Известно, что на протяжении всей истории люди ведут длительную борьбу с микроорганизмами, особенно с бактериями, вызывающими высокую заболеваемость и смертность в различных человеческих популяциях по всему миру. В начале 1940-х пенициллин был эффективным противомикробным средством против бактерий. Вследствие чего он широко применялся среди людей против многих инфекционных заболеваний. Однако из-за чрезмерного использования пенициллина его эффективность снизилась, так как бактерии начали развивать различные механизмы резистентности.
Устойчивость к противомикробным препаратам определяется как способность микроорганизмов выживать и быть жизнеспособными под влиянием противомикробных агентов. Эта естественная генетическая эволюция достигла своего парадоксального уровня в 21 веке, и это превратило резистентность микроорганизмов в серьезную проблему для здоровья с потенциальными глобальными последствиями, что требует раннего вмешательства. Чем больше антибиотиков используется во всем мире, тем больше у бактерий появляется возможностей для развития более сложной устойчивости к этим антибиотикам. В результате некоторые новые модифицированные штаммы, по-видимому, снижают шансы на то, что лечение будет должным образом эффективным у пациентов, вызывая серьезные последствия, приводящие к заболеваемости и смертности или клиническим осложнениям.
Типы резистентности к противомикробным препаратам. Есть 3 основных механизмы приобретенной резистентности:
- Модификация ферментов или инактивация антимикробных агентов
Данный механизм резистентности наблюдается как у грамположительных, так и у грамотрицательных бактерий. В ферментативной модификации происходит добавление ацетильных, аденильных или фосфатных групп из бактериальных ферментов к определенному участку антибиотиков, чтобы модифицировать его химически и инактивировать противомикробные агенты, что делает его неспособным связываться с участком-мишенью. Например, фосфорилирование происходит в макролидах, тогда как ацетилирование/аденилирование/или фосфорилирование происходит в аминогликозидах. При ферментативной инактивации прямое связывание бактериальных ферментов с антибиотиками и их дезинтеграция происходят в основном за счет гидролитического расщепляющего действия антибиотиков (таких как β-лактамазы против пенициллинов и цефалоспоринов).
- Снижение внутриклеточного накопления антимикробных агентов.
Уменьшение поступления или усиление выведения — это два метода, используемые в бактериях для уменьшения накопления антибактериальных веществ внутри бактериальных клеток. Порины, белок наружной мембраны (OMP), считаются входными точками для антибиотиков, таких как тетрациклины и β-лактамы, которые проникают в E. coli через OmpF, и карбапенемы, которые проникают в Pseudomonas aeruginosa через OmpD. модификация или даже функциональная делеция генов поринов привела к уменьшению притока, что также известно как барьер проницаемости против антибиотиков у грамотрицательных бактерий.
- Изменения в мишенях действия противомикробных препаратов
Изменения в мишенях включают: Химическая модификация путем метилирования (синтез метилазы Erm, к антибиотикам макролидам, линкозамидам и стрептограмину В у грамположительных, а также грамотрицательных бактерий). Кроме того, резистентность обнаружена у многих бактерий, включая Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Bacillus spp., E. coli и Proteus vulgaris под действием метилирования гена cfr. Замена исходной мишени, чувствительной к определенным антибиотикам, мишенью, устойчивой к лекарственным средствам, обычно наблюдается при резистентности к сульфаниламидам и триметоприму. У грамотрицательных бактерий sul1, sul2 и sul3 являются генами дигидроптероатсинтазы, характеризующейся устойчивостью к сульфонамидам. Кроме того, гены mecA и mecC обнаружены у Staphylococcus spp. Который кодировал альтернативный пенициллин-связывающий белок, который демонстрирует значительное снижение сродства ко всем β-лактамным антибиотикам.
- Устойчивость к антибиотикам путем распространения генов резистентности.
Трансформация. Свободная или «голая» трансформация ДНК подхватывается другими клетками в условиях in vitro, а также из окружающей среды. Естественная трансформация ДНК требовала сложного процесса, включающего системы секреции типа II и типа IV (T2SS и T4SS), и пили типа IV, в которых бактерии переносят ДНК с поверхности в цитоплазму через хорошо сохранившийся канал в цитоплазматической мембране.
Трансдукция. Для этого процесса используется бактериофаг (вирус), который переносит ДНК между бактериями, такими как Staphylococcus aureus. Бактериофаги используют бактериальные клетки для своего размножения. Во время этого процесса фрагменты бактериальной ДНК (последовательность резистентности) могут попасть в один из бактериофагов. Далее бактериофаг-носитель вводит свою ДНК в другую бактерию для дальнейшей репликации. Таким образом, последовательность резистентности может рекомбинировать с ДНК бактерии и стать резистентной.
Конъюгация. В этом процессе гены переносятся горизонтально в клетки-реципиенты с помощью T4SS (трансферосомы). Кроме того, для начала конъюгации необходим ДНК-связывающий комплекс в месте переноса ДНК (релаксосома) и соединение (связывающий белок), чтобы соединить эти два комплекса вместе. В результате между клетками-донорами и клетками-реципиентами происходит совместное использование конъюгативных элементов (таких как плазмиды и транспозоны).
Выводы. Проблема устойчивости к противомикробным препаратам (УПП) представляет собой глобальную угрозу для здоровья и развития. Для ее решения требуются безотлагательные усили). Основным фактором появления лекарственно устойчивых патогенов является неправильное и избыточное применение противомикробных препаратов.
Литература:
- Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Infect Control. 2006;34(5):S3–S10.
- Antimicrobial resistance and primary health care: brief. No. WHO/HIS/SDS/2018.57. World Health Organization; 2018.
- Kohanski MA, Dwyer DJ, Collins JJ. How antibiotics kill bacteria: from targets to networks. Nat Rev Microbiol. 2010;8(6):423.
- Yang H., Liang L., Lin S., Jia S. Isolation and characterization of a viru- lent bacteriophage AB1 of Acinetobacter baumannii. BMC Microbiol 2010; 10 (1): 131.
- Torella J. P., Chait R., Kishony R. Optimal Drug Synergy in Antimicrobial Treatments. PLoS Comput Biology 2010; 6 (6): 130–140.
- Bonomo R. A., Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2006; 43: Suppl 2: 49–56.
