Сущность и роль вещества Р и интерлейкина 1 в образовании хронического зуда



Зуд — самая распространенная жалоба в дерматологии, особенно хронический зуд. Он является тревожным симптомом. Текущие варианты лечения хронического зуда часто являются недостаточными, что приводит к ухудшению качества жизни для многих пациентов. Знание механизма зуда является важным для разработки эффективных, целенаправленных методов лечения хронического зуда.

Патогенез хронического зуда

Исследования последних десятилетий значительно расширили понимание патологического механизма зуда, включая участия нервных волокон и нейропептидов в восприятии и передаче зуда, условно разделив пути передачи на гистаминергический и негистаминергические. Гистаминергический путь включает в себя субпопуляцию безмиелиновых механически не чувствительных С-волокон, которые чувствительны к гистамину и негистаминергические пути, связанные с полимодальными механико-термочувствительными С- и Ad-волокнами. [10,11,12]. К дополнению к их афферентной функции, передавая сенсорную информацию в спинной мозг, эти кожные нервные волокна участвуют в периферической сенсибилизации, поскольку они выпускают нейропептиды, такие как кальцитонин, связанный С-пептид (CGRP) и SP при нервной активации в ответ на медиаторы зуда. Хотя, и гистамин-зависимый и гистамин-независимый пути важны для передачи сигналов зуда, [16–18], но негистаминергический путь имеет большую роль в условиях, связанных с хроническим зудом [19, 20]. Это согласуется с клиническими наблюдениями, которые некоторые формы зуда, такие как крапивница и укусы насекомых, реагируют на антигистаминные препараты, но антигистаминные препараты обычно неэффективны для хронического зуда, связанного с атопическим дерматитом и системными заболеваниями. Исследование, направленное на выявление новых целей для лечения хронического зуда, которые включают нейронные мишени, такие как антагонисты нейрокинина, агонисты l- и j-опиоидных рецепторов, и иммунные мишени, такие как антагонисты интерлейкина (IL) (например, ИЛ-31, ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-17а) и ингибиторы киназы Янус (Janus). Это исследование будет сосредоточено на роли SP и NK1R в образовании зуда и актуальность этого пути для лечения хронического зуда. Вещество Р и рецептор нейрокинина 1SP являются членами семейства тахикининовых пептидов и действуют в качестве нейромедиатора или модулятора периферической и центральной нервной системы (ЦНС). [26,27] SP производится и секретируется нервными волокнами и связывается с NK1R и другим классами рецепторов, участвующих в передаче сигналов зуда, связанных с G-белково-связанными рецепторами. [28,29] NK1R представляет собой тахикинин рецептор и принадлежат к семейству G-белок-связанных рецепторов,

Известно, чтобы активировать пути передачи сигнала в пределах клетки [30] NK1R имеет две изоформы, полную форму и усеченную форму, в которой отсутствуют последние 96 аминокислот.

C-конец [15, 27, 30] SP имеет более высокое сродство к полной форме, хотя различия в экспрессии и сигнальных путях между каждой изоформой еще предстоит выяснить. [30] NK1R имеется в центральной и периферической нервной системе, в том числе поверхностных нейронах I дорсального рога, пластинки I спинного мозга, а также на нескольких типах клеток кожи, участвующих в инициации и передачи зуда, в том числе кератиноцитах, фибробластах и тучных клетках [15, 27, 31].

Сенсорные нейрон-специфические рецепторы, связанные с G-белком, также известные как Mrgprs, были обнаружены в 2001 году и включают в себя 50 различных последовательностей у мышей и 18 генов и псевдогенов у людей. [32–33]. Хотя в активации Mrgprs у мышей было показано, что участвует как в ноцицепции и зуд сигнализации, [28, 34] роль Mrgprs в передаче сигналов зуда у людей менее ясна. [29, 34]. SP связывается и активирует у мышей MrgprA1 и MrgprB2белки, тогда как у человека MrgprX2, [29] было выяснено, что зуд, вызванный у мышей, является следствием активации белка MrgprA1, а не NK1R, на сенсорных нейронах [28]. Однако было доказано, что антагонисты NK1R блокируют как NK1R, так и MrgprB2 белки у мышей, но у людей этот белок блокировал только NK1R, а не мог блокировать MrgprX2. Белок MrgprX2 экспрессируется на ганглиозных дорсальных корешках и тучных клетках, [32,33]и, как сообщается, опосредует SP-индуцированную IgE-независимую дегрануляцию клеток, что указывает на то, что этот рецептор может быть ответственен за провоспалительные свойства SP. [29] Считается, что тучные клетки играют главную роль в SP индуцировании воспаления, [26] MrgprX2 может быть более актуальным для SP индуцированного воспаления и менее актуально для зуда, вызванного SP у людей. Широкая экспрессия NK1R в ЦНС, и особенно в спинномозговых нервных клетках, участвующих в передаче сигнала зуда в мозг, поддерживается с помощью NK1R рецепторов. Экспрессия MrgprX2 на периферических ганглиях дорзального корешка и тучных клетках предполагают, что это может играть роль в возникновении зуда, но все равно потребуется NK1R, экспрессирующих нейроны для передачи сигнала в мозг. В будущем необходимо глубокое исследование для выяснения роли этих двух рецепторов в образовании зуда.

Роль вещества Р(SP) и рецептора нейрокинина 1 В образовании зуда

SP, высвобождаясь из основных чувствительных нервов на близлежащие ткани [15], действует на кератиноциты, фибробласты и тучные клетки опосредованно, с помощью индукции воспаления, включающие такие процессы как вазодилатация короткой продолжительности, ведущая к дегрануляции тучных клеток, экспрессия фактора роста нервов в кератиноцитах и нейрогенное воспаление, впоследствии с образованием эритемы, визикул и зуда. [15,33] SP способствует развитию кожных воспалений, индуцируя синтез лейкотриенов B4 в кератиноцитах и высвобождает противовоспалительные медиаторы из тучных клеток. [15, 28, 29]. Эти данные подтверждают роль SP в индукции зуда. Тем не менее, необходимо не забывать и о роли NK1R в образовании зуда на коже.

SP и NK1R, как было сказано, играют важную роль в передачи сигнала зуда из периферических нервных волокон к спинному мозгу и по нервным волокнами второго порядка доводят до ЦНС. [30] SP выделяясь из пресинаптических терминалов периферических нейронов связывается с NK1R на постсинаптических терминалах поверхностных пластин дорсальных рогов спинного мозга [15,27,31] где с вероятностью 89–94 % NK1Rэкспрессируется в спиноталамический и спинопарабрахиальный тракт. [31,21] Они в свою очередь непосредственно соединены с таламусом и средним мозгом, включая периакведуктальное серое вещество. [31,32] Что доказывает участие NK1R в передачи зудных раздражений от периферических нервных окончаний до центральной нервной системы (ЦНС) [41]. NK1R также экспрессируется в нейронах поверхностных слоёв тройничного ганглия, который иннервируют щеку и вызывает зуд. [33,34] Сигнал доходит до нескольких областей мозга, участвующих в восприятии зуда, таких как первичная соматосенсорная кора и передняя поясная кора, мозжечок, таламус, базальные ганглии [25, 21, 22, 26, 27].

Предполагаемые механизмы рецептора нейрокинина 1 при хроническом зуде

Для разработки противозудного лечения важно понимать сходства и различия зудящих заболеваний. Первоначальные предположения роли SP в зуде, были выявлены при внутрикожной инъекции SP людям, при которой образовывались волдыри и очаги зуда. [28] Дополнительные доказательства, подтверждающие роль SP в хроническом зуде, были доказаны из исследований, оценивающих экспрессию сенсорных нейропептидов, таких как SP и CGRP, и их родственные рецепторы у пациентов с различными дерматологическими состояниями [29–34].

Эти исследования продемонстрировали увеличение экспрессии SP-позитивных нервных волокон и сверхэкспрессию NK1R в пораженной коже по сравнению со здоровой кожей. Доказано, что у пациентов с псориазом количество SP-положительного нерва в пораженной коже контролирует интенсивность зуда [29].

Недавние исследования использовали секвенирование РНК для оценки экспрессии генов, клеток зудящей и не зудящей кожи пациентов с псориазом и атопическим дерматитом, чтобы определить дифференцированно экспрессируемые гены с потенциальной ролью в хроническом зуде [25].

Дифференциально экспрессируемые гены, представляющие интерес, были осмотрены с помощью иммуногистохимии. В соответствии с предыдущими исследованиями, количество SP-экспрессирующих нервных волокон было увеличено в зудящем коже, которые были на уровне дермоэпидермальном соединении, также NK1R cверхэкспрессируется в эпидермисе кожного зуда.

Доклинические исследования показали тесную роль SP и NK1R в образовании зуда. У мышей кожная инъекция SP приводила к дозозависимому увеличению царапин в месте инъекции.

У людей применение SP на коже вызывает зуд. [26, 28, 33], а также внутрикожная инъекция SP вызывала зуд у здоровых добровольцев и пациентов с псориазом [31]. В другом исследовании на мышах, на местах царапин кожи повышалось количество SP-иммунореактивных нервных волокон, указывающих на то, что царапины могут увеличивать количество SP-положительных нервных волокон у пациента с хроническим зудом. [34] Исходя из этих данных можно подтвердить роль SP и NK1R в образовании зуда в дерматологии.

Нервная сенсибилизация при хроническом зуде и его ассоциация с нейрокининовым 1 путем

Хронический зуд связан с повышенной чувствительностью к раздражителям, иногда приводящие к самопроизвольному зуду или же аллокинезу (зуд, вызванный безобидным сенсорным стимулом) и гиперкинез (усиление зуда) [30–32].

По данным последних исследований выяснилось, что любое механическое действие на очаг раздражения у пациента с хроническим зудом вызывало обострение [19, 33]. А также было выявлено снижение аллокинеза и гиперкинеза кожи при ингибировании NK1R рецепторов. [31,34]

Неясно, является ли нейрональная сенсибилизация при хроническом зуде результатом центральных или периферических механизмов, или комбинацией обоих [30]. Andersenetal предположил, что сенсебилизация от химических и механических раздражителей в нормальной коже может быть связана в начале с центральными механизмами, тогда как дальнейшая сенсибилизация в пораженной коже может быть связана с периферической сенсибилизацией с продолжающимся воспалением, зудом и болью. [19]

Эти данные дают в будущем использовать блокаторы рецепторов интерлейкин 1 для лечения хронического зуда.

Вывод

Вещество Р и интерлейкин 1 рецепторы играют огромную роль в передачи сигналов зуда. Благодаря действию SP на кератоциты и тучные клетки, приводящие к их активизации и проведению рецепторами чувствительности к интерлейкину 1, который активирует центры зуда, тем самым являясь одним из немаловажных деталей в механизме зуда. Благодаря знаниям механизма процесса зуда может благоприятно повлиять на выбор препаратов при лечении хронического зуда.

Литература:

1. Stander S, Weisshaar E, Mettang T et al. Clinical classification of itch: a position paper of the International Forum for the Study of Itch. ActaDermVenereol 2007; 87:291–4.
2. Kini SP, DeLong LK, Veledar E et al. The impact of pruritus on quality of life: the skin equivalent of pain. Arch Dermatol 2011; 147:1153–6.
3. Weisshaar E. Epidemiology of itch. CurrProblDermatol 2016; 50: 5–10.
4. Matterne U, Apfelbacher CJ, Vogelgsang L et al. Incidence and determinants of chronic pruritus: a population-based cohort study. ActaDermVenereol 2013; 93:532–7.
5. Yosipovitch G, Goon AT, Wee J et al. Itch characteristics in Chinese patients with atopic dermatitis using a new questionnaire for the assessment of pruritus. Int J Dermatol 2002; 41:212–16.
6. Prignano F, Ricceri F, Pescitelli L et al. Itch in psoriasis: epidemiology, clinical aspects and treatment options. ClinCosmetInvestigDermatol 2009; 2:9–13.
7. Yosipovitch G, Goon A, Wee J et al. The prevalence and clinical characteristics of pruritus among patients with extensive psoriasis. Br J Dermatol 2000; 143:969–73.
8. Weisshaar E. Epidemiology of uraemic itch: new data. Eur J Pain 2016; 20:32–6.
9. Kaushik SB, Cerci FB, Miracle J et al. Chronic pruritus in HIV-positive patients in the southeastern United States: its prevalence and effect on quality of life. J Am AcadDermatol 2014; 70:659–64.
10. Schmelz M, Schmidt R, Bickel A et al. Specific C-receptors for itch in human skin. J Neurosci 1997; 17:8003–8.
11. Johanek LM, Meyer RA, Hartke T et al. Psychophysical and physiological evidence for parallel afferent pathways mediating the sensation of itch. J Neurosci 2007; 27:7490–7.
12. Namer B, Carr R, Johanek LM et al. Separate peripheral pathways for pruritus in man. J Neurophysiol 2008; 100:2062–9.
13. Yosipovitch G, Bernhard JD. Clinical practice. Chronic pruritus. N Engl J Med 2013; 368:1625–34.
14. Braz J, Solorzano C, Wang X et al. Transmitting pain and itch messages: a contemporary view of the spinal cord circuits that generate gate control. Neuron 2014; 82:522–36.
15. St€ander S, Luger TA. NK-1 Antagonists and itch. HandbExpPharmacol 2015; 226:237–55.
16. Akiyama T, Tominaga M, Takamori K et al. Roles of glutamate, substance P, and gastrin-releasing peptide as spinal neurotransmitters ofhistaminergic and nonhistaminergic itch. Pain 2014; 155:80–92.
17. Paus R, Schmelz M, Biro T et al. Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy. J Clin Invest 2006; 116:1174–86.
18. Ikoma A, Steinhoff M, St€ander S et al. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7:535–47.
19. Andersen HH, Elberling J, Solvsten H et al. Nonhistaminergic and mechanical itch sensitization in atopic dermatitis. Pain 2017; 158:1780–91.
20. Jeffry J, Kim S, Chen ZF. Itch signaling in the nervous system. Physiology (Bethesda) 2011; 26:286–92.
21. Cheigh NH. Managing a common disorder in children: atopic dermatitis. J Pediatr Health Care 2003; 17:84–8.
22. Greaves MW. Antihistamines. DermatolClin 2001; 19:53–62.
23. Twycross R, Greaves MW, Handwerker H et al. Itch: scratching more than the surface. QJM 2003; 96:7–26.
24. Krajnik M, Zylicz Z. Understanding pruritus in systemic disease. J Pain Symptom Manage 2001; 21:151–68.
25. McEwen MW, Fite EM, Yosipovitch G et al. Drugs on the horizon for chronic pruritus. DermatolClin 2018; 36:335–44.
26. Andoh T, Kuraishi Y. Nitric oxide enhances substance P-induced itch-associated responses in mice. Br J Pharmacol 2003; 138:202–8.
27. Steinhoff MS, von Mentzer B, Geppetti P et al. Tachykinins and their receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol Rev 2014; 94:265–301.
28. Azimi E, Reddy VB, Pereira PJS et al. Substance P activates Masrelated G protein-coupled receptors to induce itch. J Allergy Clin Immunol 2017; 140:447–53.e3.
29. Azimi E, Reddy VB, Shade KC et al. Dual action of neurokinin-1 antagonists on Mas-related GPCRs. JCI Insight 2016; 1:e89362.
30. Garcia-Recio S, Gascon P. Biological and pharmacological aspects of the NK1-receptor. Biomed Res Int 2015; 2015:495704.
31. Carstens EE, Carstens MI, Simons CT et al. Dorsal horn neurons expressing NK-1 receptors mediate scratching in rats. Neuroreport 2010; 21:303–8.
32. Tatemoto K, Nozaki Y, Tsuda R et al. Immunoglobulin E-independent activation of mast cell is mediated by Mrg receptors. Biochem Biophys Res Commun 2006; 349:1322–8.
33. Robas N, Mead E, Fidock M. MrgX2 is a high potency cortistatin receptor expressed in dorsal root ganglion. J BiolChem 2003; 278:44400–4.
34. Dong X, Han S, Zylka MJ et al. A diverse family of GPCRs expressed in specific subsets of nociceptive sensory neurons. Cell 2001; 106:619–32.