DA-система как генетический маркер заболеваний, связанных с нарушением функций центральной нервной системы | Статья в журнале «Молодой ученый»

Отправьте статью сегодня! Журнал выйдет 11 июля, печатный экземпляр отправим 15 июля.

Опубликовать статью в журнале

Библиографическое описание:

Румянцева, В. Д. DA-система как генетический маркер заболеваний, связанных с нарушением функций центральной нервной системы / В. Д. Румянцева, М. А. Толкачева, А. Н. Лысенко, С. А. Зятьков. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2019. — № 50 (288). — С. 29-34. — URL: https://moluch.ru/archive/288/65224/ (дата обращения: 02.07.2020).



Ключевые слова: DA- система, ген DRD1, ген DRD2, ген DRD3, ген DRD4, ген DRD5, нарушение функций ЦНС.

В настоящее время известно 5 главных подтипов дофаминового рецептора: D1, D2, D3, D4 и D5. По фармаколого-биохимическим характеристикам и структуре названные рецепторы делят на D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4) (рисунок 1). Данное разделение возникло в 1979 году на основании того, что D1-подобные рецепторы активируют аденилатциклазу, в то время как рецепторы группы D2 её ингибируют. Существование дофаминовых рецепторов D6 и D7 пока не доказано.

Рисунок1.png

Рис. 1. Дофаминовые рецепторы

Дофаминовый рецептор D1

Родоначальником группы D1- подобных рецепторов является рецептор дофамина D1. Ген данного рецептора DRD1 расположен на хромосоме 5q35.1. Полиморфный вариант rs4532 гена DRD1 представляет собой однонуклеотидную замену C/T в области 5’-UTR (- 48G>A). Данный полиморфизм влияет на экспрессию гена DRD1 путем воздействия на стабильность мРНК, изменяя посттранскрипционную регуляцию.

Впервые ген DRD1 был получен в 1990 году. Установлено, что ген содержит один экзон и кодирует белок длиной 446 аминокислотных остатков. В первичной структуре белка обнаружены семь кластеров гидрофобных аминокислотных остатков. Это подтверждает принадлежность рецептора DRD1 к семейству дофаминовых рецепторов, сопряжённых с G-белками (рисунок 2).

PBB_GE_DRD1_214652_at_fs.png

Рис. 2. Экспрессия гена DRD1

DRD1 в большом количестве синтезируется в лобных долях головного мозга, полосатом теле, чёрной субстанции, прилежащем ядре, обонятельном бугорке и миндалевидном теле. В меньшем количестве локализуется в гиппокампе, мозжечке, таламической и гипоталамической областях.

Дофаминовый рецептор D5

Ген дофаминового рецептора DRD5 не содержит интронов и активирует аденилатциклазу.

DRD5 широко локализуется в ЦНС, участвуя в когнитивных функциях за счет переноса ацетилхолина в гиппокампе. [1,3] Обнаружена связь между маркером гена и психическими заболеваниями, которые связанны с нарушением когнитивных функций, например шизофрения. У больных шизофренией частота генотипов, содержащих аллель длиной 148 п.н., больше, чем у здоровых людей.

Велика концентрация DRD5 в почках на проксимальных извитых канальцах, что позволяет участвовать в регуляции натрия с мочой, подавлении активности антиносителя натрий-водородного и натрий-калиевого — АТФазы, предотвращая реабсорбцию натрия. Неисправность функционирования рецептора в нефронах может способствовать гипертонии (рисунок 3).

PBB_GE_DRD5_208486_at_fs.png

Рис. 3. Экспрессия гена DRD5

Полиморфизм в гене DRD5 играет роль в инициации курения. В ассоциации четырех полиморфизмов этого гена с курением анализ показал, что возможно существование гаплотипа из DRD5, которое защищает от начала курения.

Дофаминовый рецептор D2

Ген дофаминового рецептора DRD2 состоит 8 экзонов и является мишенью антипсихотических лекарств, которые снижают количество дофамина в синапсах.

Ген DRD2 расположен на плече хромосомы 11 в области q22.3–23.1, имеет длину около 270 т.п.н. Дофаминовый рецептор DRD2 синтезируется в полосатом теле, обонятельном бугорке, гипоталамусе, вентральной области покрышки и миндалевидном теле. Снижение уровня рецептора D2 повышает риск ожирения, страсти к азартным играм, алкогольной и наркотической зависимости.

Люди, имеющие пониженный уровень DRD2, склонны к получению удовольствия экстремальными способами. Причиной этого является недостаточное количество положительных эмоций, а также неспособность делать правильные выводы из отрицательного опыта .

Исследования тканей головного мозга человека показали, что носители A1(Т)-аллеля имеют более низкую плотность D2 дофамина в стриатуме, по сравнению с субъектами, не имеющими данного аллея. Количество точек связывания рецептора D2 дофамина в мозге снижается в ряду генотипов A2/A2 (С/C), A2/A1 (C/T) и A1/A1 (T/T). Таким образом, данный полиморфизм может являться маркером дофаминовой системы.

В исследованиях были выявлены корреляции между девиантными формами поведением и Taq1A — полиморфизмом DRD2 рецептора дофамина. Установлено, что данный маркер может быть ассоциирован с агрессией. Таким образом, генотип DRD2*A2/A2 (С/C) является возможным маркером повышенного риска внешне направленного агрессивного поведения. Однако, другие исследователи связывают патологическое агрессивное поведение c A1(T)-аллелем (рисунок 4).

PBB_GE_DRD2_216924_s_at_fs.png

Рис. 4. Экспрессия гена DRD2

Дофаминовый рецептор D3

Ген человеческого рецептора DRD3, расположенный на длинном плече 3 хромосомы (3q13.31), имеет 12 экзонов и 5 интронов. Рецептор DRD3 синтезируется в прилежащем ядре, обонятельном бугорке и островках Калеха, а также в компактной части чёрной субстанции, вентральной области покрышки и в мозжечке. Один из наиболее известных полиморфных вариантов этого гена — локус rs6280 (Ser9Gly) — представляет собой однонуклеотидную замену, которая приводит к замене серина на остаток глицина в N-концевом внеклеточном домене рецептора.

DRD3 — мишень для лекарств, которыми лечат шизофрению, наркоманию и болезнь Паркинсона, принимая участие в когнитивных и эмоциональных функциях человека. У людей с болезнью Паркинсона наблюдается снижение уровней мРНК D3-рецептора по сравнению со здоровыми людьми. Повышенный уровень рецептора наблюдается у людей с шизофренией. Таким образом, уровень рецептора D3 может быть использован в качестве маркера шизофрении, позволяя выявить заболевание на ранней стадии и помочь в наблюдении за течением болезни (рисунок 5).

PBB_GE_DRD3_211625_s_at_fs.png

Рис. 5. Экспрессия гена DRD3

В клетках рецептором модулируются потоки кальция, калия и натрия посредством регуляции активности ионных каналов. Активация рецептора позволяет участвовать в регуляции клеточного морфогенеза и в поддержании структуры нейронов в мозге взрослого человека.

Дофаминовый рецептор D4

Ген дофаминового рецептора D4 (DRD4), расположенный рядом с теломером хромосомы 11p, демонстрирует необычное количество выраженного полиморфизма. Он содержит полиморфизм тандемного повторения (VNTR) с переменным числом 48 б.п. в третьем экзоне, повторяющийся от 2 до 11 раз, причем наиболее распространенными версиями являются повторы 2 (2R), 4 (4R) и 7 (7R) [1,4,5], Считается, что повтор в 48 п.н. находится в третьей цитоплазматической петле белка рецептора, это изменение влияет на функцию рецептора D4.

Хорошо изучен VNTR полиморфизм (rs4646984), который находится в 5’-нетранслируемой области гена и влияет на степень его экспрессии. Данный полиморфный локус содержат одну, две, редко три и четыре копии 120-нуклеотидного фрагмента, число которых влияет на уровень экспрессии. В данном полиморфизме наиболее часто встречаемыми являются аллели *L аллель (имеет две копии повтора) и *S, содержащий одну копию повтора [4,5] (рисунок 6).

PBB_GE_DRD4_208215_x_at_fs.png

Рис. 6. Ген DRD4 [7,8]

С помощью шкалы позитивных и негативных симптомов была изучена роль аллелей гена у людей с шизофренией [2]. Шкала позитивных симптомов объединяет психопатологические расстройства, которые различаются по их проявлениям: бред, галлюцинации, специфические расстройства мышления. Учёными было предположено, что на разные проявления симптомов влияют разные группы генов.

Установлено, что у людей, страдающих шизофренией, в некоторых структурах мозга повышена дофаминергическая активность, а в мезокортикальном пути и префронтальной коре активность понижена [2,3].

На снижение количества дофамина в мезокортикальном пути влияют такие симптомы шизофрении, как апатия, бедность речи, ангедония, уход из общества, а также когнитивные расстройства (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций).

Литература:

  1. Гайсина, Д. А. Анализ ассоциаций генов нейромедиаторных систем с агрессивным поведением человека: …дис. канд. биол. наук: 03.00.15 /Д. А.Гайсина. — Уфа: [Ин-т биохимии и генетики УНЦ РАН], 2004. — 180 с.
  2. Гайсина, Д. А. Генетические факторы риска суицидального поведения /Д. А. Гайсина,З. Л. Халилова, Э. К.Хуснутдинова// Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. — 2008. — Т. 108. — №. 1. — С. 87–91.
  3. Ениколопов, С. Н. Изучение взаимосвязи легитимизации насилия и склонности к агрессивным формам поведения /С. Н. Ениколопов, Н. П. Цибульский //Психологическая наука и образование. — 2008. — №. 1. — С. 90–98.
  4. Суходольская, Е. М. Изучение аллельного полиморфизма генов нейромедиаторных систем, ассоциированных с поведенческими реакциями: автореф. дис…. канд. биол. наук: 03.01.07 /Е. М. Суходольская. — Москва, 2016. — 25с.
  5. Юсупова, А. Р. Анализ аллельных вариантов rs4646984 полиморфизма гена рецептора дофамина DRD4 с уровнем депрессии у студентов / А. Р. Юсупова // Форум молодых ученых № 9(25). -БГПУ им.М.Акмуллы, Россия, г.Уфа, сентябрь 2018.
  6. VanTol, H. H. [etal].CloningofthegeneforahumandopamineD4 receptorwithhighaffinityfortheantipsychoticclozapine/ H. H.VanTol, J. R.Bunzow, H. C.Guan, R. K.Sunahara, P.Seeman, H. B.Niznik, O. Civelli// Nature. — 1991. — Vol. 350 (6319). — P. 610–614.
  7. http://swissmodel.expasy.org/repository/?pid=smr03&uid=&token=&query_1_input=P21917&mid=ef408c43319ecb5b76008d23811a055a_UP000019_3&zid=asynс. — дата доступа: 20.08.2019
  8. http://ww.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1815. — дата доступа: 13.06.2019
Основные термины (генерируются автоматически): ген, рецептор, экспрессия гена, VNTR, полиморфизм, обонятельный бугорок, однонуклеотидная замена, черная субстанция, вентральная область покрышки, UTR.


Ключевые слова

DA-система, ген DRD1, ген DRD2, ген DRD3, ген DRD4, ген DRD5, нарушение функций ЦНС

Похожие статьи

Полиморфизм генов гемостаза у мужчин и женщин с бесплодием

Полиморфизм генов фолатного обмена и протромбина ассоциирован с повышением уровня

Полиморфизм гена POU1F1 обусловлен наличием двух аллелей – С и D. Имеющиеся

Именно возможность его взаимодействия с рецепторами ИФР-2 выделяет его из группы родственных...

Исследование роли гена метилентетрагидрофолатредуктазы...

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (C) в позиции 1298. Это приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что сопровождается небольшим снижением его активности.

Изучение гетерогенности гена NPHS2 у детей со... | Молодой ученый

Рис. 2. Схема экспрессии гена NPHS2 (белок и мРНК). Другим изменением, влияющим на

В процессе исследования секвенированием были охвачены также интронные области гена

В результате работы идентифицированы четыре полиморфизма в интронной области; один из...

Применение вектора Шепли и индекса Банзафа для определения...

Введение. Процесс преобразования наследственной информации от гена в РНК или белок называется экспрессией генов. Каждая клетка транскрибирует различные гены в виде молекулы РНК в соответствии с типом клетки, биологическими процессами...

Прионные заболевания человека: симптоматика и перспективы...

Был детектирован высоконсервативный ген PRNP, несущий информацию

Рис. 4. Локализация гена PRNP в 20-ой хромосоме человека [10].

Эта клиническая форма ТГЭ вызвана мутацией гена PNRP в 102-ом кодоне, приводящей к замене аминокислоты пролин на лейцин [16].

Молекулярно-генетические аспекты канцерогенеза в толстой кишке

Существует 4 класса генов, которые задействованы в процессе канцерогенеза [1]

3) гены, участвующие в гибели клеток путем апоптоза. Известно, что апоптоз — генетически

Они активируются, когда находящийся рядом трансмембранный рецептор (например, EGRF...

Motivation for sports in our life | Статья в журнале «Молодой ученый»

Harmonious development of modern man is impossible without physical training. Everyone understands this. But not all people find the strength in themselves to love themselves in sports. How to win over yourself and from a passive spectator become an active lover of sports activities? My article on how to...

Универсальные RAPD-праймеры для оценки ДНК-полиморфизма...

Выявлены универсальные для кокцинеллид RAPD -праймеры (ОРА02 и ОРА07). С использованием отобранных праймеров проведен ПЦР-анализ и оценка ДНК-полиморфизма десяти различных видов божьих коровок.

Особенности этнических гетеростереотипов у молодежи с разным...

В статье рассматриваются теоретические вопросы формирования и изменения стереотипов, понятие «этническая идентичность». Кроме того, представлены результаты исследования гетеростереотипов у юношей и девушек с разным типом этнической идентичности и выявлены...

Похожие статьи

Полиморфизм генов гемостаза у мужчин и женщин с бесплодием

Полиморфизм генов фолатного обмена и протромбина ассоциирован с повышением уровня

Полиморфизм гена POU1F1 обусловлен наличием двух аллелей – С и D. Имеющиеся

Именно возможность его взаимодействия с рецепторами ИФР-2 выделяет его из группы родственных...

Исследование роли гена метилентетрагидрофолатредуктазы...

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (C) в позиции 1298. Это приводит к замене остатка глутамина на остаток аланина в регуляторном домене фермента, что сопровождается небольшим снижением его активности.

Изучение гетерогенности гена NPHS2 у детей со... | Молодой ученый

Рис. 2. Схема экспрессии гена NPHS2 (белок и мРНК). Другим изменением, влияющим на

В процессе исследования секвенированием были охвачены также интронные области гена

В результате работы идентифицированы четыре полиморфизма в интронной области; один из...

Применение вектора Шепли и индекса Банзафа для определения...

Введение. Процесс преобразования наследственной информации от гена в РНК или белок называется экспрессией генов. Каждая клетка транскрибирует различные гены в виде молекулы РНК в соответствии с типом клетки, биологическими процессами...

Прионные заболевания человека: симптоматика и перспективы...

Был детектирован высоконсервативный ген PRNP, несущий информацию

Рис. 4. Локализация гена PRNP в 20-ой хромосоме человека [10].

Эта клиническая форма ТГЭ вызвана мутацией гена PNRP в 102-ом кодоне, приводящей к замене аминокислоты пролин на лейцин [16].

Молекулярно-генетические аспекты канцерогенеза в толстой кишке

Существует 4 класса генов, которые задействованы в процессе канцерогенеза [1]

3) гены, участвующие в гибели клеток путем апоптоза. Известно, что апоптоз — генетически

Они активируются, когда находящийся рядом трансмембранный рецептор (например, EGRF...

Motivation for sports in our life | Статья в журнале «Молодой ученый»

Harmonious development of modern man is impossible without physical training. Everyone understands this. But not all people find the strength in themselves to love themselves in sports. How to win over yourself and from a passive spectator become an active lover of sports activities? My article on how to...

Универсальные RAPD-праймеры для оценки ДНК-полиморфизма...

Выявлены универсальные для кокцинеллид RAPD -праймеры (ОРА02 и ОРА07). С использованием отобранных праймеров проведен ПЦР-анализ и оценка ДНК-полиморфизма десяти различных видов божьих коровок.

Особенности этнических гетеростереотипов у молодежи с разным...

В статье рассматриваются теоретические вопросы формирования и изменения стереотипов, понятие «этническая идентичность». Кроме того, представлены результаты исследования гетеростереотипов у юношей и девушек с разным типом этнической идентичности и выявлены...

Задать вопрос