Причины развития и особенности течения подагры



Подагра от греческого слова ποδάγρα — капкан для ног; ποδός — нога и ἄγρα — ловля, охота — метаболическое заболевание, связанное с нарушением превращения пуринов с характерным отложением уратов в виде микрокристалов моноурата натрия или мочевой кислоты в различных органах и тканях.

Об этом заболевании известно уже на протяжении нескольких тысячелетий. О нём говорили как о болезни королей, принцев, богачей и аристократов. Особую роль придавали подагре в гениальности многих учёных и полководцев. Известный венгерский учёный Egon Orowan объяснял это структурным сходством молекулы мочевой кислоты с метилированными пуринами, такими как, например, кофеин, являясь отличным стимулятором для работы над высшими корковыми функциями головного мозга.

Подагру можно разделить на первично и вторично возникшую. Первичная подагра является наследственным заболеванием, её примером может служить болезнь Гирке, для которой характерен дефект глюкозо-6-фосфотазы, в результате чего оно сопровождается избыточным образованием рибозо-5-фосфата. Вторичная же подагра является полиэтиологичным заболеванием, с нарушением метаболических процессов на молекулярном уровне на фоне имеющейся различной патологии органов.

Стоит отметить, что изолированное повышение уровня мочевой кислоты еще не является подагрой, хотя и является ее ключевым компонентом. Примером данного явления может служить многократное увеличение мочевой кислоты при различных видах лейкозов, которое не сопровождается развитием подагры. Необходимо понимать, что для развития заболевания необходимо создание определенных условий, а также, возможно, наличие генетических предпосылок.

Артриты подагрической природы являются непосредственным проявлением нарушения утилизации пуриновых нуклеотидов, которое и сопровождается гиперурикемией. Нуклеотиды аденозин и гуанозин через ряд превращений и преобразований приходят к формированию гипоксантина и ксантина соответственно, которые под действием фермента ксантиноксидазы превращаются в мочевую кислоту. Такая цепочка превращений мочевой кислоты характерна только для приматов и человека, у всех остальных млекопитающих имеется еще один фермент — уриказа, превращающий мочевую кислоту в аллантоин, который, в отличие от мочевой кислоты, в водной среде лучше растворим. Знание данной цепи превращений позволяет объяснить не только причину заболевания, но и определить цели влияния медикаментозной терапии.

Выделение мочевой кислоты преимущественно осуществляется почками, путём секреции молекул из кубического эпителия проксимальных канальцев, а также кишечником. Соответственно стойкое повышение уровня мочевой кислоты является следствием или повышенного образования и поступления пуринов, или снижения выделения мочевой кислоты.

В патогенезе подагры выделяют три ключевых этапа: накопление мочекислых соединений в организме, далее эти соединения начинают откладываться в различных органах и тканях, и завершается всё возникновением острых приступов воспаления на месте поражения, с образованием подагрических гранулем и тофусов.

В 2000 году ВОЗ были предложены диагностические критерии подагры, разделённые на 3 группы:

1. Наличие характерных кристаллических уратов в суставной жидкости.
2. Наличие тофусов (доказанных), которые содержат кристаллические ураты, подтверждённые химически или поляризационной микроскопией.
3. Наличие не менее 6 из 12 признаков: более чем одна острая атака артрита в анамнезе; максимум воспаления сустава уже в первые сутки; моноартикулярный характер артрита; гиперемия кожи над поражённым суставом; припухание или боль, локализованные в I плюсне-фаланговом суставе; одностороннее поражение суставов свода стопы; узелковые образования, напоминающие тофусы; гиперурикемия; одностороннее поражение I плюснефалангового сустава; асимметричное припухание поражённого сустава; обнаружение на рентгенограммах субкортикальных кист без эрозий; отсутствие флоры в суставной жидкости.

Гиперурикемия, определяемая как концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышающая предел её растворимости (приблизительно 6,8 мг/дл), считается общей биохимической аномалией, которая отражает перенасыщение внеклеточной жидкости уратами. American College of Rheumatology в 2012 году рекомендовал, чтобы целью было достижение уровня сывороточной мочевой кислоты <6 мг/дл у всех пациентов с подагрой или <5 мг/дл для пациентов с тофусами [9].

Распределение подагры неравномерно по всему миру, причем распространенность является самой высокой в странах Тихого океана. Развитые страны, как правило, имеют более тяжелое течение подагры, чем развивающиеся, и заболеваемость у них продолжает неуклонно расти. Некоторые этнические группы особенно восприимчивы к подагре, поддерживая важность генетической предрасположенности [6]. Само явление гиперурикемии выявляется у 4–12 % населения, подагрой же страдает 0,1 % населения России. В США и Европе подагрой болеют около 2 % жителей, среди мужчин в возрасте 55–65 лет подагрой болеют 4–6 %, такая распространённость заболевания среди женщин возникает в среднем на 10–15 лет позже, нежели у мужчин [4].

V. Bhole и соавт. изучали заболеваемость подагрой у 2476 женщин и 1951 мужчины. За взятый период для анализа риск развития подагры у мужчин был выше всего в 3,7 раза. По результатам крупнейшего национального исследования NHANES, распространенность подагры среди взрослых женщин США возросла до 2 %, и общее число женщин, страдающих подагрой, в США составило 2,2 млн. [4]. Но, тем не менее, и по сей день подагра считается мужской болезнью, и большинство изданий и крупноцентровых исследований основываются на заболеваемости мужчин.

Еще Гиппократ писал, что заболевание характерно для мужчин и не встречается у евнухов и женщин до менопаузы. И действительно те редкие случаи подагры у женщин практически в 100 % случаев предшествуют менопаузе. Нет единого мнения и полного научного обоснования данному явлению. Наиболее правдивым объяснением является защитная сила эстрогенного фона, ведь данный гормон осуществляет своё влияние непосредственно на ядро клетки, активируя или блокируя определённые группы генов, что ещё раз подтверждает генетическую предрасположенность к развитию подагры. На сегодняшний момент тайванские учёные доказали взаимосвязь между геном ABCG2 и повышению мочевой кислоты, которое приводит к возникновением подагры. Это связывают с дисрегуляцией воспалительного процесса через увеличенный выброс IL-8 из эндотелиальной клетки. Ранее было доказано только лишь влияние этого гена на уратную нагрузку почек и кишечника, сегодня же к этому дополнилось, что на фоне гиперурикемии активация эндотелиальных клеток приводит к избыточному выбросу IL-8, который запустит процессы активации нейтрофилов, фагоцитоза и полного иммунного ответа организма, что в итоге приведёт к обострению подагры. Например, полиморфизмы rs9999470, которые регулируют функцию другого гена SLC2A9, показали аддитивную значительную связь с подагрой у пациентов с полиморфизмом rs2231142 генотипа TT. SLC2A9 кодирует транспортируемый глюкозой транспортер GLUT9, что связывает более тяжёлое течение подагры при наличии сахарного диабета. Некоторые исследования показали, что почечная гипоурикемия была вызвана дисфункцией в гене SLC2A9 через его уменьшенную реабсорбцию урата в проксимальных канальцах почек. Сочетание мутаций в обоих генах ABCG2 и SLC2A9, вызывают эффект аддитивного взаимодействия при появлении подагры [1] [2].

По данным Российского Научно-исследовательского института ревматологии им В. А. Насоновой, подагра у женщин протекает тяжелее, чем у мужчин, что может способствовать увеличению кардиоваскулярного риска. Если у мужчин наличие подагры лишь несущественно (в 1,1 раза) повышает риск развития инфаркта миокарда, как для любого его исхода, так и для фатального, то у женщин подагра повышает этот риск почти в 1,4 раза. Корреляция подагры и кардиоваскулярного риска объясняется тем, что при подагре иммунный ответ обеспечивается взаимодействием моноурата натрия с Toll-подобными рецепторами, что является пусковым моментом для выброса провоспалительных цитокинов, таких как 1β-IL, 6–IL, 8–IL, TNF-α, которые в свою очередь имеют высокий проатерогенный потенциал. Помимо этого, высокое содержание мочевой кислоты приводит к высвобождению нейтрофилами миелопероксидазы, которая в свою очередь способна к активации ксантиноксидазы с развитием окислительного стресса, что также является атерогенным фактором и предиктором эндотелиальной дисфункции [7]. В последнее время хроническое течение подагры, как системное воспаление стали относить к риску возникновения фибрилляций предсердий [8]. Также заболевание у женщин отличается быстрым развитием хронического артрита и формированием подкожных тофусов, в большей мере это характерно для мелких суставов кистей и стоп, вовлечением большего числа суставов, увеличением продолжительности приступов артрита, частыми случаями воспаления суставов верхних конечностей. У больных подагрой женщин чаще выявляются СД 2-го типа, ХБП, выше уровень ХС, они чаще принимают диуретические средства, что в совокупности и осложняет течение подагры [4].

Исходя из вышеизложенного, необходимо сделать вывод, что подагра является заболеванием со сложным этиопатогенезом. Женский пол не исключает развития данной патологии. Причём женщины в периоде предменопаузы и в менопаузе находятся в зоне повышенного риска возникновения подагры с более агрессивным течением заболевания и возможностью появления серьёзных осложнений, по сравнению с мужчинами из той же возрастной группы.

Литература:

1. ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genome-wide association study // www.nature.com. URL: https://www.nature.com/articles/s41598–018–21425–7#Sec3.
2. A comprehensive analysis of the association of common variants of ABCG2 with gout // www.nature.com. URL: https://www.nature.com/articles/s41598–017–10196–2.
3. Ю. В. Муравьев, А. В. Алексеева, Н. В. Муравьева. Подагра у молодых женщин, индуцированная фуросемидом //Научно-практическая ревматология. — 2011. — № № 47. — С. 75–7.
4. М. С. Елисеев, Н. А. Чикаленкова, В. Г. Барскова. Клинические особенности подагры у женщин: результаты сравнительного исследования // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № № 52(2). — С. 178–182.
5. Л. Э. Атаханова, В. В. Цурко, И. М. Булеева, И. Н. Бойко, С. П. Железнов, Т. Б. Иванова. Подагра: от этиологии и патогенеза к диагностике и рациональной фармакотерапии //Современная ревматология. — 207. — № № 1. — С. 13–18.
6. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors // www.nature.com. URL: https://www.nature.com/articles/nrrheum.2015.91.
7. Елисеев М. С., Желябина О. В., Маркелова Е. И., Новикова Д. С., Владимиров С.А, Корсакова Ю. О., Александрова Е. Н., Новиков А. А., Насонов Е. Л. Оценка кардиоваскулярного риска при применении ингибитора 1-ИЛ у больных тяжелой тофусной подагрой // Современная ревматология. — 2016. — № № 10(1). — С. 7–14.
8. The risk of atrial fibrillation in patients with gout: a nationwide population-based study // www.nature.com. URL: https://www.nature.com/articles/srep32220#conclusion.
9. Comparative efficacy and safety of urate-lowering therapy for the treatment of hyperuricemia: a systematic review and network meta-analysis // www.nature.com. URL: https://www.nature.com/articles/srep33082.