Некоторые аспекты диагностики, клинической картины и лечения антифосфолипидного синдрома



Неврологические проявления антифосфолипидного синдрома (АФС) на сегодняшний день являются малоизученными и не имеют такого широкого распространения, как инсульты или рассеянный склероз. В то же время данным нозологическим заболеванием интересуются врачи многих специальностей: ревматологи, акушер-гинекологи, кардиологи, терапевты, педиатры. Наиболее частыми неврологическими проявлениями АФС являются инсульты, реже встречаются головные боли, эпилептические припадки, деменция, хорея, периферическая нейропатия, миелопатии и энцефалопатии, феноменологически по своим клиническим проявлениям напоминающие рассеянный склероз (РС).

Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, кардиолипин, клиническая картина, лечение, неврологические проявления

Антифосфолипидный синдром (АФС) — диффузное заболевание соединительной ткани, характеризующееся повреждением интимы сосудов микроциркуляторного русла вследствие формирования аутоиммунных антител к фосфолипидам (ФЛ) мембран клеток, которые включают в себя волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину (КЛ) и антитела к бета-2- гликопротеину 1 (β₂-ГП 1) [1, 7, 9].

Первичный АФСразвивается у лиц без аутоиммунных заболеваний. Выделяют следующие группы:

1. больные с тромбоэмболиями, прежде всего – в системе легочной артерии (ЛА), приводящими к развитию легочной гипертензии;
2. пациенты молодого возраста (до 45 лет) с инсультами, транзиторными ишемическими атаками, окклюзией артерий, в том числе коронарных; наиболее яркий пример – синдром Снеддона;
3. женщины с акушерской патологией (привычное невынашивание беременности) и внутриутробная гибель плода при отсутствии акушерско-гинекологической патологии;
4. больные с аллергией к лекарственным препаратам (хинидин, гидролазин, фенотиазин,прокаинамид) [1, 2, 3, 4, 7, 8, 9].

ВторичныйАФС имеет признаки как основного заболевания, так и АФС. Развивается на фоне аутоиммунных заболеваний (чаще всего — системной красной волчанки (СКВ), инфекционных заболеваний и лимфопролиферативных болезней, изменяющих иммунный статус организма [1, 2, 7, 9, 14, 15]. Вторичный АФС может быть проявлением следующих заболеваний: инсулинозависимый сахарный диабет, злокачественные опухоли (солидные опухоли, тимома, карциномы), лейкемии, инфекционно-иммунные заболевания, заболевания почек и печени [1, 3, 7, 8, 9, 10, 15].

Также выделяют другие варианты АФС, характеризующиеся острым началом и тяжелым клиническим течением:

1. катастрофический АФС (КАФС) (острая диссеминированная коагулопатия и вазопатия), проявляющийся острым мультиорганным тромбозом и имитирующий синдром ДВС или гемолитикоуремический синдром;
2. серонегативный АФС — без антител к ФЛ, когда отсутствуют серологические маркеры — антитела к КЛ и волчаночному антикоагулянту (ВА), а также феномен тромботического шторма (ФТШ) (множественные тромбозы, развивающиеся в течение короткого периода времени) [1, 3, 6, 7, 9, 10, 14, 15]. Но известные в настоящее время формы тромбофилии выявляются не всегда. Критерии диагностики феномена ФТШ включают два или более эпизода венозных или артериальных тромбоза/микроангиопатии; атипичную локализацию тромбозов; рефрактерность тромбозов к стандартной терапии. Наиболее частым этиологическим фактором ФТШ является беременность. Причиной возникновения данного состояния гомеостаза человека служат тяжелые формы мультигенной тромбофилии (две и более гомозиготные формы высокотромбогенных мутаций) одновременно с повышенными уровнями кофакторов. Для своевременной диагностики необходимо исследовать уровень антифосфолипидных антител у всех пациентов с ДВС-синдромом, особенно у пациентов, у которых развиваются тромбозы при отсутствии явного провоцирующего фактора, при рецидивирующих тромбозах, при тромботических осложнениях во время беременности, включая тяжелую акушерскую патологию, в том числе – при преэклампсии, антенатальной гибели плода, подозрении на эмболию околоплодными водами [6]. К другим формам АФС относят и полиорганную недостаточность, а также:

1. тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру;
2. гемолитико-уремический синдром,
3. HELLP-синдром;
4. ДВС-синдром;
5. синдром волчаночный антикоагулянт-опосредованной гипопротромбинемии [6, 10].

По данным различных авторов, частота выявления антител к кардиолипину (КЛ) в популяции варьирует от 0 до 14 %, в среднем составляя 2–4 % [1, 6, 7, 8, 15]. При этом высокие титры обнаруживаются достаточно редко — у 0,2 % пациентов, причем чаще пожилого, чем молодого возраста. Заболевание чаще развивается в молодом, чем в пожилом возрасте, оно также описано у детей и даже новорожденных. АФС чаще встречается у женщин, чем у мужчин, но тяжелее протекает у мужчин [1, 3, 7, 9].

В развитии АФС играют важную роль следующие этиологические факторы: наследственный, инфекционный и гендерный [1, 7, 8, 9]. Клиническим подтверждением значения наследственной предрасположенности к развитию иммунопатологического процесса при АФС служит наличие семей, несколько членов которых страдают этим заболеванием или имеют его отдельные клинические или иммунологические проявления [1, 6, 7]. P. Ford и соавт. [1, 7] описали семью с первичным АФС, в которой мать и дочь в молодом возрасте перенесли ишемические НМК. У матери еще имелись и другие проявления первичного АФС: повторные выкидыши, тромбоз периферических вен, транзиторная тромбоцитопения. Иммунологические маркеры АФС включали положительный ВА, антитела к КЛ и ФС [6].

Вирусные и бактериальные токсины, повреждая ткани, приводят к экспозиции белков, которые могутбыть антигенным стимулом, и с другой стороны, сами инфекционные агенты (вирусы, бактерии, риккетсии, спирохеты) могут вызывать продукцию антител к ФЛ, так как их оболочка содержит большое количество ФЛ. По данным Калашниковой Л. А. [1], существенное значение имеет стрептококковая инфекция. У 63 % больных с синдромом Снеддона в анамнезе имелось указание на частые ангины, у 30 % из них проводилась тонзилэктомия. Установлено, что антитела к ФЛ вырабатываются при различных острых инфекциях и по мере стихания последних уровень антител к КЛ нормализуется. Но при стрептококковой инфекции, количество антител к КЛ остается повышенным, что предположительно отражает развитие аутоиммунного процесса [5]. Еще одним фактором, предрасполагающим к развитию АФС, является дисбаланс половых гормонов. Известно, что аутоиммунные заболевания чаще развиваются у женщин, нередко имеющих признаки гиперэстрогенемии, чем у мужчин [1, 7]. Эстрогены усиливают иммунный ответ за счет ингибирования Т-супрессоров и активации В-лимфоцитов, тогда как андрогены и прогестерон обладают иммуносупрессивным действием [1, 7]. Эстрогены не только влияют на иммунную систему, но и дополнительно создают прокоагулянтное состояние, повышая уровень фибриногена, протромбина, коагуляционных факторов VII, X, XII свертывающей системы [1, 7].

В рамках данного заболевания описаны патология центральной нервной системы (ЦНС), патология сердечно-сосудистой системы (ССС), нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С тромбозом сосудов плаценты связывают развитие некоторых форм акушерской патологии. Характерной особенностью АФС является частое рецидивирование тромбозов. Замечено, если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то и в последующим у большинства больных будут наблюдаться артериальные тромбозы, а у больных с первично возникшим венозным тромбозом рецидивируют венозные тромбозы [3, 4, 9, 14].

Основными неврологическими проявлениями АФС являются артериальные и венозные тромбозы различной локализации, чаще тромбозы локализуются в сосудах головного мозга, приводя к ишемическим нарушениям мозгового кровообращения (НМК). Следовательно наиболее частыми проявлениями АФС будут нарушения мозгового кровообращения (ишемические и венозные тромбозы) Другими неврологическими проявлениями АФС могут быть эпилептические припадки, деменция, головные боли, хорея, синдром имитирующий течение рассеянного склероза (СИРС).

По частоте встречаемости цереброваскулярные нарушения (ЦВН) при АФС находятся на первом месте и в 75 % случаев дебютируют с ишемического инсульта (ИИ). Как и преходящие НМК, они развиваются в бассейне различных мозговых артерий, чаще ˗ в системе сонных артерий, реже ˗ в системе вертебробазилярных артерий. Очаговая неврологическая симптоматика в остром периоде инсульта разнообразна и определяется локализацией очаговых изменений в веществе головного мозга. Темп развития очаговых неврологических симптомов достаточно быстрый. ИИ, как правило, развивается в период бодрствования, очень редко неврологические симптомы развиваются после ночного сна. Сознание в остром периоде обычно не нарушено, очевидно из-за характерного для АФС малого или среднего инфаркта мозга. У пациенток с АФС инсульты могут возникать во время беременности, после родов или медицинских абортов. Характерной особенностью ИИ при АФС является хорошее восстановление очаговых неврологических симптомов. Значительное обратное развитие парезов обусловлено небольшими или средними размерами инфарктов мозга и их локализацией вне зоны, функционально значимой для двигательных функций. Хороший регресс очаговой неврологической симптоматики при ИИ у больных с антителами к ФЛ отмечают и зарубежные авторы. У 50 % больных к моменту выписки из стационара отсутствовал остаточный неврологический дефицит, у 30 % он был незначительным, у 10 % был умеренным. ИИ при АФС склонны к рецидивированию, при отсутствии патогенетического лечения они, как правило, рецидивируют [1, 4, 5, 9, 10, 13].

Синдром Снеддона характеризуется сочетанием двух основных проявлений: цереброваскулярных нарушений ишемического характера и изменениями кожи в виде распространенного ливедо. У некоторых больных еще имеется артериальная гипертония, кардиологическая патология, тромбозы периферических вен, тромбоцитопения, легкий почечный синдром, у женщин спонтанные аборты или внутриутробная гибель плода, а также другие неврологические нарушения: головная боль, эпилептические припадки, когнитивные нарушения, достигающие иногда степени деменции, хорея, зрительная и периферическая нейропатия. Ливедо — представляет собой достаточно стойкие синеватые пятна на коже, имеющие ветвящуюся форму и различную интенсивность. Пятна могут сливаться друг с другом, образуя на коже сетевидный, неправильной формы рисунок, или располагаться на некотором расстоянии друг от друга. Из двух основных признаков синдрома Снеддона ливедо обычно проявляется первым, является генерализованным и вовлекает в процесс кожу рук, ног, ягодичной области и туловища. Расположение его на лице нетипично. Цереброваскулярные нарушения являются вторым признаком, обязательным для синдрома Снеддона. Они характеризуются ИИ, преходящими НМК; чаще проявляются через несколько лет (в среднем 8 лет) после появления ливедо. До возникновения ЦВН у большинства больных (около 80 %) уже есть некоторые основные признаки заболевания, как спонтанные аборты, периферические венозные тромбозы, ишемическая болезнь сердца (ИБС), тромбоцитопения. У некоторых пациентов наряду с острыми НМК имеются симптомы хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга в виде головокружения, пошатывания, постепенно нарастающих когнитивных нарушений. ИИ являются основным проявлением цереброваскулярных нарушений при синдроме Снеддона и наблюдаются у 85 % больных [1, 4, 5, 9, 13, 15].

Эпилептические припадки являются вторым по частоте неврологическим проявлением АФС. Их частота по данным различных авторов варьирует от 4 до 29 % [3]. Эпилептические припадки у женщин чаще возникают, чем у мужчин. Сопряженные с полом факторы могут оказывать стабилизирующие влияние на мембрану нейронов и глии. Очевидно, при этом имеют значения и гормональные нарушения, а именно — относительное преобладание эстрогенов над прогестероном, что приводит к повышению судорожной готовности мозга. Чаще эпилептические припадки при АФС возникают после 20–30 лет, в связи с чем их относят к эпилепсии позднего возраста. Проявление судорожного синдрома может быть разнообразным, они могут быть генерализованными, тонико-клоническими и комплексными парциальными припадками, причем как со вторичной генерализацией, так и без генерализации. У некоторых больных различные виды эпилептических припадков могут сочетаться. Частота развития эпиприпадков у разных больных может варьировать от единичных генерализованных, возникающих 1‒2 раза в год, до ежедневных комплексных парциальных эпиприпадков [1, 2, 7, 12].

Клиническому выявлению связи эпилептических припадков с антителами к кардиолипину помогают другие неврологические и системные проявления АФС. Как правило, к моменту развития первого эпилептического припадка такие клинические проявления АФС, как цереброваскулярные нарушение, ИБС, тромбозы периферических вен, тромбоцитопении и осложненный акушерский анамнез, имеются у 80 % больных. Для верификации взаимосвязи эпилептических припадков с выработкой антител к ФЛ необходимо обнаружить эти антитела [1, 2, 12].

Синдром, имитирующий рассеянный склероз (СИРС), встречается, как при первичном (4 %), так и при вторичном АФС. Отличием АФС от РС является наличие антител к ФЛ. Данный синдром чаще встречается у женщин молодого возраста. СИРС у больных с АФС представлен различными неврологическими симптомами, указывающими на многоочаговое поражение головного и спинного мозга: парапарезы, нарушение функции тазовых органов, гемипарезы, атаксия, головокружение, двоение в глазах при восприятии зрительных образов, а также симптомы поражения зрительных нервов. У большинства больных имеются постепенно прогрессирующая миелопатия и/или зрительная нейропатия, спиноцеребеллярный синдром. К моменту появления СИРС у больных с первичным и вторичным АФС уже имеются системные и неврологические проявления: инфаркт миокарда, периферические и церебральные венозные тромбозы, мигренозные головные боли. Данные симптомы предшествуют проявлению СИРС от нескольких месяцев до нескольких лет. При исследовании антител к ФЛ необходимо учитывать, что их титры могут колебаться вплоть до отрицательных значений. Поэтому при наличии клинических данных о развитии СИРС на фоне АФС необходимо повторное исследование этих антител. У большинства больных наряду с антителами к КЛ обнаруживают и антитела к (β₂-ГП 1). При исследовании спинномозговой жидкости характерные для РС олигоклональные IgG ‒ полоски у больных с АФС и СИРС отсутствуют или обнаруживаются редко. При МРТ головного мозга у большинства пациентов с СИРС выявляют мелкоочаговые изменения в белом веществе полушарий, реже — в зрительном бугре, мозжечке и стволе мозга, сходные с таковыми при РС (3). Однако в единичных случаях патологические изменения при МРТ не определяются. Необходимо помнить, что мелкоочаговые изменения в белом веществе мозга находят при различных неврологических заболеваниях, в связи с чем диагноз в каждом конкретном случае должен обязательно основываться на комплексной оценке клинических и лабораторных данных. При дифференциальной диагностике между СИРС при АФС и РС как самостоятельной нозологией в первую очередь учитывают наличие других системных и неврологических проявлений АФС (тромбозы, спонтанные аборты, мигренеподобные головные боли, нарушение мозгового кровообращенияидр.), а также признаки ревматических заболеваний (у больных с вторичным АФС), наследственной отягощенностью по АФС и ревматическим заболеванием, наличие антинуклеарного фактора и пониженного уровня комплемента [1, 3, 11, 14].

Головная боль является одним из наиболее распространенных неврологических проявлений первичного и вторичного АФС. Ее частота по данным различных авторов, в разных группах больных с различными неврологическими проявлениями составляет 23–78 %. Головные боли при АФС очень вариабельны по своим клиническим проявлением и чаще описываются, как мигренозные. Около 80 % всех головных болей при АФС по своим клиническим характеристикам соответствуют мигрени (чаще всего мигрени без ауры), в остальных случаях — головной боли напряжения, редко идиопатической прокалывающей головной боли. Головная боль начинается в молодом или даже детском возрасте. К моменту ее дебюта у больных уже часто имеются другие системные проявления первичного АФС. НМК, как правило развивается через несколько месяцев, а иногда даже лет после начала головных болей. Общим патогенетическим звеном головной боли и НМК при первичном АФС, очевидно, является нарушение функции эндотелия [1, 7, 8]. В некоторых случаях первичного АФС отмечают усиление головных болей перед развитием инсульта.

Диагноз головной боли, как одного из проявлений первичного АФС основывается на наличие двух системных и неврологических признаков этого синдрома (периферические тромбозы, невынашивание беременности, тромбоцитопения, ливедо, НМК, эпилептические припадки, хорея в анамнезе). Для иммунологического подтверждения ассоциации головной боли с выработкой антител к ФЛ необходимо обнаружение последних в крови. При проведении дифференциального диагноза необходимо знать, что головные боли при первичном АФС могут быть обусловлены повышением АД (артериальное давление), вертеброгенными и другими причинами. Появление стойкой головной боли в сочетании с признаками внутричерепной гипертензии служит основанием для исключения тромбоза венозных синусов головного мозга.

Деменции ‒ одно из проявлений АФС, которое может развиться как при его первичном, так и при вторичном варианте. Деменция обычно связана со множественными микроинфарктами в коре и прилежащем белом веществе головного мозга, обусловленном окклюзирующим процессом в артериях поверхности мозга. В этих случаях деменцию классифицируют, как мультинфарктную. Деменция при АФС возникает постепенно. Наряду со множественными инфарктами в генезе деменции при первичном АФС может иметь значение первичное иммунное повреждение вещества мозга вследствие его прямого взаимодействия с антителами к ФЛ. Мультиинфарктную деменцию при АФС очень сложно дифференцировать от болезни Альцгеймера, сенильной деменции, метаболического или токсического поражения мозга. Деменция характеризуется снижением, а в последствие и потерей когнитивных функций, снижение памяти и интеллекта, которые приводят к снижению способности выполнять повседневную работу. В первую очередь происходит нарушение мышления и снижение памяти [1, 7, 9].

Лечение и профилактика цереброваскулярных нарушений при АФС связаны с коррекцией коагуляционных нарушений, индуцированных антителами к ФЛ. Больным с цереброваскулярными нарушениями и тромбозами назначают антикоагулянты и антиагреганты.

Лечение СИРС при АФС зависит от характера патологических изменений мозга, неврологических симптомов и от стадии заболевания. Показано проведение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 0,5–1,0 г внутривенно капельно через день, 3-4 раза. Затем его принимают внутрь (0,5–1,0 мг/кг), постепенно снижая дозу. Учитывая склонность больных к гиперкоагуляции, одновременно необходимо назначение небольших доз аспирина и антикоагулянтов. При неэффективности лечения кортикостероидами проводят плазмаферез [1, 3, 11]. Неспецифическое лечение включает назначение ноотропных препаратов и витаминов.

Больным с первичным АФС при мигренозных головных болях профилактически назначают небольшие дозы аспирина, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, норваск), которые часто являются препаратами выбора, учитывая сопутствующую артериальную гипертензию и нарушение периферического кровообращения. Назначают также препараты содержащие эрготамин (вазобрал). У некоторых больных с упорными головными болями интенсивность последних снижалась после приема даназола.

Первичная профилактика АФС заключается в обнаружение высоких титров антител к КЛ, высокоактивного ВА, антител к β₂-ГП 1, которые являются лабораторными маркерами высокого риска развития тромбозов [1, 4, 5]. Наличие у больных с антителами к ФЛ системных (нецеребральных тромбозов), невынашивания беременности, ливедо на коже, мигренеподобных головных болей является показанием для первичной профилактики. Для первичной профилактики тромбозов (не только церебральных) рекомендуют назначение небольших доз аспирина (75-100 мг) [1, 4, 7, 9, 14]. В качестве альтернативы рекомендуют небольшие дозы антикоагулянтов непрямого действия и антималярийных препаратов (плаквенил) [4, 7, 9]. Важным компонентом в первичной профилактике цереброваскулярных нарушений при АФС является устранение факторов повреждающих эндотелий: курения, гиперлипидемии, артериальной гипертонии. Противопоказан прием оральных эстрогенсодержащих контрацептивов, также назначение эстрогенсодержащих препаратов с лечебной целью при нарушении менструального цикла [1, 9, 10].

Вторичная профилактика — профилактика повторных цереброваскулярных нарушений у больных перенесших НМК. Используют антикоагулянты непрямого действия (варфарин). Применение только низких доз аспирина не предотвращает рецидива тромбоза у данных пациентов. По литературным данным, на фоне приема аспирина (50–100 мг) повторные НМК развивались у 17 % больных, у 47 % больных урежались, у 41 % прекращались преходящие НМК. Однако иногда через несколько месяцев или лет лечение одним аспирином становилось неэффективным (возобновлялись преходящие НМК), что требовало назначения антикоагулянтов непрямого действия. Временная отмена аспирина может приводить к возобновлению или учащению преходящих или повторных НМК [1, 4, 6, 9, 14].

Комбинированную терапию антикоагулянтами непрямого действия и аспирина назначают в тех случаях, когда монотерапия неэффективна и не позволяет добиться урежения или прекращения НМК [1, 4, 9]. Патогенетическим лечением ишемического инсульта при АФС является назначение антикоагулянтов прямого действия: гепарина и низкомолекулярных гепаринов (клексан, фрагмин, фраксипарин). Необходимо подчеркнуть, что прерывание приема непрямых антикоагулянтов, приводит к рецидиву тромбозов, причем риск развития повторных тромбозов особенно высок в первые 6 месяцев после отмены непрямых коагулянтов.

Антималярийные препараты, производные гидроксихлорохина (плаквенил) обладают иммуносупрессивным, противовоспалительным, противотромботическим, гиполипидемическим свойствами. Антималярийные препараты предотвращают развитие тромбозов вследствие их влияния на гемореологические свойства крови: уменьшение агрегации и адгезии тромбоцитов. Под влиянием антималярийных препаратов происходит снижение продукции цитокинов, происходит снижение синтеза интерлейкина — I, фактора некроза опухоли, который повреждают эпителий и способствуют тромбообразованию. Частично протекторное действие может быть обусловлено снижением титров антител к ФЛ [1]. Использование препаратов иммуноглобулинов при иммунных нарушениях обусловлено их способностью блокировать связывание антител с рецепторами макрофагов, повышать уровень Т-супрессоров, снижать синтез антител [1]. Введение иммуноглобулина применяют в комплексе с антикоагулянтами и антиагрегантами при повторных НМК, тромбоцитопении и системных тромбозах [1, 9].

Среди специфических эффектов плазмафереза выделяют детоксикацию, коррекцию реологических свойств крови, иммунокоррекцию, повышение чувствительности к эндогенным веществам и медикаментозным препаратам. Детоксикационный эффект достигается не только путем элиминации экзогенных и эндогенных токсичных субстанций, но и посредством антиоксидантного действия вследствие активации процессов биотрансформации промежуточных метаболитов, эндотоксинов бактерий до конечных продуктов. Действие плазмафереза, корригирующее реологические свойства крови, реализуется путем влияния на все звенья системы гемостаза. Особое значение в терапии больных с АФС приобретает удаление в процессе процедурыиммунных комплексов, аутоантигенов, что позволяет снизить активность aутоиммунного процесса. Под действием плазмафереза изменяются функциональные свойства мембран клеток, в частности повышается деформируемость и снижаются агрегационные свойства эритроцитов и тромбоцитов, что особенно важно у больших с АФС, ввиду наличия у большинства из них выраженной гиперкоагуляции. Плазмаферез может быть использован как в качестве подготовки к беременности, так и во время нее. Плазмаферез можно проводить в дискретном или непрерывном режиме с использованием в качестве плазмозамещающих растворов кристаллоидных, коллоидных и белковых препаратов. Описаны случаи успешного лечения резистентного АФС ритуксимабом, использование которого приводит к нормализации уровня тромбоцитов, снижению антител к КЛ [1, 9].

Таким образом, знакомство неврологов с уже известными в литературе неврологическими проявлениями АФС [1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 14, 15] позволит во многих случаях избежать диагностических ошибок, назначить своевременное этиопатогенетическое лечение данного контингента больных, предупредив тяжелую инвалидизацию или даже смерть пациентов. Все больные с АФС должны находиться под длительным диспансерным наблюдением, первоочередной задачей которого является оценка степени риска рецидивирования тромбозов и их эффективная профилактика.

Литература:

1. Калашникова Л. А. Неврология антифосфолипидного синдрома. / Л. А. Калашникова. ‒ М.: Медицина, 2003. ‒ 256 с.
2. Калашникова Л. А. Эпилептические припадки при антифосфолипидном синдроме. / Л. А. Калашникова, Л. А. Добрынина, В. В. Гнездицкий // Неврологический журнал. ‒ 1999. ‒ № 5. ‒ С. 12–17.
3. Калашникова Л. А. Неврологические проявления антифосфолипидного синдрома, имитирующие рассеянный склероз. / Л. А. Калашникова, Б. Д. Джамантаева // Нейрохирургия и неврология Казахстана. ‒ 2015. ‒ № 1 (38). ‒ С. 15-23.
4. Калашникова Л. А. Цереброваскулярные нарушения при антифосфолипидном синдроме / Л. А. Калашникова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. ‒ 2011. ‒ Т. 5, № 1. ‒ С. 39-43.
5. Куташов В. А., Ульянова О. В. Наиболее значимые предикторы кардиоэмболического инсульта, определяющие клиническую картину и исход заболевания. / В. А. Куташов, О. В. Ульянова // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. ‒ 2016. ‒ № 6. ‒ С. 51-55.
6. Макацария А. Д Катастрофический антифосфолипидный синдром и тромботический «шторм» / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе, С. В. Акиньшина // Сибирский медицинский журнал. ‒ 2010. ‒ Том 25, № 4 ‒ С. 118–123.
7. Насонов Е. Л. Антифосфолипидный синдром. / Е. Л. Насонов. — М.: Литтерра, 2004. — 440 с.
8. Насонова В. И. Избранные лекции по клинической ревматологии. / В. И. Насонова. — М.: Медицина, 2001. — 200 с.
9. Неврологические проявления у больных с антифосфолипидным синдромом:учебно–методические рекомендации / В. А. Куташов, А. В. Чернов, О. В. Ульянова, Л. А. Куташова. — Воронеж: ВГМУ, 2016. — 92 с.
10. Особенности диагностики и неврологических проявлений катастрофического антифосфолипидного синдрома / В. А. Куташов [и др.] // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. ‒ 2016. ‒ № 65. ‒ С. 116-123.
11. Синдром, имитирующий рассеянный склероз / В. А. Куташов, А. П. Скороходов,О. В. Ульянова, А. А. Дудина // Нейроиммунология — 2016. — Т. XIII, № 1–2. — С. 47.
12. Ульянова О. В. Симптоматическая эпилепсия, как одно из проявлений антифосфолипидного синдрома / О. В. Ульянова, А. П. Скороходов, В. В. Белинская // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. ‒ 2015. ‒ № 59. ‒ С. 134-138.
13. Ульянова О. В. К вопросу о кардиогенных факторах риска возникновения ишемического инсульта у лиц молодого возраста / О. В. Ульянова, В. А. Куташов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2015. — Т.1, спец. вып. ‒ № 15. — С. 62-63.
14. Ульянова О. В., Скороходов А. П. Антифосфолипидный синдром в неврологии / О. В. Ульянова, А. П. Скороходов // матер. науч. практ. конф. «Актуальные проблемы неврологии», Воронеж. ‒ 2015. ‒ С. 304-310.
15. Hughes G. R. V. The antiphospholipid syndrome: ten years on / G. R. V. Hughes // Lancet — 1993 — Vol. 324. — P. 341–344.