С возрастом у женщин наблюдается постепенный переход от нормального функционирования репродуктивной системы к снижению продукции половых гормонов и прекращению менструаций [4]. При нарушении адаптивных процессов может развиться симтомокомплекс — климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными реакциями, нарушением сна, различными поведенческими и психо-эмоциональными расстройствами [3]. Учитывая уменьшение уровня половых гормонов, заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является методом патогенетической терапии [1]. ЗГТ назначается при возникновении первых менопаузальных симптомов, как правило, в перименопаузе [3]
Следует отметить позицию Исполнительного комитета Международного общества по менопаузе об индивидуализации ЗГТ с точки зрения выбора препарата и дозы. Доза эстрогена должна быть минимальной, но достаточной для того, чтобы купировать климактерический синдром и предотвратить снижение плотности костной ткани [5]. Основным, связанным с менопаузой показанием для использования прогестагенов, является защита эндометрия от пролиферативного влияния экзогенных или эндогенных эстрогенов [3].
Трансдермальное введение позволяет избежать первичного прохождения через печень, поэтому оказывается более нейтральным по отношению к метаболическим процессам, таким как метаболизм липидов и свертывающую систему крови, в сравнении с пероральным путем [2]. Применение трансдермальной формы 17-эстрадиола предпочтительно у женщин с гипертриглицеридемией, заболеваниями печени, поджелудочной железы, мигренями и повышением систолического АД свыше 170 мм рт.ст. [3]
Имеются данные наблюдательных исследований, показавшие, что микронизированный прогестерон или производные прегнана могут быть связаны с более низким риском венозных тромбоэмболий у женщин, получающих гормональную терапию [6].
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности индивидуально подобранной дозы эстрогенов в схеме циклической комбинированной гормональной терапии климактерического синдрома у женщин перименопаузального периода.
В исследование были включены 44 женщины перименопаузального периода, обратившиеся с вазомоторными и эмоционально-вегетативными симптомами. Средний возраст пациенток составил 46±1,5 года. Все они сохранили менструальную функцию, но отмечали нерегулярность цикла. До назначения гормональной терапии проводили обследование женщин, включавшее изучение анамнеза, гинекологическое исследование, УЗИ органов малого таза, онкоцитологию мазка с шейки матки, исследование гормонов (ФСГ, эстрадиол), липидного спектра крови, коагулограмму, исследование молочной железы, ультразвуковую денситометрию. Основную группу составили 24 женщин, которым проводился подбор индивидуальной дозы гормонов. Контрольная группа — 20 женщин со стандартной схемой применения гормональной терапии. По анамнестическим данным, гинекологическим и экстрагенитальным заболеваниям достоверных отличий между группами не было выявлено. Всем пациенткам назначалась комбинированная гормональная терапия в циклическом режиме, включавшая применение трансдермальной формы 17 -эстрадиола в виде геля, в сочетании с вагинальным введением микронизированного прогестерона. В контрольной группе использовалась стандартная доза эстрадиола 1,5 мг (Е2), которая оставалась постоянной в течение 12 месяцев. В основной группе доза препарата снижалась каждые три месяца до 0,75 мг и 0,5 мг 17 -эстрадиола в сутки. Микронизированный прогестерон применялся с 14 по 25 день цикла 200 мг в сутки вагинально.
Показаниями для назначения парентерального введения гормонов явились: нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу у 13, артериальная гипертензия 1 степени у 17, ожирение (ИМТ>30) у 11, хронический холецистит у 3 женщин.
Обследование женщин до назначения гормональной терапии позволило выявить, что при ультразвуковом исследовании с применением трансвагинального датчика М-эхо не превышало 6–7 мм. Изменений со стороны свертывающей системы крови не отмечалось ни у одной пациентки. Значение уровня ФСГ находилось в пределах 20,3±2,2 мМЕ/литр. Данные денситометрии не выявили признаков остеопороза ни у одной из пациенток. Среднее значение модифицированного менопаузального индекса (ММИ) составляло 42+3,2 балла в основной группе и 45+4,5 баллов в контрольной.
Через 3 месяца гормональной терапии все женщины отмечали улучшение самочувствия. Значение ММИ снизилось в основной группе на 19 баллов и на 22 балла в контрольной группе. Уровень ФСГ не изменялся. Уровень эстрадиола в крови сохранялся в физиологической концентрации соответственно фолликулярной фазе менструального цикла — 60–120 пг/мл. Изменений в соматическом статусе не отмечалось, хотя 14 из 17 пациенток, страдающих артериальной гипертензией, отметили более редкие подъемы артериального давления. Положительный эффект гормонотерапии позволил принять решение о возможности снижение дозы эстрогенов у пациенток основной группы.
Повторное обследование через 6 месяцев позволило выявить, что значение ММИ в контрольной группе снизилось до 15+3,2 баллов и достоверно не отличалось от средних значений основной группы (18+2,3). Изменений гормонального фона, соматического статуса не зафиксировано. Значение М-эхо при ультразвуковом исследовании было на уровне 7–8 мм. Никаких побочных действий препарата не отмечено. Вместе с тем, у 4 пациенток основной группы ММИ повысился на 5 баллов, но общее самочувствие было удовлетворительным, что позволило принять решение о продолжении гормонотерапии с содержанием прежней дозы (0,75 мг 17 -эстрадиола). Остальным 20 пациенткам доза17 -эстрадиола была уменьшена до 0,5 мг.
При обследовании пациенток через 12 месяцев значение ММИ в основной и контрольной группах оставалось в пределах 5 баллов рис. 1.
Рис.1.
Динамика модифицированного менопаузального индекса на фоне
гормональной терапии
Наблюдалось достоверное снижение среднего артериального давления. Выявлены положительные изменения липидного спектра крови в виде снижения липопротеидов низкой плотности соответственно на 12,6 и 14,1 % и повышения липопротеидов высокой плотности (рис. 2).
Рис. 2. Изменение липидного спектра крови (%) через 12 месяцев гормональной терапии в сравнении с исходными значениями
Необходимо отметить, что у всех исследуемых пациенток отмечалась менструальноподобная реакция на циклическом режиме гормонотерапии. Данные объективного осмотра выявили следующее: изменение веса не отмечалось у 36 из 44 пациенток, у 2 пациенток из контрольной группы и у 6 из основной, страдающих ожирением, масса тела снизилась в среднем на 5,4 кг. По остальным исследуемым параметрам результаты оставались стабильными, не имели достоверных отличий между группами и в сопоставлении с исходными данными.
Таким образом, схема циклической гормональной терапии у женщин с климактерическим синдромом в перименопаузе, включавшая трансдермальное использование эстрогенов в индивидуально подобранной дозе и микронизированного прогестерона трансвагинально, оказалась эффективной, удобной в применении и безопасной, что подтверждается отсутствием побочных действий и хорошей переносимостью препарата всеми обследуемыми пациентками. Применение низкой дозы эстрогенов, достаточное для купирования вазомоторных симптомов, по своей эффективности аналогично действию стандартной дозировки препарата при наблюдении в течение года гормональной терапии.
Литература:
Гинекологическая эндокринология: патофизиологические основы// Л. Е. Беляева, В. И. Шебеко.-М.:Мед.лит, 2009.-256 с.
Клиническая гинекология: Учебное пособие// Подзолкова Н. М., Кузнецова И. В., Глазкова О. Л..-М.:ООО «Медицинское информационное агентство, 2009.-616 с.
Практические рекомендации: Ведение женщин в пери- и постменопаузе// Сухих Г. Т., Сметник В. П., Ильина Л. М. и др.-Ярославль: ООО ИПК «Литера», 2010.-221 с.
Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология.- М.: МЕДпресс-информ, 2004.-528 с.
Сметник В. П. О Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе//Гинекология (экстравыпуск).-2004.-С. 3–7;
Lambrinoudaki I., Brincat M., Erel C. T. et al. EMAS position statement:Managing obese postmenopausal women// Maturitas.-2010.-V.66.-P. 323–326