Применение алоглиптина у больных с метаболическим синдромом | Статья в журнале «Молодой ученый»

Авторы: ,

Рубрика: Медицина

Опубликовано в Молодой учёный №22 (102) ноябрь-2 2015 г.

Дата публикации: 13.11.2015

Статья просмотрена: 28 раз

Библиографическое описание:

Горшков И. П., Черных Т. М. Применение алоглиптина у больных с метаболическим синдромом // Молодой ученый. — 2015. — №22. — С. 250-255. — URL https://moluch.ru/archive/102/23145/ (дата обращения: 11.12.2018).

 

Целью исследования было оценить клинико-лабораторную эффективность алоглиптина с метформином. Изучались параметры углеводного обмена, уровень инсулина, лептина, ФНО-α, адипонектина до и спустя 3 мес от начала терапии. Значение инсулина снижалось на 77 %, лептина — на 65 %, ФНО-α — на 67,4 %, адипонектина повышалось на 250,5 % (W, p<0,01).

Ключевые слова: адипокины, метаболический синдром, ожирение, аллоглиптин.

 

Избыточный вес и ожирение, являясь компонентами метаболического синдрома (МС), выявляются с неуклонно возрастающей частотой и носят эпидемический характер [2]. Также к компонентам МС относят нарушенную гликемию натощак (НГН), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), липидного обмена (комбинированная и изолированная дислипидемия — гипертриглицеридемия, гиперлипидемия холестерина ЛПНП), гиперинсулинемия (ГИ) и инсулинорезистентность (ИР) [7]. В исследованиях, посвященных изучению роли адипо- и цитокинов, существенно расширен патогенез МС: место ИР и адипокинорезистентности [1,2].

К рекомендованным критериям МС относят (ВНОК, 2009 г.) [1]:

основной признак — центральный (абдоминальный) тип ожирения — окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин

дополнительные критерии: АГ (АД≥130/85 мм рт. ст.), повышение уровня ТГ (≥1,7 мМ/л), снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 мМ/л у мужчин; <1,2 мМ/л у женщин), повышение уровня ХС ЛПНП (>3,0 мМ/л), НГН (глюкоза в плазме крови натощак 6,1 мМ/л и более), НТГ (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 и более и 11,1 мМ/л и менее).

Наличие у пациента центрального ожирения и 2-х дополнительных критериев достаточно для диагностирования МС. Жировой ткани (ЖТ) принадлежит существенное значение в формировании МС [7]. Цитокины, продуцируемые ЖТ, способны модифицировать инсулинопродукцию, изменять трансдукцию инсулинового сигнала, активность рецепторов к инсулину, скорость липогенеза [1,2,16]. Адипокины бивалентно воздействуют на ГИ и ИР. Так накопление в крови фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) проявляет ингибиторную активность при ГИ и потенцирующую — при ИР [8,9,13]. Существенное значение в модификации ИР принадлежит адипонектину (АН) и лептину, также влияющему на изменение пищевого поведения [13]. АН ингибирует дифференцировку преадипоцитов. Уровень АН в плазме крови обратно пропорционален массе ЖТ и индексу талия-бедро (ИТБ) [1]. АН регулирует энергетический гомеостаз и обладает противовоспалительным и антиатерогенным действием [1,17]. Снижение экспрессии АН коррелирует с ИР [1,16], АН выполняет протективную антигипергликемическую функцию, препятствует ИР, частично ингибируя активность ФНО-α [17], повышенный уровень которого при ожирении ассоциирован с развитием гипергликемии и ИР, подавляя экспрессию гена АН [16,17]. АН угнетает системную воспалительную реакцию, способствует активации репарации клеток [8]. Концентрация лептина увеличена у пациентов, страдающих избыточным весом и ожирением [1,8,12]. У лептина выявлено ингибирующее действие на секрецию инсулина, ассоциированное с повышением гликемии [12]. Уровень лептина зависит от эндокринного гендерного статуса: концентрация лептина выше у женщин в сравнении с мужчинами. Гиперпродукция ФНО-α играет ключевую роль в патогенезе синдрома ИР, воздействуя на пути передачи инсулинового сигнала и активность инсулиновых рецепторов [1,8,13,16]. Гиперпродукция лептина у тучных пациентов индуцирует синтез мРНК ФНО-α и потенцируют его высвобождение макрофагальной системой [8]. Контринсулярное действие ФНО-α опосредовано ингибированием экспрессии ГЛЮТ-4 и тирозинкиназы инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях. Как оказалось, нарушение адипокинового баланса с превалированием ФНО-α, лептина и дефицитом АН на фоне ГИ и ИР модифицирует липидный обмен с увеличением холестерина ЛПНП и ТГ, компонентов «диабетической триады», существенно ускоряет атеросклеротический процесс [7,8,16]. Исследования показывают, что ЖТ обладает способностью продуцировать не только адипокины (лептин, резистин, висфатин, АН) [3,4], но и ряд биологически активных молекул, регулирующих центр нейроэндокринной модификации пищевого поведения. ЖТ интегрируется в систему пищевого поведения как звено регуляции, включающее в себя желудочно-кишечный тракт и головной мозг. Нейропептид Y, пептид YY, холецистокинин, эндогенный анорексиген обестатин и ингибирующие аутоантитела (орекси-, анорексигенными ингибирующие аутоантитела) замыкают сложную цепь пищевого поведения [15]. Выявлено, что продукция нейропептида Y (центрального орексигена) существенно выше абдоминальными адипоцитами, ассоциирована с понижающей регуляцией секреции лептина [14]. В то же время некоторые авторы отмечают потенцирующее действие ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (ДПП4) на нейропептид Y-опосредованное антилиполитическое действие [6], что позволяет предполагать инициацию иных модификаторов липогенеза и липолиза. В ряде экспериментальных исследований показано, что воздействие модифицированных полипептидов на культуру ИР клеток ЖТ сопровождалось изменением продукции как адипокинов, так и ДПП4, а также оментина и химерина преимущественно в культуре висцеральных адипоцитов [3]. Выявлено, что концентрация ДПП4 коррелировала с размером адипоцитов висцеральной ЖТ, при снижении объема которой количество адипогенной ДПП4 падало вдвое [5]. Современная концепция патогенеза МС рассматривает гиперпродукцию цитокинов, адипокинов в качестве фактора индукции инсулино-, лептинорезистентности [4], а также триггеров прогрессии связанных состояний. Применение ингибиторов ДПП4 позволяет выделять в популяции пациентов, неодинаково реагирующих на введение препаратов: низко- и высокочувствительных, — что может определяться особенностями как инактивации ингибитора ДПП4, так и индивидуальной активностью ДПП4 у пациента [11]. Анализ эффективности применения ингибиторов ДПП4 говорит о гетерогенности индивидуальной чувствительности в зависимости от вводимого препарата [11]. Назначение 12,5 мг алоглиптина в сутки у пациентов, нестрадающих сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела, не сопровождалось формированием гипогликемических реакций, потенцируя увеличение концентрации глюкагоноподобного пептида 1 типа и нивелируя пре- и постпрандиальные колебания гликемии [8]. Дальнейшие исследования продемонстрировали существенную эффективность длительного введения ингибиторов ДПП4 в условиях следования высокожировой диете: отмечено ингибирование формирования и прогрессирования CD3-ассоцированого периинсулита, а также снижение концентрации провоспалительных цитокинов. Широкое применение ингибиторов ДПП4 в группах разной чувствительности к препарату (алоглиптин) [11] продемонстрировали дополнительные эффекты: снижение НОМА-IR и компенсацию липидограммы с превалированием антиатерогенных фракций [10].

Материалы и методы исследования.

Под наблюдением находилось 34 человека. Из них: женщин — 18 (53 %), мужчин — 16 (47 %). Средний возраст пациентов составил 48,5±0,86 лет, средняя длительность МС — 7,1±0,37 лет, средняя масса тела — 90,7±1,47 кг, значение ИМТ — 31,1±0,49 кг/м2, ОТ — 96,3±1,06 см. Всем больным проводилась комбинированная терапия, включавшая гипокалорийное питание с учётом физической активности (1150–1350 ккал/сут), инсулиносенситайзеры группы бигуанидов (средняя доза метформина пролонгированного действия — 1250 мг/сутки), ингибиторы ДПП4 (алоглиптин до 12,5 мг/сут), индивидуальная физическая активность. Лабораторные методы исследования рутинных параметров крови проводились по общепринятым методикам: пре- и постпрандиальная гликемия, уровень гликированного гемоглобина (прямым методом) (HbA1c), общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП, триглицеридов, АЛТ, АСТ (как параметры контроля безопасности). У больных изучали следующие параметры адипокинового статуса: уровень ФНО-α (реактивы ООО «Цитокин» (Россия)), адипонектина, лептина (реактивы «R&DSystem, Inc». (США)) методом ELISA на АИФР-01 «Униплан» («Пикон», (Россия)), также определяли базальный уровень инсулина.

Для каждого пациента на основе значений инсулина и глюкозы сыворотки крови препрандиального периода рассчитывали показатель HOMA-IR по формуле:

,(1)

При базальном уровне инсулина ≥18 мкЕд/мл констатировалась ГИ, значение показателя HOMA-IR ≥2,27 свидетельствовало о наличии ИР [9,13]. Указанные параметры исследовались до начала терапии и спустя 3 мес. Статистическая обработка выполнена с помощью программ Excel 2013 (Microsoft) и Statistica 8.0 (StatSoft, Inc.), исследуемые показатели приведены в виде M±m, для сравнения использовали критерий Уилкоксона (W), критический уровень значимости (p) принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

До начала терапии у всех пациентов отмечалась инсулино- и лептинорезистентность: уровень лептина составлял 32,7±1,23 нг/мл, инсулина — 21,6±0,49 мкЕд/мл, индекс НОМА-IR — 5,96±0,13, а также сниженное значение АН — 3,8±0,08 нг/мл на фоне повышения ФНО-α — 14,6±0,39 пг/мл. Нарушение гликемического статуса соответствовало НГН (n=8) и НТГ (n=26), значение препрандиальной гликемии — 6,2±0,05 мМ/л, постпрандиальной гликемии — 8,5±0,07 мМ/л, HbA1c — 6,45±0,06 %. Значение уровня HbA1c обнаруживало прямую корреляцию с величиной инсулина (r +0,59, p<0,01), индекса НОМА-IR (r +0,65, p<0,01), лептина (r +0,61, p<0,01), ФНО-α (r +0,57, р<0,01) и обратную корреляцию с уровнем АН (r -0,56, p<0,01). Выявлена прямая зависимость инсулина и массы тела (r +0,43, p<0,05), ИМТ (r +0,41, p<0,05), ОТ (r +0,41, p<0,05), лептина (r +0,74, p<0,01), ФНО-α (r +0,89, р<0,01) и отрицательная корреляция с АН (r ‑0,61, p<0,01). Величина лептина отрицательно коррелировала с АН (r -0,71, p<0,01) и положительно — с ФНО-α (r +0,77, p<0,01). Обнаруживалась отрицательная взаимосвязь уровня ФНО-α и АН (r -0,69, p<0,01).

Спустя 3 месяца от начала комплексной терапии масса тела снизилась на 13 % (∆-11,8 кг) и составила 79±1,5 кг, ИМТ уменьшился на 13,5 % (∆-4,2 кг/м2), достигнув 26,9±0,55 кг/м2, также отмечалось снижение ОТ на 11,1 % (∆-10,7 см), составившего 85,7±0,91 см (W, p<0,01), рис 1. Уровень САД снижался с 149±0,7 до 132±0,4 мм рт.ст. на 11,4 % (∆-17 мм рт.ст.) и ДАД — с 95±0,7 до 75±0,5 мм рт.ст. на 21,1 % (∆-20 мм рт.ст.) (W, p<0,01) рис. 1.

Рис. 1. Модификация параметров массы тела, индекса массы тела и объема талии через 3 мес. от начала терапии

Примечания: * — уровень достоверности различий значений параметра р<0,01 при использовании критерия Уилкоксона.

 

Параметры углеводного обмена характеризовались сходной тенденцией: уровень препрандиальной гликемии уменьшился на 24,5 % до 4,7±0,05 мМ/л (∆-1,5 мМ/л), постпрандиальной — на 19,8 % до 6,8±0,04 мМ/л (∆-1,7 мМ/л) и HbA1c — на 26,8 % до 4,7±0,06 % (∆-1,7 %) (W, p<0,01). Не было зарегистрировано гипогликемических реакций. Значение инсулинемии снижалось на 77 % до 5,0±0,21 мкЕд/мл (∆-16,6 мкЕд/мл), индекса НОМА-IR — на 82,6 % до 1,0±0,04 (∆-4,9) (W, p<0,01), рис. 2.

Рис. 2. Модификация параметров углеводного обмена через 3 мес от начала терапии

Примечания: * — уровень достоверности различий значений параметра р<0,01 при использовании критерия Уилкоксона

 

У пациентов отмечалось достоверное изменение показателей липидного обмена: уровень ОХС снижался на 29 % до 4,8±0,06 мМ/л (∆-2,0 мМ/л), ТГ — на 41,5 % до 1,4±0,05 мМ/л (∆-1,0 мМ/л), ХС ЛПНП — на 43,1 % до 2,9±0,05 мМ/л (∆-2,2 мМ/л) (W, p<0,01); значение ХС ЛПВП увеличивалось на 74 % до 1,81±0,03 мМ/л (∆+0,77 мМ/л) (W, p<0,01).

Параметры адипокинового статуса характеризовались следующими изменениями: величина лептина уменьшалась на 65,0 % до 11,4±0,51 нг/мл (∆-21,3 нг/мл), ФНО-α — на 67,4 % до 4,75±0,17 пг/мл (∆-9,8 пг/мл), в то время как концентрация АН демонстрировала рост на 250,5 % до 13,1±0,22 нг/мл (∆+9,4 нг/мл) (W, p<0,01), рис. 3.

Рис. 3. Модификация параметров адипокинов через 3 мес от начала терапии

Примечания: * — уровень достоверности различий значений параметра р<0,01 при использовании критерия Уилкоксона

 

Комплексное действие индивидуализированной физической активности и изменения суточной калорийности питания в сочетании с назначением алоглиптина и метформина оказывает существенное влияние на компоненты метаболического синдрома (коррекция массы тела, объема талии, углеводного и липидного обмена) и способствуют как снижению лептино- и инсулинорезистентности, ингибированию синтеза ФНО-α, так и приросту адипонектина у наблюдаемых больных. Накопление научных данных о роли ДПП4 как адипокина, модификатора продукции анорексигенов, фактора потенцирования секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа существенно расширяют наши представления о механизмах регуляции пищевого поведения и формирования МС, что позволяет применять ингибиторы ДПП4 (алоглиптин) в низкой терапевтической дозе (12,5 мг/сут, с контролем параметров гликемического профиля и HbA1c) в комбинации с метформином, но вместе с тем требует и дальнейшего изучения потенциально перспективных путей коррекции патогенетических звеньев МС.

 

Литература:

 

  1.                Горшков И. П. Роль адипокинов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома / И. П. Горшков, В. И. Золоедов // Вестник новых медицинских технологий. — № 1. — 2010. — С. 132–134.
  2.                Демидова Т. Ю. Роль жировой ткани в развитии метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с ожирением / Т. Ю. Демидова, А. В. Селиванова, А. С. Аметов // Терапевтический архив. — 2006. — Т. 78, № 11. — С. 64–69.
  3.                Adiponectin, chemerin, cytokines, and dipeptidyl peptidase 4 are released from human adipose tissue in a depot-dependent manner: an in vitro system including human serum albumin / H.Svensson, B.Oden, S.Eden, M.Lonn // BMC Endocr Disord. — 2014. — Vol. 14, N 1. — 7 p. — doi: 10.1186/1472–6823–14–7.
  4.                Adipose dipeptidyl peptidase-4 and obesity: correlation with insulin resistance and depot-specific release from adipose tissue in vivo and in vitro / H.Sell [et al.] // Diabetes Care. — 2013. — Vol. 36, N 12. — P. 4083–4090.
  5.                Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine potentially linking obesity to the metabolic syndrome / D.Lamers [et al.] // Diabetes. — 2011. — Vol. 60, N 7. — P. 1917–1925.
  6.                DPP-IV inhibition enhances the antilipolytic action of NPY in human adipose tissue / K.Kos [et al.] // Diabetes Obes Metab. — 2009. — Vol. 11, N 4. — P. 285–292.
  7.                Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An endocrine society clinical practice guideline / L.Berglund [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2012. — Vol. 97. — P. 2969–2989.
  8.                Hamamoto H. Analyzing the factors contributing to withdrawal from insulin therapy following additional administration of alogliptin: retrospective study after removing glucotoxicity with insulin / H.Hamamoto, K.Nakanishi, M.Noda // Jpn Clin Med. — 2015. — N 6. — P. 15–20. — doi: 10.4137/JCM.S27202.
  9.                Insulin resistance induced by tumor necrosis factor-alpha in myocytes and brown adipocytes / M.Lorenzo [et al.] // J Anim Sci. — 2008. — Vol. 86, Suppl. 14. — P. E94-E104.
  10.            Kutoh E. Alogliptin: a new dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with potential anti-atherogenic properties / E.Kutoh, N.Kaneoka, M.Hirate // Endocr Res. — 2015. — Vol. 40, N 2. — P. 88–96. — doi: 10.3109/07435800.2014.952743.
  11.            Kutoh E. Distinct glucose-lowering properties in good responders treated with sitagliptin and alogliptin / E.Kutoh, M.Hirate, A.Wada // Int J Clin Pract. — 2015. — doi: 10.1111/ijcp.12697.
  12.            Munzberg H. Leptin-signaling pathways and leptin resistance / H.Munzberg // Forum Nutr. — 2010. — Vol. 63. — P. 123–132.
  13.            Roberts C. K. Metabolic syndrome and insulin resistance: underlying causes and modification by exercise training / C. R. Roberts, A. L. Hevener, R. J. Barnard // Compr Physiol. — 2013. — Vol. 3, N 1. — P. 1–58.
  14.            Secretion of neuropeptide Y in human adipose tissue and its role in maintenance of adipose tissue mass / K.Kos [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. — 2007. — Vol. 293, N 5. — P. E1335-E1340.
  15.            The role of «mixed» orexigenic and anorexigenic signals and autoantibodies reacting with appetite-regulating neuropeptides and peptides of the adipose tissue-gut-brain axis: relevance to food intake and nutritional status in patients with anorexia nervosa and bulimia nervosa / K.Smitka [et al.] // Int J Endocrinol. — 2013. — Epub: 483145. — 21 p.
  16.            TNF-alpha inhibits insulin action in liver and adipose tissue: A model of metabolic syndrome / S. S. Solomon [et al.] // Horm Metab Res. — 2010. — Vol. 42, N 2. — P. 115–121.
  17.            Vega G. L. Metabolic risk susceptibility in men is partially related to adiponectin/leptin ratio / G. L. Vega, S. M. Grundy // Journal of Obesity. — 2013. — Vol. 2013. — Article ID 409679. — 9 p.
Основные термины (генерируются автоматически): пищевое поведение, HOMA-IR, липидный обмен, углеводный обмен, плазма крови, пациент, метаболический синдром, масса тела, использование критерия, уровень достоверности различий значений параметра.


Ключевые слова

метаболический синдром, адипокины, ожирение, аллоглиптин.

Похожие статьи

К механизму дисфункции эндотелия при метаболическом...

Уровни инсулина, эндотелина, гомоцистеина в плазме крови определяли иммуноферментным методом на анализаторе АТ-858 (LTD, Китай).

Анализ показателей липидного обмена у пациенток 1-й и 2-й групп показал достоверное повышение уровня триглицеридов в 1,61 и 2...

Особенности диагностики хронического панкреатита у больных...

Вышеизложенное предопределяет необходимость изучения роли НЭЖК и отдельных компонентов липидного обмена у больных МС сочетанной ХП.

ммоль/л у женщин, уровень глюкозы в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л и более.

Липидный и белковый спектр крови у больных хроническим...

Критериями включения был нефротический синдром, обусловленный ХГН.

Курашвили Л. В., Васильков В. Г. Липидный обмен при неотложных состояниях.

Изучение содержания маркеров воспаления в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом.

Ожирение как причина нарушения репродуктивной функции

Основным показателем измерения массы тела человека является ИМТ (индекс массы тела), который

В основе развития метаболических и гормональных нарушений лежит

Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмен, адипоцит продуцирует эстрогены...

Оценка клинико-метаболического статуса у пациентов...

Оценка клинико-метаболического статуса у пациентов с сахарным диабетом II типа.

В основном заболевание проявляется дисфункцией углеводного обмена и повышением в крови глюкозы.

Метаболический профиль при психологическом стрессе у лиц...

По результатам диспансеризации хронических заболеваний и нарушения углеводного обмена у них не выявлено.

Это может свидетельствовать о том, что в основе развития избыточной массы тела, метаболического синдрома и СД 2 типа лежит общий механизм, каким может...

Диагностика нарушения липидного обмена у пациентов...

плазма крови, кислота, относительный уровень, недостаточность, уровень, жирная кислота плазмы крови, высокое содержание, интенсивная терапия, липидный обмен, липидный состав.

Влияние нарушения углеводного обмена на некоторые...

Таблица 1. Показатели контроля углеводного обмена.

Показатели контроля липидного обмена.

*различия достоверны (p<0,05). Полученные данные были систематизированы и обработаны с использование вариационной статистики (Рис. 5). Проведенные исследования...

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle

Похожие статьи

К механизму дисфункции эндотелия при метаболическом...

Уровни инсулина, эндотелина, гомоцистеина в плазме крови определяли иммуноферментным методом на анализаторе АТ-858 (LTD, Китай).

Анализ показателей липидного обмена у пациенток 1-й и 2-й групп показал достоверное повышение уровня триглицеридов в 1,61 и 2...

Особенности диагностики хронического панкреатита у больных...

Вышеизложенное предопределяет необходимость изучения роли НЭЖК и отдельных компонентов липидного обмена у больных МС сочетанной ХП.

ммоль/л у женщин, уровень глюкозы в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л и более.

Липидный и белковый спектр крови у больных хроническим...

Критериями включения был нефротический синдром, обусловленный ХГН.

Курашвили Л. В., Васильков В. Г. Липидный обмен при неотложных состояниях.

Изучение содержания маркеров воспаления в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом.

Ожирение как причина нарушения репродуктивной функции

Основным показателем измерения массы тела человека является ИМТ (индекс массы тела), который

В основе развития метаболических и гормональных нарушений лежит

Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмен, адипоцит продуцирует эстрогены...

Оценка клинико-метаболического статуса у пациентов...

Оценка клинико-метаболического статуса у пациентов с сахарным диабетом II типа.

В основном заболевание проявляется дисфункцией углеводного обмена и повышением в крови глюкозы.

Метаболический профиль при психологическом стрессе у лиц...

По результатам диспансеризации хронических заболеваний и нарушения углеводного обмена у них не выявлено.

Это может свидетельствовать о том, что в основе развития избыточной массы тела, метаболического синдрома и СД 2 типа лежит общий механизм, каким может...

Диагностика нарушения липидного обмена у пациентов...

плазма крови, кислота, относительный уровень, недостаточность, уровень, жирная кислота плазмы крови, высокое содержание, интенсивная терапия, липидный обмен, липидный состав.

Влияние нарушения углеводного обмена на некоторые...

Таблица 1. Показатели контроля углеводного обмена.

Показатели контроля липидного обмена.

*различия достоверны (p<0,05). Полученные данные были систематизированы и обработаны с использование вариационной статистики (Рис. 5). Проведенные исследования...

Задать вопрос