По данным современной отечественной и зарубежной статистики, значительное количество женщин имеют на момент беременности или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, требующую назначения ряда лекарственных препаратов.

Существует 3 варианта воздействия лекарственных средств на будущего ребенка: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.

Эмбриотоксичность — это способность вещества при попадании в организм матери вызывать гибель или патологических изменения. Такое действие лекарственного вещества возникает на ранних сроках беременности и зачастую ведёт к гибели эмбриона и самопроизвольному выкидышу.

Тератогенность — способность лекарства вызывать нарушения развития эмбриона, приводящие к возникновению врождённый уродство. Наиболее опасным в проявлении тератогенности является первый триместр (период 3–8 недель), когда у эмбриона формируются основные органы.

Эмбриотоксичными и/или тератогенными свойствами обладают противоопухолевые средства (бусульфан, метотрексат, циклофосфамид, цитарабин, тамоксифен и др.), антибиотики тетрациклинового ряда, антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин и др.), противосудорожные средства (вальпроевая кислота, фенитоин и др.).

Фетотоксичность — способность лекарств вызывать общее отравление плода или функциональные отклонения. Данным свойством обладаю антикоагулянты (например, варфарин) — вызывают кровоизлияния у плода; антибиотики (тетрациклин) — задерживают рост костей; НПВС (салицилаты, индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак) — вызывают пороки развития сердечно-сосудистой системы, диафрагмальные грыжи, врожденную гипертрофию.

Существует классификации категорий риска при беременности. Согласно этой классификации, предпочтительными антибактериальными препаратами являются лекарственные средства категории А. Однако по этическим соображениям клинические испытания у беременных вряд ли когда-нибудь будут проводиться. Наиболее безопасные антибиотики, равно как и лекарственные средства других классов и групп, фигурируют в категории В.

Сюда относят: пенициллины (в том числе в комбинации с ингибиторами 3-лактамаз), цефалоспорины, азтреонам, меропенем, эритромицин, азитромицин, клиндамицин, фосфомицин, метронидазол, нитрофурантоин, рифабутин, противогрибковый антибиотик амфотерицин В. [1, 2, 3, 4]

Рассмотрим клиническую фармакологию и выбор антибактериальных препаратов на примере инфекции мочевыводящих путей у беременных.

Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) занимают лидирующее положение в структуре экстрагенитальной патологии во время гестации. Это возникает из-за гормональных перестроек (прогестерон-индуцированное снижение тонуса мочеточников), механических факторов (давление растущей матки), что облегчает восходящее инфицирование. По данным литературы, бессимптомная бактериурия выявляется у 2–10 % беременных, а при отсутствии лечения у 20–40 % из них развивается гестационный пиелонефрит [5, 7].

Выбор антибактериального препарата (АБП) в этот период представляет собой сложную задачу, требующую баланса между эффективностью в отношении возбудителя и безопасностью для плода. С позиций клинической фармакокинетики, при назначении терапии ИМВП необходимо учитывать не только категорию риска, но и изменения ADME-параметров, описанные выше (увеличение объема распределения и скорости клубочковой фильтрации), которые могут потребовать коррекции дозы [4, 8].

Основным возбудителем ИМВП у беременных (70–80 %) является Escherichia coli. Реже выделяются Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Staphylococcus saprophyticus и стрептококки группы В [7]. Эмпирическая терапия должна быть направлена на перечисленные микроорганизмы, а по возможности — подтверждена результатами посева мочи с определением чувствительности.

Лечение ИМВП во время беременности преследует две цели: купирование симптомов у матери и профилактику восходящего инфицирования плодных оболочек (хориоамнионита) и преждевременных родов.

С учетом международных классификаций (FDA) и накопленного клинического опыта, предпочтение отдается препаратам категорий B, а в ряде случаев — A (при доказанной безопасности).

1. β-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины)

Данная группа является наиболее изученной и широко применяемой во время беременности.

Пенициллины (категория B): ампициллин, амоксициллин, в том числе в комбинации с ингибиторами β-лактамаз (амоксициллин/клавуланат). Они характеризуются длительным опытом применения и считаются препаратами выбора для терапии цистита и пиелонефрита.

Клавулановая кислота хорошо проникает через плаценту, но ее концентрации в крови плода не ассоциированы с тератогенным риском [1, 6]. Однако следует учитывать высокий уровень резистентности к ампициллину у E. coli во многих регионах, что ограничивает его эмпирическое использование.

Цефалоспорины (категория B): Препараты II и III поколения (цефуроксим, цефтриаксон, цефиксим) широко используются при неэффективности пенициллинов или при аллергии на них. Цефалоспорины обладают низкой токсичностью и не оказывают тератогенного действия. Благодаря высокому почечному клиренсу, они создают эффективные концентрации в паренхиме почек и моче [3, 8].

Фармакокинетическая особенность: Во II и III триместрах в связи с увеличением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) период полувыведения (T½) β-лактамов может сокращаться. Это требует соблюдения правильного интервала дозирования (не пропускать приемы) для поддержания бактерицидной концентрации, но, как правило, не требует увеличения разовой дозы при неосложненных инфекциях [4].

2. Нитрофураны (Нитрофуратоин)

Нитрофурантоин относится к категории B и является препаратом выбора для терапии острого цистита и бессимптомной бактериурии (ББ) у беременных. Его механизм действия основан на повреждении бактериальной ДНК, а высокая эффективность обусловлена созданием очень высоких концентрации в моче [7].

Применение по триместрам:

I и II триместры: Применение нитрофурантоина считается безопасным и рекомендовано многими клиническими руководствами (в частности, ACOG) в качестве первой линии при цистите.

III триместр (после 36–37 недель) и непосредственно перед родами: Препарат противопоказан. Это связано с риском развития гемолитической анемии у новорожденного. Нитрофурантоин способен проникать через плаценту и вызывать окислительный стресс в эритроцитах плода, у которых снижена активность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД), что приводит к гемолизу [5, 7]. Поэтому в конце беременности его заменяют на β-лактамы или фосфомицин.

3. Препараты с ограничениями и противопоказанные

Сульфаниламиды (категория C в I и II тр., D — в III тр.): Применение в I триместре связано с потенциальным риском дефектов нервной трубки, а в III триместре — с риском ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии) [3, 6].

Фторхинолоны (категория C): Ципрофлоксацин, левофлоксацин и др. Противопоказаны при беременности из-за обнаруженного в экспериментах на животных повреждающего действия на хрящевую ткань растущего организма. Их применение оправдано только по жизненным показаниям при отсутствии альтернативы [5].

Тетрациклины (категория D): Абсолютно противопоказаны, так как вызывают нарушение развития костей и зубов у плода (гепатотоксичны для матери при высоких дозах).

Обобщая вышесказанное, можно предложить следующий дифференцированный подход к лечению ИМВП у беременных:

1. Бессимптомная бактериурия и острый цистит:

I триместр: Препараты выбора — пенициллины или цефалоспорины коротким курсом (3–7 дней).

II триместр: Нитрофурантоин (7 дней) или β-лактамы.

III триместр (до 35 недель): β-лактамы. Нитрофурантоин применяется с осторожностью (или исключается после 37 нед).

III триместр (после 36 недель): Только β-лактамы. Нитрофурантоин и сульфаниламиды противопоказаны.

2. Острый гестационный пиелонефрит:

Требует стационарного лечения и, как правило, парентерального введения антибиотиков (цефалоспорины II–III поколения, защищенные пенициллины, азтреонам). Выбор основывается на данных локального мониторинга резистентности и результатов посева мочи [8].

Заключение

Фармакотерапия в период беременности остается одной из наиболее сложных и ответственных областей клинической медицины. Проведенный анализ литературных данных и клинических рекомендаций подтверждает, что физиологическая перестройка организма матери в ходе гестации приводит к значимым изменениям всех параметров фармакокинетики (ADME): от замедления абсорбции вследствие снижения моторики ЖКТ до ускорения почечной экскреции за счет возрастания клубочковой фильтрации. Эти процессы, наряду с наличием фетоплацентарного барьера и метаболической активностью плаценты, определяют уникальный профиль распределения и элиминации лекарственных средств в системе «мать–плод».

Выделение критических периодов эмбрио- и фетогенеза обосновывает строгий дифференцированный подход к назначению препаратов в зависимости от срока беременности. Тератогенные и фетотоксические эффекты ряда лекарственных средств (тетрациклины, фторхинолоны, высокие дозы НПВС, варфарин и др.) диктуют необходимость их категорического исключения или жесткого ограничения в определенные триместры.

Литература:

1. Scheafer C., Peters P., Miller R. K. Pharmacokinetics in pregnancy: In the book Drugs During Pregnancy and Lactation. — UK — USA, 2007. — Р. 12–14.
2. Косарев В. В., Бабанов С. А. Особенности применения лекарственных средств в различные возрастные и физиологические периоды // Медицинский вестник. — 2009; 21–22 (490–491): 14–16.
3. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Клиническая фармакология лекарственных средств при беременности, в родовом и послеродовом периодах // Фарматека. 2002. № 6.
4. Островская А. В., Шер С. А. Особенности фармакокинетики лекарственных препаратов при беременности // Педиатрическая Фармакология. 2010. Том 7. № 5. С. 44–47.
5. Бабанов С. А., Агаркова И. А. Фармакотерапия при беременности и лактации // Трудный пациент. 2009. № 12.
6. Вейцман Л. Д. Особенности медикаментозной терапии беременных женщин на стоматологическом приеме // Молодой ученый. 2019. № 18. С. 145–147.
7. Елисеева Е. В., Феоктистова Ю. В., Поддубный Е. А., Шмыкова И. И., Гончарова Р. К. Фармакоэпидемиология и фармаконадзор у беременных: опыт регионарной службы клинической фармакологии // Гинекология. 2013. № 4. С. 52–55.
8. Шер С. А., Островская А. В. Выбор антибактериальных препаратов при беременности // Педиатрическая фармакология. 2011. № 1. С. 84–89.