Статья посвящена актуальной проблеме поиска способов иммунотерапии онкологических заболеваний. В статье автор рассматривает трогоцитоз в качестве процесса, способного как стимулировать иммунные клетки организма, так и снижать эффективность иммунотерапии. Исследования этой темы были сосредоточены на предположении о возможности блокировки нежелательных последствий трогоцитоза при иммунотерапии онкологических заболеваний.
Ключевые слова: иммунотерапия, иммунная система, онкологические заболевания, онкология, опухолевая клетка.
Трогоцитоз (с греч. trogo — «грызть» или «кусать»), частичный фагоцитоз или клеточный каннибализм — это явление, при котором одна клетка интегрирует в свой состав части (мембраны, иногда цитоплазматическое содержимое) от другой клетки в результате «откусывания». Трогоцитоз имеет характерные отличия от несвязанных процессов, известных как фагоцитоз, парацитофагия, пиноцитоз, несмотря на их явную схожесть. Такое явление было впервые замечено у амеб, а затем и между клетками иммунной системы.
Трогоцитоз важен для индукции и регуляции иммунных ответов и, возможно, для контроля других клеточных систем. Процесс соответствует активному переносу, который специфически запускается передачей актигенного рецептора. Иммунные клетки могут воспринимать часть интегрированной мембраны как собственную, что позволяет отображать рецепторы на поверхности для активации иммунных реакций. Иммунные клетки могут извлекать поверхностные молекулы через «иммунологические синапсы» из антигенпрезентирующих клеток, с которыми они конъюгированы. Это происходит в скором времени после образования конъюгата между двумя живыми клетками, что исключает фагоцитоз апоптотических телец. Некоторые позаимствованные молекулы от конъюгирующих клеток могут прямо или косвенно влиять на фенотип и функцию «грызущих клеток» [1].
Так, базофилы используют белки MHC-II в качестве антигенов для презентации T-клеткам, которые активируются для создания защиты организма [1, 11]. Однако базофилы не могут достаточно эффективно производить большую часть белков, которые необходимы для активации реакции. При культивировании базофилов с дендритными клетками, которые имеют хорошую антиген-презентирующую способность, было обнаружено явление трогоцитоза: специально отбирались части мембраны с белками MHC-II [1].
Нейтрофилы делают более обширные и, как следствие, смертельные покусывания раковых клеток [3]. Это имеет особое место при иммунотерапии (иммуноонкологии) — искусственной стимуляции иммунной системы для лечения рака, помогающая бороться с болезнью естественным путем. Суть данного процесса заключается в том, чтобы антитела могли обнаружить антигены и связаться с этими молекулами на поверхности опухолевых антигенов [8].
Иммунологический надзор — способность распознавать и уничтожать опухолевые клетки [2]. Опухолевые клетки в процессе развития приобретают способность избегать распознавания и разрушения клетками иммунной системы, что является одной из важнейших черт злокачественных новообразований. Иммуноонкология включает препараты, активирующие иммунную систему пациента и подавляющие механизмы уклонения опухолевых клеток от воздействия иммунной системы. В формировании противоопухолевого ответа принимают участие различные клетки иммунной системы [3].
Опухолевая клетка высвобождает опухолевые антигены [2], которые представляются Т-лимфоцитам, которые в свою очередь активируются и в таком состоянии распознают опухолевые антигены, расположенные на поверхности клеток опухоли и, выделяя цитокины, уничтожают их. В процессе развития опухоли осуществляются различные этапы «иммунного редактирования». Первый этап — элиминация, осуществляется адекватный иммунный надзор над опухолью; опухолевая клетка уничтожается клетками иммунной системы благодаря эффективному представлению опухолевых антигенов Т-лимфоцитам антиген-презентирующими клетками. На следующем этапе (равновесия или «спящего рака») за счет накопления мутаций в клетках опухоли нарастает генетическая нестабильность и гетерогенность опухоли, происходит иммунная селекция. Завершающий этап — уклонение, при котором выжившие опухолевые клетки приобретают способность подавлять и повреждать клетки иммунной системы, ускользая, таким образом, от ее воздействия.
В норме рецептор СTLA-4 является главным негативным регулятором Т- клеточной активности для предотвращения развития аутоиммунного ответа. Основная функция опухолевых рецепторов PD-1 состоит в подавлении Т- клеточной активности. Таким образом, взаимодействие рецептора PD-1 с лигандами PD-L1/2 приводит к инактивации Т-лимфоцитов и позволяет опухолевым клеткам избежать разрушения.
Прервать этот процесс возможно путем блокады либо рецепторов CTLA- 4 и PD-1, либо лигандов PD-L1/2. Сегодня созданы и активно исследуются моноклональные антитела к этим белкам [12].
Иммунолог Тимо ван ден Берг изучал особенности убийства нейтрофилами раковых клеток с метчиками на основе антител. В данном случае нейтрофилы не использовали обычные методы иммунного ответа (высвобождение гранул с токсинами, генерация активных форм кислорода), они должны были коснуться раковых клеток для их уничтожения. Под микроскопом наблюдалось такое количество актов трогоцитоза, сколько достаточно для распада раковой клетки [3]. Был введен отдельный термин для этого явления — трогоптоз [4].
Вышесказанное снижает эффективность иммунотерапии онкологических заболеваний. При блокаде рецепторов CTLA-4 и PD-1 или лигандов PD-L1/2 опухолевая клетка становится видимой для компонентов иммунной системы, в том числе для нейтрофилов. Хороши для лечения опухолей обычные методы иммунного ответа нейтрофилов, т. к. гранулы с токсинами и активные формы кислорода взаимодействуют не только на клетки с уже «видимыми» антигенами, но на и близлежащие к ним. Если же раковые клетки с метчиками на основе антител убиваются нейтрофилами трогоцитозом, то иммунная система снова инактивируется по отношению к опухоли, поскольку «видимых» антигенов больше нет.
Можно предположить несколько вариантов обхода нежелательных последствий трогоцитоза.
Очевидный вариант — обеспечить организм таким количеством моноклональных антител, чтобы их было достаточно для уничтожения опухолевых клеток с помощью трогоцитоза или же чтобы часть нейтрофилов точно использовала обычные методы иммунного ответа. Данный вариант требует более детального исследования и экспериментальных подтверждений возможности его использования. Сразу стоит отметить, что в данном случае точно будет наблюдать увеличение стоимости иммуноонклогического лечения в десятки-сотни и более раз, поэтому необходимо рассмотреть удешевление производства моноклональных антител или поиск альтернативных вариантов.
Поскольку мы знаем, что взаимодействие рецептора PD-1 с позволяет опухолевым клеткам избежать разрушения, а прервать этот процесс возможно путем их блокады. Если заблокировать лигандами PD-L1/2 с помощью моноклонального антитела, то из-за последнего нейтрофилы начнут активно «кусать» опухолевую клетку. Поэтому нужно предотвратить опознавание нейтрофилом этих лигандов или же снизить количество этих иммунных клеток до такой степени, чтобы T-лимфоциты успели активироваться, начать и закончить иммунный ответ.
Вероятно, такое явление как трогоцитоз можно регулировать и заставить нейтрофилы включить в состав своей клетки лиганды PD-L1/2 одновременно или после их блокировки для опухолевых клеток, что приведёт к невозможности распознавания именно нейтрофилами этих мишеней и осуществлению механизма трогоцитоза.
Если рассматривать второй вариант, то стоит отметить, что уже сейчас существуют препараты, позволяющие снизать количество нейтрофилов (в том числе и в качестве побочного эффекта). Необходимо изучить действие веществ, входящих в состав, в отдельности на данные иммунные клетки, определить возможность применения их комплексно с моноклональными антителами и минимальные концентрации для осуществления поставленной цели.
Для более подробного ответа на вопрос об избегании нежелательных последствий трогоцитоза, нужно сначала изучить более подробно само это явление, перечень всех клеток в том числе иммунных, способных работать по данному механизму, рецепторы, которые ответственны за активацию процесса. Вышеперечисленное позволит разработать способы блокировки трогоцитоза в случаях, когда он нежелателен, а также более четко контролировать течение болезней не только онкогенного характера.
Литература:
- Dance A. Core Concept: Cells nibble one another via the under-appreciated process of trogocytosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 2019. — № 36(116). — P. 17608–17610.
- DeVita VT Jr, Rosenberg SA. Two hundred years of cancer research. // N Engl J Med. — 2012. — № 23(366). — P. 2207–2214.
- Matlung H. L., et al., Neutrophils kill antibody-opsonized cancer cells by trogoptosis. // Cell Reports. — 2018. — № 23. — P. 3946–3959.
- Mercer F., Ng S. H., Brown T. M. et al. Neutrophils kill the parasite Trichomonas vaginalis using trogocytosis. // PLoS Biol. — 2018. — № 16. — P. 2003885.
- Miller H. W., Suleiman R. L., Ralston K. S. Trogocytosis by Entamoeba histolytica mediates acquisition and display of human cell membrane proteins and evasion of lysis by human serum. // MBio. — 2019. — № 20. — P. 19.
- Miyake K., Shiozawa N., Nagao T. et al. Trogocytosis of peptide-MHC class II complexes from dendritic cells confers antigen-presenting ability on basophils. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 2017. — № 114. — P. 1111–1116.
- Otsuka A., Nakajima S., Kubo M. et al. Basophils are required for the induction of Th2 immunity to haptens and peptide antigens. // Nat. Commun. — 2013. — № 4. — P. 1739.
- Palucka K., Banchereau J. Dendritic-cell-based therapeutic cancer vaccines. // Science. — 2013. — № 1(39). — P. 38–48.
- Ralston KS., Solga MD, Mackey-Lawrence NM. et al. Trogocytosis by Entamoeba histolytica contributes to cell killing and tissue invasion. // Nature. — 2014. — № 508. — P. 526–530.
- Vesely MD., Kershaw MH., Schreiber RD. et al. Natural innate and adaptive immunity to cancer. // Annu Rev Immunol. — 2011. — № 29. — P. 235–2371.
- Wakim LW., Bevan MJ. Cross-dressed dendritic cells drive memory CD8+ T-cell activation after viral infection. // Nature. — 2011. — № 471. — P. 629–632.
- Болотина Л. В., Каприн А. Д. Иммуноонкология: новые возможности лекарственной терапии солидных опухолей // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. — 2017. — № 5. — C. 74–80.
