Данный обзор литературы направлен на изучение эффективности терапии цитомегаловирусного ретинита у ВИЧ-отрицательных пациентов интравитреальными инъекциями ганцикловира в высоких дозах.
Цитомегаловирусная инфекция (Далее — ЦМВ) — инфекционное заболевание вирусной этиологии, возбудителем которого является ДНК-содержащий цитомегаловирус человека семейства герпесвирусов. Примерно 60 % населения старше 60 лет и более 80 % старше 80 лет являются носителями цитомегаловируса [3]. ЦМВ-инфекция, как правило, носит бессимптомный характер у лиц с крепким иммунитетом, но при состояниях, ведущих к снижению его активности, например, синдром приобретенного иммунодефицита, прием иммуносупрессантов, гематологические злокачественные новообразования и т. д., является основной причиной заболеваемости и смертности.
Внутриглазная ЦМВ инфекция приводит к деструкции сетчатки и, как следствие, к неблагоприятному прогнозу при отсутствии грамотного подхода к лечению. Как правило, ЦМВ ретинит является классическим заболеванием при СПИДе, но в то же время растет количество обращений от ВИЧ-отрицательных пациентов ввиду распространенности иммуносупрессивных методов терапии некоторых заболеваний.
В различных исследованиях доза ганцикловира при интравитреальном введении, применяемая у пациентов со СПИДом, варьировала от 200 мкг/ 0,1 мл до 5 мг/ 0,1 мл [1]. Также отмечалась высокая безопасность и эффективность применения 1 мг ганцикловира у ВИЧ-отрицательных пациентов, страдающих ЦМВ-инфекцией глаз. Таким образом, было выдвинуто предположение о том, что высокая доза ганцикловира при первой инъекции, которая затем сопровождается низкими поддерживающими дозами препарата, будет оказывать лучший эффект [10].
Данное исследование было проведено для оценки безопасности и потенциального терапевтического эффекта начальной высокодозовой терапии ЦМВ-инфекции у ВИЧ-отрицательных пациентов посредством интравитреальных инъекций ганцикловира.
Методика исследования
В исследовании приняли участие 24 ВИЧ-отрицательных пациента, с ЦМВ инфекцией глаз (у 9 поражения носили двусторонний характер), которая была диагностирована с помощью ПЦР и обнаружения ДНК ЦМВ в образцах водянистой влаги.
В течение исследования всем пациентам проводилось детальное офтальмологическое обследование, которое включало в себя измерение остроты зрения, апланационную тонометрию, биомикроскопию передней камеры глаза и фундоскопию.
Начальная доза ганцикловира составляла 6 мг / 0,1 мл, со второй инъекции доза снижалась до 4,5 мг / 0,1 мл, а в качестве поддерживающей дозы — 3 мг / 0,1 мл.
Перед проведением каждой инъекции производился отбор 50 мкл водянистой влаги из передней камеры глаза посредством парацентеза для определения вирусной нагрузки ЦМВ. В случае увеличения титра ДНК ЦМВ с сопутствующим прогрессированием повреждений сетчатки после неоднократного введения ганцикловира, его применение считалось нецелесообразным, и препарат заменяли на фоскарнет. Интервал между инъекциями составлял 1 неделю.
Результат исследования
Исследуемая группа включала 24 пациента (12 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составлял 29,08 ± 14,16 лет (диапазон 7–59 лет). Среди данной группы у 21 пациента в анамнезе значилась недавняя трансплантация стволовых клеток, у 2 проведение химиотерапии ввиду заболеваний крови и 1 пациент после тимомэктомии.
Средняя нагрузка ЦМВ в образцах водянистой влаги составила 9,61± 17,67× 104 копий / мл при одностороннем поражении, и 7,89 ± 10,51 × 104 копий / мл при двустороннем поражении. Средняя загрузка ЦМВ в водянистой влаге на начальном этапе составляла 2,59 ± 2,28 × 105 копий / мл, после четырех инъекций ганцикловира значительно снизилась до 1 ± 1,76 × 104 копий / мл. Среднее количество инъекций ганцикловира составило 3,46 ± 1,06 (диапазон 1–5 инъекций). Титр ДНК ЦМВ был отрицательным в 6 случаях (25 %) после 2 инъекций, в 11 (45,8 %) после 3 инъекций и в 17 (70,8 %) после 4 инъекций.
Средняя продолжительность наблюдения составляла 15 месяцев (диапазон 3–42 месяца). Средний промежуток времени от начала лечения до периода ослабления симптомов ретинита составил 3,74 ± 1,39 недели (диапазон 1–7 недель).
В трёх случаях (12,5 %) наблюдался рецидив ЦМВ инфекции во время исследования. Необходимо отметить, что за рецидив в данном случае считали появление новых очагов поражения глаз после полного исчезновения предыдущих. Новые очаги возникали через 2–6 месяцев после регрессии первичных поражений. Возможной причиной рецидива явилось отсутствие реакции вируса на ганцикловир, как в данном случае, потому что начальная доза ганцикловира была достаточно высокой. В таких случаях своевременная замена на другие противовирусные препараты имеет важное значение для предотвращения повреждения сетчатки ЦМВ. Некоторые ученые сообщают о возможной внезапной кристаллизации ганцикловира в полости стекловидного тела после введения 4 мг / 0,04 мл препарата, что способствует развитию атрофии зрительного нерва [2]. Также существует предположение, что высокие концентрации лекарственного средства, вводимые в глазное яблоко, приводят к внезапному изменению рН в стекловидном теле, которое способствует кристаллизации ганцикловира.
Фоскарнет в ходе данного исследования использовался в одном случае в дозировке 2,4 мг ввиду нечувствительности к трехкратному введению ганцикловира.
Во время исследования побочных эффектов от интравитреального введения, например, таких, как отслоение сетчатки или эндоофтальмита, не наблюдалось. Также не выявлено ни одной патологической реакции на введенные препараты во время лечения.
Вывод
Терапевтический эффект ганцикловира заключается в воздействии на ДНК-полимеразу ЦМВ, что приводит к ингибированию репликации вируса. Ганцикловир, как и любой лекарственный препарат, имеет ряд возможных побочных эффектов, к таковым относят почечную недостаточность, нейтропению, тромбоцитопению, которые обычно наблюдаются у пациентов с миелосупрессией.
В целом, у пациентов, получавших еженедельные интравитреальные инъекции ганцикловира (сначала 6 мг, затем 4,5 мг, затем 3 мг до прекращения терапии), наблюдалось значительное снижение вирусной нагрузки ЦМВ в водянистой влаге передней камеры глаза.
Доказана положительная корреляция между начальными титрами ДНК ЦМВ в водянистой влаге и общим количеством инъекций ганцикловира.
Литература:
- Choopong P, Vivittaworn K, Konlakij D, Thoongsuwan S, Pituksung A, Tesavibul N. Treatment outcomes of reduced-dose intravitreal ganciclovir for cytomegalovirus retinitis. BMC Infect Dis. 2016;18(16):164.
- Choopong P, Tesavibu N, Rodanant N. Crystallization after intravitreal ganciclovir injection. Clin Ophthalmol. 2010;30(4):709–11.
- Staras SAS, Dollard SC, Radford KW, Flanders WD, Pass RF, Cannon MJ. Prevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988–1994. Clin Infect Dis. 2006;43:1143–51.
- Zhuyun Qian1, Haili Li, Yong Tao and Wensheng Li1: Initial intravitreal injection of high-dose ganciclovir for cytomegalovirus retinitis in HIV-negative patients. BMC Ophthalmology. — (2018). — 18:314. — URL https://doi.org/10.1186/s12886–018–0983-z
