Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) на сегодняшний день продолжает занимать лидирующие позиции среди основных причин заболеваемости и смертности [1, 2–5]. Учитывая общее постарение населения, непрекращающееся действие факторов риска, распространенность ХОБЛ по общим прогнозам будет увеличиваться, определяя актуальность всестороннего изучения данной проблемы [1, 3, 6–11]. В литературе отмечается немалый интерес к определению активности системных биомаркеров при различных заболеваниях, в том числе и при ХОБЛ. Целью настоящего обзора явилось обобщить имеющиеся на сегодняшний день данные о возможности применения биомаркеров в качестве предикторов клинически значимых исходов у пациентов с ХОБЛ, включая выживаемость, риск обострений и госпитализации.
В настоящее время риск развития неблагоприятных событий при ХОБЛ оценивается на основе истории обострений за предыдущий год, а также степени обструкции дыхательных путей, определяемой с помощью спирометрии [1]. Системные биомаркеры как предикторы клинически значимых исходов у пациентов с ХОБЛ изучались в несколько проспективных исследованиях. Так, в исследовании Lung Health Study, включавшем 4803 больных ХОБЛ легкой и средней тяжести, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) было связано со смертностью от любых причин (относительный риск (ОР) 1,79, 95 % ДИ 1,25–2,56), сердечно-сосудистой смертностью (ОР 1,51, 95 % ДИ 1,20–1,90), и смертностью от рака (ОР 1.85, 95 % ДИ 1,10–3,13) [12]. Важно, что значимость уровня СРБ была наибольшей в течение первого года наблюдения и снижалась с течением времени (ОР летального исхода за первый год — 4,03, 2-летней смертности — 3,30, и 1,82 в отношении смертности в течение 5 лет) [12]. В исследовании Copenhagen City Heart Study было показано, что больные ХОБЛ с повышенным уровнем СРБ (>3 мг/л) имеют более высокий риск госпитализации (соотношение рисков (СР) 1,4, 95 % ДИ 1,0–2,0) и летального исхода (СР 2,2, 95 % ДИ 1,2–3,9), связанных с ХОБЛ [13]. Значимость СРБ как прогностического биомаркера исходов заболевания была оценена в последующем исследовании, по результатам которого предположили, что уровень СРБ не был связан с выживаемостью в популяции из 218 больных тяжелой и средней степени тяжести ХОБЛ при наблюдении в течение 36 месяцев [14]. В этом исследовании уровни СРБ были сходны у выживших и умерших пациентов (3,8, 95 % ДИ 1,9–8,1 против 4,5, 95 % ДИ 2,1–11,5 мг/л, соответственно, р=0,22). При анализе выживаемости не было выявлено различий между пациентами с СРБ ≥ 3 и <3 мг/л (р > 0,05), по данным многофакторного регрессионного анализа СРБ не стал предиктором смертности (СР 1,00, 95 % ДИ 0,98–1,02, р = 0,56), в отличие от ранее определенных клинических предикторов летального исхода, в том числе ОФВ1, результатов теста с шестиминутной ходьбой, PaO2 [14].
Результаты исследования 8955 взрослых в Copenhagen City Heart Study позволили предположить, что повышение уровня фибриногена плазмы является независимым предиктором госпитализации больных с ХОБЛ [15]. Курящие с уровнем фибриногена плазмы в высоком титре (> 3,3 г/л) характеризовались частотой госпитализации по поводу ХОБЛ, равной 93 на 10 000 в год, по сравнению с 52 за 10 000 в год у лиц с низким уровнем фибриногена (< 2,7 г/л) [15]. В проспективном исследовании 314 пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 30–70 % от должного) было показано, что у пациентов с уровнем фибриногена ≥ 3,45 г/л отмечался повышенный риск тяжелого обострения заболевания (СР 1,77, 95 % ДИ 1,13–2,78, р = 0,012 в) и повышенный риск умеренных обострений в течение года (ОР 1,19, 95 % ДИ 1,01–1,39, р = 0,039) [16]. В крупном мета-анализе, в котором основное внимание уделялось сердечно-сосудистым исходам, было показано, что уровень фибриноген прямо коррелировал с летальностью вследствие ХОБЛ (СР 3,70, 95 % ДИ 2,75–4,97) при увеличении его концентрации в плазме крови на 1 г/л, и этот риск был более выраженным, чем риск смерти от сердечно-сосудистых событий [17]. В исследовании с участием 5247 практически здоровых мужчин оценивалась значимость 5 воспалительных белков плазмы (фибриногена, церулоплазмина, α1-антитрипсина, гаптоглобина, орозомукоида) в течение 25 лет [18]. Это исследование показало, что частота госпитализаций по поводу ХОБЛ тесно связана с количеством острофазовых белков, уровень которых превышает верхнюю границу нормы (СР (95 % ДИ) — 1,00, 1,28 (0,9–1,9), 1,29 (0,8–2,0) и 2,30 (1,6–3,2), при превышении уровня, соответственно, 0, 1, 2 и ≥3 воспалительных биомаркеров (р <0,001 для тренда) [19].
В исследовании Lung Health Study продолжительностью > 7 лет в популяции 4787 пациентов с легкой и умеренной ХОБЛ исследовалось отношение фибронектина к СРБ в качестве биомаркера баланса между репаративным и воспалительным процессом в легких, соответственно [19]. У больных ХОБЛ отношение фибронектин/СРБ напрямую коррелировало с общей летальностью, смертностью от сердечно-сосудистой патологии, но не от патологии органов дыхания [19]. В этом же исследовании оценивалась роль адипонектина сыворотки как предиктора исходов [20]. Было выявлено что уровень сывороточного адипонектина обратно коррелировал с частотой госпитализации и смертностью от ишемической болезни сердца (СР 0,73, 95 % ДИ 0,62–0,86), а также от сердечно-сосудистых заболеваний вообще (СР 0,83, 95 % ДИ 0,73–0,94), и выявлена прямая корреляционная связь со смертностью от респираторных причин (СР 2,09, 95 % ДИ 1.41–3.11) [14].
Копептин, С-концевая часть предшественника вазопрессина, оценивался наряду с СРБ и прокальцитонином, как возможный биомаркер у пациентов с обострениями ХОБЛ, требующими госпитализации [21]. Уровень копептина ≥ 40 пмоль/л был независимым предиктором долгосрочного ухудшения течения заболевания спустя 6 месяцев после обострения, что было еще более очевидным у больных с наличием в анамнезе госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ за предыдущий год [21]. Кроме того в этом исследовании было показано, что плазменный проадреномедуллин, прогностический биомаркер острого инфаркта миокарда и системного воспалительного ответа, был независимым предиктором двухлетней выживаемости пациентов, госпитализированных по поводу обострений ХОБЛ (СР 2,37, 95 % ДИ 1,17–4,80), в отличие от проэндотелина-1 [22].
Сопутствующая сердечно-сосудистая патология часто встречается у пациентов с ХОБЛ и ассоциируется с повышенной частотой госпитализации и высокой смертностью [23]. В нескольких исследованиях оценивались биомаркеры дисфункции сердца как предикторы смертности у больных ХОБЛ. В частности, у 208 пациентов, поступавших в отделение неотложной помощи с обострением ХОБЛ, исследовали уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP). Уровень BNP был независимым предиктором потребности в интенсивной терапии (СР 1,13, 95 % ДИ 1,03–1,24), но не был прогностическим критерием летального исхода в ближайшем или отдаленном периоде [24]. Высокочувствительный сердечный тропонин Т (hs-cTnT), биомаркер повреждения миокарда, оценивался у 99 пациентов с ХОБЛ в первые дни госпитализация по причине обострения заболевания в течение 1,9 лет [25]. Выявлено, что у 74 % пациентов уровень hs-cTnT был выше верхней границы нормы (≥14,0 нг/л), а увеличение этого маркера было связано с повышенным риском смерти (СР 4,5, 95 % ДИ 1,2–16 у пациентов с hs-cTnT 14,0–39,9 нг/л, и СР 8,9, 95 % ДИ 2,4–32 у больных с уровнем этого биомаркера ≥ 40 нг/л) [25]. Chang и соавторы исследовали N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и тропонин Т в группе пациентов без острой сердечной патологии, которые были госпитализированы по поводу обострения ХОБЛ: у 27,5 % пациентов наблюдалось повышение уровня NT-proBNP, у 16,6 % — повышение уровня тропонина Т, при этом оба биомаркера ассоциировались с 30-дневной летальностью. Интересно, что у пациентов с повышенными уровнями обоих биомаркеров наблюдался в 15 раз более высокий риск летального исхода по сравнению с пациентами с нормальными значениями указанных биомаркеров [26]. В недавнем исследовании, Marcun и соавторы оценивали уровень NT-proBNP и тропонина Т у 127 больных с тяжелой ХОБЛ (GOLD III / IV) [27]. При поступлении в стационар NT-proBNP и тропонин Т были повышены у 60 % и 36 % больных, соответственно, при выписке — у 28 % и 19 % пациентов и были надежными предикторами исходов у этих пациентов [27]. Повышенный уровень тропонина Т при выписке был предиктором госпитализации в течение последующих 6 месяцев (СР 2,89, 95 % ДИ 1,13–7,36), а высокий уровень NT-proBNP при поступлении являлся предиктором летального исхода (СР 4,20, 95 % ДИ 1,07–14,01) [27]. Эти исследования подчеркивают важность сердечно-сосудистых механизмов в развитии исходов тяжелых обострений ХОБЛ и являются доказательством возможности использования сердечных биомаркеров как одного из рутинных методов обследования пациентов с обострениями ХОБЛ [28].
Таким образом, результаты исследований, проведенных за последние несколько лет, с участием большого количества больных ХОБЛ позволили получить информацию о связи биомаркеров с клинически важными конечными точками, в том числе госпитализацией и смертностью. Включение биомаркеров в протоколы обследования больных ХОБЛ требует дальнейшего изучения. Полученные данные будут способствовать улучшению ранней диагностики ХОБЛ, повышению эффективности лечения заболевания, снижению частоты госпитализации и смертности.
Литература:
1. Белевский А. С., ред. пер. с англ. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.). М.: Российское респираторное общество; 2012.
2. Пашкова О. В., Разворотнев А. В., Будневский А. В., Лукашев В. О. Модель клинического течения хронической обструктивной болезни легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010; 1: 209–13.
3. Прозорова Г. Г., Будневский А. В., Волкорезов И. А., Пашкова О. В. Системный подход к оценке особенностей клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных остеопорозом. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010; 2: 321–26.
4. Будневский А. В., Прозорова Г. Г., Бурлачук В. Т., Пашкова О. В., Лукашев В. О. Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010; 4: 34–8.
5. Волкорезов И. А., Будневский А. В., Прозорова Г. Г. Системный анализ клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных с остеопорозом. Вестник новых медицинских технологий. 2010; 1: 29–31.
6. Будневский А. В., Трибунцева Л. В., Яковлев В. Н., Земсков А. М., Бисюк Ю. В.
7. Оптимизация амбулаторно-поликлинической помощи больным хронической обструктивной болезнью легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012; 2: 464–68.
8. Алтухова Ю. В., Бурлачук В. Т., Трибунцева Л. В., Будневский А. В. Роль компьютерного регистра в оценке эффективности управления лечебно-диагностическим процессом у больных хронической обструктивной болезнью легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013; 3: 618–21.
9. Алтухова Ю. В., Трибунцева Л. В., Будневский А. В., Яковлев В. Н., Земсков А. М. Клиническая эффективность вакцинации больных хронической обструктивной болезнью легких в общей врачебной практике (семейной медицине). Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012; 2: 522–25.
10. Семенкова Г. Г., Лозинская Ю. А., Семынина Н. М. Анализ факторов риска и распространенности бронхиальной астмы среди студентов медицинской академии в динамике. Журнал теоретической и практической медицины. 2004; 1: 42–45.
11. Провоторов В. М., Малыш Е. Ю., Овсянников Е. С. Анализ вариабельности сердечного ритма у больных ХОБЛ и вентральными грыжами. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2011; 3: 564–66.
12. Малыш Е. Ю. Клиническая эффективность лечения системной и легочной артериальной гипертензии у больных ХОБЛ с применением блокаторов медленных кальциевых каналов. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Воронеж; 2007.
13. Man S. F., Connett J. E., Anthonisen N. R. C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2006; 61: 849–53.
14. Dahl M., Vestbo J., Lange P. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 250–5.
15. de Torres J. P., Pinto-Plata V., Casanova. C-reactive protein levels and survival in patients with moderate to very severe COPD. Chest. 2008; 133: 1336–43.
16. Dahl M., Tybjaerg-Hansen A., Vestbo J. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function an increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 1008–11.
17. Groenewegen K. H., Postma D. S., Hop W. C. Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations. Chest. 2008; 133: 350–7.
18. Danesh J., Lewington S., Thompson S. G. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. Jama. 2005; 294: 1799–809.
19. Engstrom G., Segelstorm N., Ekberg-Aronsson M. Plasma markers of inflammation and incidence of hospitalisations for COPD: results from a population-based cohort study. Thorax. 2009; 64: 211–5.
20. Man S. F., Xing L., Connett J. E. Circulating fibronectin to Creactive protein ratio and mortality: a biomarker in COPD? Eur. Respir. J. 2008; 32: 1451–7.
21. Yoon H., Li Y., Man S. F. The complex relationship of serum adiponectin to COPD outcomes. Chest. 2011; 154: 211–5.
22. Stolz D., Christ-Crain M., Morgenthaler N. G. Copeptin, Creactive protein, and procalcitonin as prognostic biomarkers in acute exacerbation of COPD. Chest. 2007; 131: 1058–67.
23. Stolz D., Christ-Crain M., Morgenthaler N. G. Plasma proadrenomedullin but not plasma pro-endothelin predicts survival in exacerbations of COPD. Chest. 2008; 134: 263–72.
24. Mannino D. M., Thorn D., Swensen A. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur. Respir. J. 2008; 32: 962–9.
25. Stolz D., Breidthardt T., Christ-Crain M. Use of B-type natriuretic peptide in the risk stratification of acute exacerbations of COPD. Chest. 2008; 133: 1088–94.
26. Hoiseth A. D., Neukamm A., Karlsson B. D. Elevated highsensitivity cardiac troponin T is associated with increased mortality after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2011; 66: 775–81.
27. Chang C. L., Robinson S. C., Mills G. D. Biochemical markers of cardiac dysfunction predict mortality in acute exacerbations of COPD. Thorax. 2011; 66: 764–8.
28. Marcun R., Sustic A., Brguljan P. M. Cardiac biomarkers predict outcome after hospitalisation for an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Cardiol. 2012; 161: 156–9.
29. Fabbri L. M., Beghe B., Agusti A. Cardiovascular mechanisms of death in severe COPD exacerbation: time to think and act beyond guidelines. Thorax. 2011; 66: 745–7.
