К вопросу о метапластических изменениях эпителия в слизистой оболочке пищеводно-желудочного перехода



При повреждении структурных элементов в живой системе возникают адаптивные реакции, направленные на защиту ее от повреждающих факторов. Одним из таких процессов является метаплазия (М) (metaplasia — преобразовывать, превращать), впервые описанная в 1884 г. Р. Вирховым. Не решен вопрос об источниках возникновения метаплазированных тканей. В качестве таковых называют резервные клетки в камбиальных зонах, моно- или полипотентные стволовые клетки [1] в то же время существует точка зрения, что М — это замещение одного вида дифференцированной ткани другим дифференцированным, c возможностью обратного развития [3]. Неполными являются сведения о молекулярных и генетических изменениях при метаплазии. Все сказанное свидетельствует о необходимости ревизии наших представлений о метаплазии в свете современных данных. В качестве образца можно взять «интестинальную» (И), или «кишечную» (К), М слизистой оболочки пищевода (СОП) в сравнительном аспекте с метаплазией желудка (СОЖ).

В основу работы положены литературные данные и многолетние собственные исследования. Изучены 82 резецированных желудка: при язвенной болезни 12-перстной кишки (10), желудка (10); раке (60), полипах (2); 703 биоптатов СОП при ГЭРБ от 199 больных; у 32 больных проводились повторные биопсии СОП в динамике лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП). Материал фиксировали в 10 % нейтральном формалине, заливали в парафин по общепринятой методике. Помимо обычных методик, использованы окраски: PAS — реакция + альциановый синий, толуидиновый синий при РН 0,5 и 2,5, по Лефлеру, Гимза, выборочно — ИГХ с антителами к P53, Ki-67. КМ метаплазия СОЖ различной степени выраженности выявлена в 100 % при раке, на фоне атрофического пангастрита, в 30 % — при язве (в краях ее, антральном и пилорическом отделах). Она отсутствовала при язве 12-перстной кишки. В СОП ИМ обнаружена у 23 больных (10,6 %) [3, 9].

В настоящее время общепризнанно, что пусковая роль чаще всего принадлежит агрессивным штаммам H. pylori и ассоциированным с ними воспалением СОЖ. Придается также значение рефлюксу дуоденального содержимого в желудок, воздействию радиации и другим факторам. До сих пор продолжают изучаться ультраструктурные, гистохимические, гистоэнзимологические, иммунногистохимические, цитогенетические свойства аберрантных клеток и их функция. Усиленное внимание к этим образованиям связано с утвердившимся в литературе представлением о предраковом характере энтеролизации СО желудка [7, 9].

Помимо желудка, особое внимание привлекает ИМ в пищеводе (так называемый пищевод Barrett — ПВ).

Наиболее принятой точкой зрения долгое время было мнение о существовании трех типов ИМ в СОЖ — полной (I тип) и неполной (II и III типы) [10]. В основу классификации были положены сходство с эпителием тонкой или толстой кишки и характер секретируемой клетками слизи. Островки полной тонкокишечной метаплазии обнаруживаются в СОЖ у 100 % больных при атрофическом гастрите, раке, а также — в части наблюдений при язвенной болезни. В них выявляются каемчатые абсорбирующие клетки, бокаловидные клетки (БК) с сиаломуцинами в цитоплазме, ЕС-клетки кишечного типа, клетки Панета [9]. Доказано, что аберрантный кишечный эпителий в желудке, обладает не только морфологическим, но и функциональным сходством с эпителием, покрывающим тонкую кишку: способностью к всасыванию липидов, глюкозы, пристеночному пищеварению. Помимо полной метаплазии (тонкокишечной) СОЖ, выделялись два варианта неполной толстокишечной метаплазии. Они характеризовались наличием БК и секреторных цилиндрических слизистых клеток: при типе II продуцирующих сиаломуцины при отсутствии сульфомуцинов, при типе III — секретирующих сульфомуцины.

Новые данные по иммуногистохимическому определению желудочных и кишечных муцинов в очагах ИМ изменили описанные выше представления. Выявлено, что при полном типе ИМ обнаруживается экспрессия только кишечного муцина (MUC2) при резком снижении или полном отсутствии желудочных муцинов (MUC1, MUC5AC, MUC6). При неполной КМ (II-III типов) имеется коэкспрессия MUC 2 и желудочных муцинов. В то же время во всех клетках выявляются сульфомуцины и маркеры кишечной дифференцировки — Sialyl-Tn антиген, углеводные Льюис-антигены, CD-10, виллин, сукраза/изомальтаза лактазы, дефензин и др., что поставило под сомнение различия между неполной ИМ II и III типов. Современные классификации ИМ в СОЖ выделяют лишь два типа в зависимости от сохранения желудочного компонента: только кишечный и смешанный желудочно-кишечный [4, 5]. В недавно проведенном исследовании С. И. Мозговым [2, 3] показано, что при полной КМ пролиферативная активность метаплазированного и пограничного желудочного эпителия одинаковая, что свидетельствует о высокой степени дифференцировки клеточных элементов. Неполная (желудочно-кишечная) метаплазия сочетается с достоверно более высоким уровнем экспрессии Р53 в цилиндрических, муцин продуцирующих клетках по сравнению с желудочными элементами и цилиндрическими каемчатыми клетками в зонах полной кишечной метаплазии, более высоким индексом пролиферации и расширением зоны пролиферативной активности клеток.

В СО пищевода ИМ имеет свои особенности, так как возникает на фоне изменений не только различных видов желудочных, но и сквамозного эпителия [6].

При заживлении острых эрозий и язв, возникающих в СО пищевода, в части наблюдений сквамозный эпителий (СЭ) замещается цилиндрическим (ЦЭ). Это явление впервые было описано в 1950 г. Barrett [14], который вначале расценил его как проявление врожденного порока развития. В 1957 г он изменил свое мнение, введя новое понятие — нижний отдел пищевода, выстланный ЦЭ — цилиндроклеточная метаплазия (ЦМ) СО пищевода (“columnar-linedloweresophagus”), которое в дальнейшем стало синонимом ПВ. С 1963 г. стало общепринятым, что ПВ — приобретенная патология, которая вызывается гастроэзофагеальным рефлюксом [9]. Термин ПВ прошел через многочисленные изменения, и, по-видимому, этот факт является причиной того, что до сих пор нет единого мнения о дефиниции этого понятия и клиническом значении. В 1980 г. был описан злокачественный потенциал ЦМ СО пищевода, что придало особое значение ее точной диагностике. Постепенно стали накапливаться данные о том, что аденокарцинома (АК) развивается только при КМ СОП. Определение ПВ было сужено только для интестинального типа ЦЭ [12, 13, 14, 15].

ЦМ может занимать в пищеводе различную протяженность. Следует отметить, что работами многих исследователей показано, что ИМ в длинных, коротких, ультракоротких сегментах и в зоне СЦС имеет одинаковую морфологическую характеристику [17]. СОП при ЦМ ярко-красного цвета, контрастирует с гладкой слегка розоватой слизистой оболочкой, выстланной СЭ. Сохранившиеся складки желудка позволяют определить гастро-эзофагеальное соединение (ГЭС) и начало желудка. Считается общепринятым, что ЦМ СО пищевода — следствие продолжительной тяжелой рефлюксной болезни, экстремальное завершение патофизиологического спектра ГЭРБ, связанного часто с хиатальными грыжами, недостаточностью нижнего пищеводного сфинктера, нарушениями перистальтики и высокими уровнями кислотной экспозиции, в сочетании с нарушенной реактивностью СО. В то же время далеко не всегда имеется связь между гиперсекрецией желудочного сока и развитием ЦМ СО пищевода. При ПВ отмечено значительное преобладание дуодено-гастро-эзофагеального рефлюкса, что определяется по ненормальному уровню экспозиции билирубина при Bilitec тесте, особенно у тех, у кого развиваются осложнения — язвы, стриктура и карцинома [18].

Самой частой формой ЦМ СОП является замещение сквамозного эпителия клетками типа покровно-ямочного эпителия желудка (кардиальная или «юнкциональная» СО). Они имеют базальное расположение ядер, многочисленные вакуоли PAS+ желудочных муцинов в цитоплазме, дающих положительные ИГХ реакции с MUC 1, MUC 5AC, MUC 6. Железы сходны с железами СОП, клетки их экспрессируют цитокератины 14, 19, 7, 8/18, вариабельно — 20.

При оксинто-кардиальной СО [21] поверхность ее выстлана клетками покровно-ямочного эпителия, но в собственном слое содержатся железы, преимущественно альвеолярного строения, имеющие, помимо слизистых клеток, обкладочные и главные клетки, продуцирующие пепсин и соляную кислоту. Изредка встречается слизистая оболочка, полностью соответствующая по строению СО фундального отдела желудка [8].

Особое место занимает кишечная (К), интестинальна (И), или «специализированная» М, при которой в СО появляются БК, содержащие кишечную слизь, представленную сиало- и/или сульфомуцинами, интенсивно окрашивающимися альциановым синим при рН 2,5, муцикармином, толуидиновым синим в розовый цвет, диамином железа, при ИГХ дающими положительную реакцию на MUC 2. По мнению экспертов Европейского и Американского обществ патологов, интестинальная метаплазияв СОПможет быть диагностирована лишь при наличии таких клеток [13, 14, 15]. «Нет бокалоцитов — нет Барретта».

Второй тип клеток, постоянно выявляемых в участках ИМ, — цилиндрические клетки (ЦК). Существует несколько типов их: кишечные абсорбирующие с всасывающей каемкой, кишечные секретирующие («синие»), содержащие в цитоплазме кишечную слизь. По мнению OffnerF. A., с соавт. [21], метапластические альцианофильные цилиндрические клетки в очагах ИМ превалируют по сравнению с БК. «Синие» ЦК описаны также в СОП как реактивный феномен [20]. При появлении острых эрозий и язв в СОЖ в покровном и железистом эпителии кардиального типа сразу меняется характер слизи, она становится амфифильной или синей, т. е. приобретает свойства кишечной. В этих случаях, полагают, еще нельзя говорить о КМ, но эти изменения могут предшествовать ей. В настоящее время эти «синие» ЦК рассматриваются как промежуточные стадии в развитии БК. Аналогичное значение придается и так называемым «псевдокишечным», или «псевдобокаловидным» клеткам — увеличенным в размерах цилиндрическим клеткам, апикальный отдел которых растянут PAS+ муцином, который образует цитоплазматическую вакуоль, не окрашивающуюся альциановым синим. По мнению Сandrasoma P. [11] наличие «реактивных» синих ЦК и «псевдобокаловидных» клеток не является основанием для постановки диагноза «КМ», и при использовании окраски альциановым синим имеется возможность ложноположительной диагностики ПВ, так как альцианоположительные псевдокишечные клетки могут ошибочно приняты за КМ, в связи с чем необходимость использования в диагностике КМ комбинированной окраски PAS + а/с даже отрицается. На наш взгляд эта реакция очень полезна для определения функционального значения всех морфологических изменений СОП при ГЭРБ.

Таким образом, при КМ в эпителиальной выстилке СОП появляется большое число разнообразных клеточных элементов с желудочной, кишечной или смешанной слизью, имеющих признаки бокаловидных, абсорбирующих, сецернирующих или смешанного типа желудочных и кишечных клеток.

Ультраструктурное изучение «ИМ» при ПБ также показало наличие широкого спектра ультраструктурных фенотипов: от высоко — до низкодифференцированных клеток [23]. Полученные данные показывают, что «барреттовская специализированная метаплазия» возникает из клеток с широкими возможностями к дифференцировке. Несмотря на широкое распространение в литературе понятия «КМ», или «ИМ», ультраструктурные данные не подтверждают этой концепции. Клеточная гетерогенность, по-видимому, является результатом фенотипической перестройки недифференцированных элементов, которые представляют, по мнению авторов, особый образец эволюции. Таким образом, при ИМ СОП, помимо БК, имеются многочисленные цилиндрические клеточные элементы, имеющие разное функциональное значение. Даже патологи, не занимающиеся специально патологией пищевода, не различают отдельные виды ЦК и не оценивают их адекватно [24]. Очень важно понимать, что БК со слизью кишечного типа — лишь маркер ИМ. Дисплазии и малигнизации подвергаются чаще всего цилиндрические клетки, продуцирующие небольшое количество желудочной и/или кишечной слизи или нефункционирующие. По ходу развития диспластических и неопластических изменений в клетках может снова появляться кишечная и/или желудочная слизь. Все сказанное свидетельствует о том, что ИМ лишь в части наблюдений сохраняет признаки высокодифференцированной ткани (полная метаплазия), а чаще представлена дедифференцированными элементами, нередко гибридного типа, т. е. в СОП уже при ИМ имеются признаки дисплазии эпителиальных клеток.

В последнее время пересматривается значение ЦК в процессах малигнизации СОП. Работами японских и английских патологов показано, что в цилиндрическом эпителии СО при ПВ без БК также имеются признаки кишечной дифференцировки и молекулярные изменения, которые указывают на возможный риск неопластических изменений [25]. При длительном наблюдении за больными с ЦМ СОП с БК и без них британскими учеными выявлено, что частота развития рака в этих группах была одинаковой [26].

В СОП ИМ всегда неполная, сочетается с многообразными изменениями эпителия сквамозного, желудочного и кишечного. В результате многолетнего наблюдения за больными с ЦМ СОП с ИМ и без нее, с повторными исследованиями биоптатов СОП в динамике заболевания и под влиянием антисекреторной терапии, патогенез ЦМ представляется нам следующим образом [27]. Обязательным этапом возникновения и последующего прогрессирования является повреждение СОП вследствие кислотного или желчного рефлюкса, чаще всего в области СЦС, со стороны СЭ в виде острых эрозий илиязв [28]. В результате развивается острое и/или хроническое воспаление. Воспалительные медиаторы индуцируют репаративные механизмы, при которых происходит пролиферация клеточных элементов. Реактивные кислородные радикалы, освобождающиеся при повреждении, вызывают оксидативный стресс и повреждение ДНК всех клеток, включая и стволовые. Заживление эрозий и язвенных дефектов может происходить путем регенерации С и/или ЦЭ. В результате формируется участок ЦМ, чаще всего кардиального типа, различной протяженности. Распространенность ЦМ вариабельна, зависит от продолжительности и тяжести повреждения, природы цитокинового ответа и резистентности эпителия. В редких случаях при репарации глубоких язвенных дефектов сразу могут возникнуть очаги ИМ покровного и железистого эпителия. Метаплазия всегда неполная, поэтому нередко в клетках имеется желудочно-кишечная (амфифильная) слизь или клетки желудочного типа чередуются с клетками кишечного типа. Чаще эпителий в краях дефектов представлен недифференцированными клетками, которые при созревании могут давать разнонаправленную дифференцировку. Возможные источники М: а) резервные клетки СЭ; б) смешанная популяция сквамозно-цилиндрических клеток в переходной зоне; в) стволовые клетки выводных протоков эзофагеальных желез. Предполагают, что циркулирующие стволовые клетки костно-мозгового происхождения (BDSCs — bone-derivedstemcells) тоже могут быть источником метапластических клеток. Последние исследования стволовых клеток в эпителии желудка и пищевода свидетельствуют в пользу их сложной архитектуры. В каждой железе существуют разные типы стволовых клеток [29, 30, 31, 32]. Все многообразие изменений СО желудка и пищевода при КМ объясняется поликлональным характером ее. Возникновение желудочного или кишечного фенотипов определяется экспрессией желудочных (Shh, Ptc, Sox2, Runx3, SPEM-TFF2, секретируемых париетальными и главными клетками) или кишечных генов (CDX2, CDX1, Pdx1, Oct1, TFF3 и др.). Многоступенчатый процесс вовлекает транзиторные или постоянные молекулярные изменения в плоском или цилиндрическом эпителии. Они находятся под влиянием многочисленных факторов и каскадов сигнальной трансдукции, которые могут вызываться как внутренними факторами со стороны хозяина, так и внешними воздействиями. Медиаторами выступают разнообразные молекулы, в том числе интерлейкины, цикло-оксигеназа-2, c-myc, митоген-активированная протеин-киназа, факторы роста (эпидермальный, инсулиноподобный, трефойловые петиды и т. д.), продукты экспрессии генов-супрессоров (Rb), генов-активаторов или ингибиторов апоптоза (P53, bcl-2), теломеров и т. д. ЦМ, в том числе и КМ, СО пищевода чаще всего непрямая. Однако нельзя исключить возможность возникновения ИМ и прямым путем, вследствие изменения характера секреции, а впоследствии и структуры ЦК под влиянием острого воспаления.

Очаги ЦМ СО пищевода при наличии кислотного или желчного рефлюксов — динамический процесс, лишь в части наблюдений остающийся неизменным. В связи со злокачественным потенциалом очагов ИМ в СОП особое значение приобретает вопрос об обратимости их. В результате многолетних наблюдений показано, что в желудке в начальных стадиях развития мелкие очаги кишечной метаплазии могут подвергаться обратному развитию, но для достижения этого необходимы эрадикация H. pylori и комбинированное лечение антиоксидантами [33]. По нашим данным, на фоне лечения ИПП отмечено снижение интенсивности воспалительного процесса в СОП, заживление эрозий и язв [7, 34]. Реактивные «псевдобокаловидные» и «синие ЦК» трансформируются в кардиальный эпителий, в результате чего зона его распространения расширяется. Дедифференцированные клетки эпителиального пласта превращаются в зрелый кишечный эпителий, многослойный плоский и фундальный. Часто на этом фоне происходит пролиферация клеток многослойного плоского эпителия и замещение ими очагов ИМ, что позволяет говорить уже о плоскоклеточной метаплазии ЦЭ СОП. Она имеет разные формы. Чаще всего (62 %) среди муцинозного эпителия образуются очаги эпидермизации за счет пролиферации резервных клеток ЦЭ с образованием железисто-плоскоклеточных структур. В 1/5 наблюдений СЭ наползает на ЦЭ со стороны предсуществующего покровного эпителия.

Таким образом, на основании изучения данных литературы и собственных исследований интестинальной метаплазии слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ, можно сделать вывод, что М — чаще всего не превращение, а замещение одного вида ткани другим при повреждении, вызванном гастро-дуоденальным рефлюксом или инфекцией. М приводит к формированию тканей разного уровня дифференцировки: от зрелых, мало отличающихся от исходных нормальных, до малодифференцированных, состоящих из гибридных клеток, представляющих прекрасную мишень для действия канцерогенных факторов. Обратное развитие очагов метаплазии возможно в ограниченных пределах путем повторного замещения метапластических тканей исходными. Чем ниже уровень дифференцировки метаплазированных тканей, тем чаще они завершаются диспластическими и неопластическими процессами.

Литература:

1. Маев И. В., Зайратьянц О. В., Кучерявый Ю. А. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2006; 4: 38–48.
2. Мозговой С. И. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: от природы феномена к прогнозу // Бюллетень СО РАМН. — № 3 (137). — 2009. — С.5–9.
3. Мозговой С. И. Атрофия слизистой оболочки желудка при хроническом воспалении как общепатологический процесс и прогностический критерий канцерогенеза. Автореферат дисс. на соискание ученой степени докт. мед. наук. — Омск. — 2011.
4. Тумасова И. Н. Особенности течения рефлюкс-эзофагитов при наблюдени и лечении в амбулаторно-поликлинической практике. Автореферат дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. — г. Ростов-на-Дону. — 2011. — 23 с.
5. Тумасова И. Н., Шавкута Г. В., Дерижанова И. С. Клинико-эндоскопические и морфологические особенности эрозивных форм гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта при долгосрочном наблюдении в амбулаторно-поликлинической практике //Медицинская наука и образование Урала. — 2010. — N 3. — C. 147–149.
6. Дерижанова И. С., Головицкий В. Ф. Гистологические особенности и морфогенез острых пептических поражений слизистой оболочки при гастроэзофагельной рефлюксной болезни. // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2006. — № S15. — С. 53–56.
7. Дерижанова И. С., Головицкий В. Ф., Дерибас В. Ю. Патоморфологическая диагностика эрозивно-язвенного рефлюкс-эзофагита по биопсии слизистой оболочки пищевода // Архив патологии. — 2012. — Т. 74. № 6. — С. 3–7.
8. Карнаухов Н. С., Кит О. И., Дерижанова И. С., Новикова И. А., Ульянова Е. П., Трифанов В. С. Изменения слизистой оболочки при нейроэндокринных опухолях желудка // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 5., с.87. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25268.
9. Кит О. И., Дерижанова И. С., Карнаухов Н. С., Новикова И. А., Ульянова Е. П., Трифанов В. С. Скрининг нейроэндокринного компонента в раке желудка // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 5., с.3. URL:http://science-education.ru/ru/article/view?id=25092.
10. Cellular Adaptation, Cell Injury and Cell Death //Robbins and Cotran PathologicBasisofDisease, 8thEdition. Kumaretal — Philadelphia: Saunders — 2010. — р.1525.
11. Chandrasoma PT. Diagnostic Atlas of Gastroesophageal Reflux Disease. A new histology-based method. — Elsevier. — 2007. — 300 p.
12. Caygill C., Watson А., Lao-Sirieix P., Fitzgerald R. Barrett's oesophagus and adenocarcinoma //World J. of Surgical Oncology. — 2004. — 2. — p.12–45.
13. Fitzgerald RC Genetics and prevention of oesophageal adenocarcinoma // Recent Results Cancer Res. — 2005. — 166. — p. 35–46.
14. Ishizuka I., Andoh A., Koyama S. et al. Immunohistochemical analysis of short-segment Barrett’s esophagus //J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – Dec. – 19(12). – p.1410–6.
15. Falk G. W. Barrett’s esophagus//Gastroenterologe. — 2002. — 122. — p.1569–1591.
16. Faller G., Stolte M. Barrett’s oesophagus:time for consensus//Virch. Arch. — 2003.– 443. — p.595–596.
17. Faller G.,Borchard F., Ell C. et al. Histopathologic diagnosis of Barrett’s mucosa and associated neoplasia: results of a consensuns of the Working Group for Gastroenterogical Pathology of the German Society for Pathology on 22 September 2001 in Erlanger // Virch. Arch. — 2003. — 443. — p. 597–601.
18. Faller G., Stolte M. Barrett’s esophagus: time for consensus // Virch. Arch, 2003. — 443. P. 595–596.
19. Gutierrez-Gonzalez. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration // Dig Liver Dis. — 2008. — Jul. — 40(7). — P. 510–522. — Epub 2008. Apr 9.
20. Jego M, Volant A, Faycal J, et al. Prevalence and topography of intestinal metaplasia in columnar lined esophagus //Gastroenterol. Clin. Biol. — 2007. — Jun-Jul.31.- (6–7) — p. 601–606.
21. Kenneth K. Wang, M.D., Sampliner, R. E. The guidelines for the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett’s esophagus. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology //Am J Gastroenterol. — 2008. — 103. — p. 788–797.
22. Kong J., Nakagawa H., Isariyawongse B. K. et al. Induction of intestinalizion in human Oesophageal keratinocytes is a multistep process //Carcinogenesis. 2009. -– vol..30 — N 1.a. pp. 122–130.
23. Leedham SJ, Preston SL, McDonald SA, Elia G, Bhandari P, Poller D, Harrison R, Novelli MR, Jankowski JA, Wright NA. Individual crypt genetic heterogeneity and the origin of metaplastic glandular epithelium in human Barrett's oesophagus // Gut.- 2008. — Aug. — 57(8). — р. 1041–8. Epub 2008 Feb 27.
24. Levine DS, Rubin CE, Reid BJ, Haggiti RC. Specialized metaplastic columnar epithelium in Barrett’s esophagus. A comparative transmission electron microscopic study//Lab. Invest. — 1989. — Mar. — 60(3). — p. 418–432.
25. Offerhaus G. J. A., Correa P., S. van Eeden et al. Report of an Amsterdam Working Group on Barrett Esophagus // Virch. Arch. — 2003. — 443. — p. 602–603.
26. Offner FA, Lewin KJ, Weinstein WM. Metaplastic columnar cells in Barrett’s esophagus: a common and neglected cell type // Hum. Pathol. — 1996. — Sep. — 27(9). — p. 885–9.
27. Odze R D. Barrett esophagus: histology and pathology for the clinician// Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. 2009. August. — 6. — p. 478–490.
28. Paull A., Trier JS., Dalton MD., Camp RC/ et al. The histologic spectrum of Barrett’s esophagus// N. Engl.J.Med. — 1976. — 26. — 295(9). — p. 476–80.
29. Gutiérrez-González L, Wright NA. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration//Dig Liver Dis. — 2008. — Jul. — 40(7). — p. 510–22.
30. Sampliner R. E. Is there a clinical significance to the development of squamous islands in Barrett’s mucosa under treatment?//http://www.hon.ch./OESO/books/Vol 5.
31. Sampliner R. E. Are proton pump inhibitors alone able to induce regression in the length of Barrett’s esophagus?// http://www.hon.ch./OESO/books/Vol_5_.
32. Sharbati A., Faccioli N., Ricci F., Merigo F. et al. Ultrastructural phenotype of “intestinal-type”Columnar-lined esophagus // Ultrastruct. Pathol. — 2002 — Mar-Apr. — 26(2). — P. 107–111.
33. Silva E., Teixeira A., David L., Carneiro F. et al. Mucins as key molecules for the classification of intestinal metaplasia of the stomach // Virchows Arch. — 2000. — 440. — p. 311–317.
34. Tamoto T, Inada K, Tanaka H, Mizoshita T, Mihara M, Ushijima T, Yamamura Y, Nakamura S, Tatematsu M. Down-regulation of a gastric transcription factor, Sox2, and ectopic expression of intestinal homeobox genes, Cdx1 and Cdx: inverse correlation during progression from gastric intestinal-mixed to complete intestinal metaplasia. /// J Cancer Res Clin Oncol. 2004 Mar; 130(3):135–45. Epub 2003 Dec 4.
35. Tarnawski A. Molecular mechanisms of ulcer healing //Drug News Perspect. — 2000 Apr.. — 13(3). — P. 158–68.