Библиографическое описание:

Пронин А. В., Гоголева И. В., Торшин И. Ю., Громова О. А. Нейротрофические эффекты лития, актуальные для снижения ишемических и нейродегенеративных поражений мозга // Молодой ученый. — 2016. — №2. — С. 365-377.



 

Objective. The study of neuroprotective and neurotrophic properties of lithium ions in various ischemic and neurodegenerative brain diseases. Results and conclusion. Conducted over the past 20 years the relevant basic and clinical studies shown that neuroprotective and neurotrophic effects of lithium are possible in minimal doses (hundreds of micrograms of elemental lithium). These data indicate significant potential for the clinical applications of lithium-based drugs in modern neurology for the purposes of prevention and treatment of neurodegenerative and ischemic pathologies. Pharmacological and molecular biology studies indicate that inhibition of glycogen synthase kinase-syntentase-3 (GSK-3) and induction of brain-derived neurotrophic factors are the main mechanisms of neurotropic actions of lithium. Also, by inhibiting the NMDA receptors, lithium regulates calcium homeostasis and inhibits activation of calcium-dependent apoptosis. These and other molecular mechanisms of lithium action protect neurons from ischemia and neurodegeneration thus contributing to a significant reduction of neurological deficit in various models of stroke and neurodegenerative diseases.

Keywords: brain-derived neurotrophic factor (BDNF), glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), lithium-alpha, neurodegenerative disease, cerebral ischemia.

 

Соли лития уже более 60 лет используются в психиатрической практике для лечения биполярных расстройств. В настоящее время основным медицинским показанием для применения лития является лечение биполярного расстройства (BD), а также применение в качестве препарата второго ряда для лечения депрессии [1, 2]. Кроме того, препараты лития имеют анти-суицидальные свойства [3].

Психиатрические применения лития (прежде всего, в форме карбоната лития) осуществляются в дозах, исчисляемых сотнями миллиграмм в расчете на элементный литий (чему соответствует 2...10 грамм карбоната лития). Такие дозы приводят к проявлению тяжелых нежелательных эффектов во время терапии (патология почек, тератогенез).

В то же время напомним, что литий — эссенциальный микронутриент, т. е. вещество, которое обязательно должно поступать в организм с пищей/водой для поддержки определенных физиологических функций, в т. ч. репродуктивного здоровья организма. Физиологическая потребность организма взрослого человека в литии составляет не менее 300...600 мкг/сут [4]. Принимая во внимание крайне низкое содержание лития в питьевой воде и в современной диете, недостаточная обеспеченность россиян литием чрезвычайно широко распространена [5].

Более того, неврологические исследования последних лет убедительно доказывают, что применение лития оправдано не только в психиатрической практике. Например, у пациентов с биполярным расстройством, проходивших литиевую терапию, отмечено достоверное улучшение состояния белого веществ головного мозга — эффект, весьма важный для терапии ряда неврологических заболеваний [6]. Существенный потенциал неврологических применений препаратов лития обусловлен установленными нейропротекторными и нейротрофическими эффектами лития и преимущественной компартментализацией лития в нервной ткани (в частности, в лобной коре) [7]. Важно подчеркнуть, что, судя по имеющимся данным, профилактические и терапевтические эффекты препаратов лития проявляются в достаточно низких дозах (сотни микрограмм…единицы миллиграмм в расчете на элементный литий).

Далее, последовательно рассмотрены молекулярные маршруты нейропротекторных эффектов лития, экспериментальные и клинические подтверждения нейропротекторных эффектов лития при ишемии мозга и при нейродегенеративных заболеваниях, также другие перспективные направления использования лития в клинической неврологии.

Молекулярные маршруты нейропротекторных эффектов лития

Ион лития проявляет свои эффекты путем активации нейропротекторных и нейротрофических клеточных каскадов. Механизмы, посредством которых осуществляются эти эффекты лития, включают ингибирование киназы-3 гликоген синтетазы (GSK-3), индукцию автофагии, ингибирование NMDA рецепторов, анти-апоптотическое действие и увеличение секреции BDNF.

Ингибирование GSK-3. Нейропротекторные и антиапоптотические эффекты лития связаны, отчасти, с его способностью ингибировать активность киназы-3 гликогенсинтетазы (GSK-3) за счет конкурентного антагонизма с ионами магния. Одновалентный литий (Li+) конкурирует с двухвалентным магнием (Mg2+), так как их катионы имеют аналогичные ионные радиусы (0.60 и 0.65 Å, соответственно), поэтому литий способен конкурировать с Mg2+ за рецепторы, в т. ч. за сайты связывания ионов Mg2+ в структурах белков. В частности, киназа гликоген-синтетазы-3β (GSK-3β), инозитолмонофосфатаза (IMP) и протеинкиназа В (Akt1) являются важными таргетными белками для ионов лития [8].

Фермент GSK-3β фосфорилирует и модулирует активность нескольких регуляторных белков. Эти белки включают гликогенсинтазу (фермент, лимитирующий скорость синтеза гликогена), связанного с микротрубочками белка Тау, фактор транскрипции β-катенин, фактор инициации трансляции elF2B, АТФ-цитрат лиазу, фактор теплового шока-1, CREB и др. Разнообразие таргетных белков вовлекает GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, роста, дифференциации и развития [9].

Важно подчеркнуть, что GSK-3β выполняет главную роль в регуляции внутриклеточного сигнального пути «Wnt/β-катенин», осуществляющего процессы регуляции синаптической пластичности и поддерживающего выживание нейронов [10]. Нарушения активности каскада Wnt/β-катенин являются основными молекулярными событиями в патогенезе болезни Альцгеймера [11] и хронических воспалительных заболеваний ЦНС [12]. Одним из важных эффектов активации каскада является усиление захвата глюкозы нейронами и опосредование эффектов инсулина (Рис. 1) [13].

Рис. 1. Инактивация литием GSK-3 моделирует процессы активации синаптической пластичности и выживания нейронов через белок-белковые взаимодействия в сигнальном каскаде Wnt/β-катенин. При отсутствии сигналов активации синаптической пластичности, белки казеин киназа-1 (CKI), диверсин (Div) и сигнальный белок Dvl, за счет активности киназы GSK-3, стимулируют фосфорилирование β-катенина, что приводит к протеолизу этого белка. Литий, попадающий в нейроны в составе Литий-альфа, ингибирует активность GSK-3 и, тем самым, активирует процессы синаптической пластичности и выживания нейронов

 

Являясь конкурентным антагонистом ионов Mg2+, литий оказывает прямое ингибирующее воздействие на Mg-АТФ-зависимую каталитическую активность GSK-3β in vitro и in vivo [14]. Кроме того, показано существование множества механизмов косвенного ингибирования литием активности GSK-3β. Так, в терапевтических концентрациях литий увеличивает фосфорилирование GSK-3α в Ser21 и GSK-3β в Ser9. Выявлены многочисленные механизмы ингибирования GSK-3β, включая цАМФ-зависимую активацию протеинкиназы А (PKA), PI3K-зависимую активацию протеинкиназы С (PKC), а также активацию Akt [15]. Факт, что активация GSK-3 также связана с апоптозом [16] делает очень вероятным, что нейропротекторный эффект лития может также осуществляться и за счет регулирования апоптоза нейронов.

Литий и индукция аутофагии. Аутофагия — процесс утилизации отработавших или дефектных компонентов клетки внутри лизосом. Аутофагия является неотъемлемым процессов в поддержке жизнедеятельности любой клетки, в т. ч. нейронов, способствуя устранению повреждённых органелл клетки, частично денатурировавших белков и их агрегатов, и повреждений, вызываемых окислительным или токсическим стрессом [17].

Инозитол-фосфолипиды играют ключевую роль в ряде сигнальных путей, в т. ч. в регуляции аутофагии. Такие инозитол-фосфолипиды как фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2), инозитол-1,4,5-трифосфата (IP-3) и сигнальная молекула диацилглицерол (DAG) модулируют активность многих внутриклеточных событий. В частности, IP-3 связывается с IP-3 рецепторами и содействует освобождению кальция из внутриклеточных запасов в эндоплазматической сети.

Рис. 2. Литий и индукция автофагии посредством регуляции инозитол-зависимых сигнальных путей

 

Литий ингибирует ферменты инозитол монофосфатазу (IMPase) [18] и инозитол полифосфат-1-фосфатазу [19]. Взаимодействие иона лития с этими ферментами снижает их активность, что приводит к формированию необходимого уровня активности аутофагии в нейронах (Рис. 2) [20].

Ингибирование литием рецепторов NMDA. Литий блокирует избыточный апоптоз, защищая нейроны от глутаматной эксайтотоксичности. На культурах клеток нейронов гиппокампа, мозжечка и коры головного мозга крыс показано, что литий тормозит избыточное поступление ионов Ca2+ в клетку и, тем самым, не допускает избыточной активации апоптоза. Литий ингибирует NMDA-рецепторы за счет значительного ослабления фосфорилирования NR2B и NR2A субъединиц NMDA рецепторов, которое наблюдается в условиях глобальной ишемии [21, 22].

Анти-апоптотическое действие. Общим механизмом, реализующим влияние лития на GSK-3, инозитол-фосфат и глутаматную эксайтотоксичность, является изменение уровня продукции молекул выживания — белков семейства Bcl-2, BDNF, VEGF, HSP70, GRP78, tPA, а также проапоптотических факторов p53 и Bax.

В отличие от проапоптотических белков, таких как Bax или Bak, Bcl-2 является антиапоптотическим белком, ингибирующим высвобождение цитохрома С из митохондрий путем регулирования проницаемости наружной митохондриальной мембраны [23]. Другим цитопротективным действием Bcl-2 является поддержание гомеостаза кальция в эндоплазматическом ретикулуме. Длительное применение лития приводило к увеличению экспрессии Bcl-2 в лобных долях головного мозга крыс и в культуре зернистых клеток мозжечка [24]. В культуре клеток параллельно с увеличением экспрессии Bcl-2 отмечалось снижение уровня p53 and Bax, а также блокирование глутамат-индуцированного высвобождения цитохрома С. В культуре клеток PC12 индуцированное литием увеличение уровня Bcl-2 приводило к цитопротективному эффекту на фоне применения амилоида β [24] и повреждения эндоплазматического ретикулума, вызванного тапсигаргином (специфическим ингибитором Са2+-АТРазы мембраны эндоплазматического ретикулума) [25]. Другой стороной анти-апоптотического действия лития является индукция белков теплового шока, в первую очередь — HSP-70, а также белка из этого же семейства GRP78. Повышение уровня GRP78, наряду с увеличением содержания Bcl-2, определяет цитопротективное действие лития в условиях повреждения эндоплазматического ретикулума [25].

Также интересно отметить, что применение лития уменьшало уровни регуляторных микроРНК (т. е. молекул РНК, специфически регулирующих синтез определенных белков) в гиппокампе крыс, в том числе — микроРНК miR34a, обладающей прямым ингибирующим действием на трансляцию про-апоптотического белка Bcl-2 [26].

Увеличение секреции BDNF. Другим важным механизмом нейротрофического и нейропротекторного действия лития является непосредственно увеличение синтеза BDNF (мозгового нейротрофического фактора) в нейронах. Длительное применение лития у крыс приводит к увеличению уровня BDNF в различных отделах головного мозга. Литий активирует и увеличивают уровень BDNF в гиппокампе, а также, лобной, и височной доле коры головного мозга крыс [27, 28].

В эксперименте, не только длительная терапия, но даже однократное введение препаратов лития приводит к увеличению TrkB (рецепторов для BDNF) в передней части поясной извилины. Однократное применение препаратов лития снижало фосфорилирование CREB, важного сигнального белка в каскаде TrkB [29].

Вызываемое литием увеличение синтеза BDNF также приводит к активации сигнального пути TrkB, который активирует сигнальные клеточные пути MAPK/ERK и PI3K/Akt. Посредством сигнального белка CREB, активация каскада ERK/MAP литием инициирует транскрипцию BDNF, а также индуцирует экспрессию гена Bcl2. С активацией нейротрофических сигнальных каскадов, лечение крыс терапевтическими дозами лития активирует рибосомальную S6 киназу (член сигнального пути МАРК) и CREB, и в конечном счете удваивает уровни анти-апоптотического белка Bcl2 в лобной коре, о чем свидетельствует увеличение числа Bcl2-иммунореактивных клеток в II и III слоях лобной коры [30, 31]. Кроме того, литий осуществляет эпигенетическое метилирование промотера гена BDNF, что имеет долговременный эффект на экспрессию BDNF [32].

Применение лития также увеличивает уровень VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) invitro и invivo[33]. Предполагается, что данный эффект реализуется за счет ингибирования GSK-3β и стабилизации β-катенина. Сформулированные молекулярные механизмы нейропротекторного действия лития суммированы на Рис. 3.

Рис. 3. Предложенные нейропротекторные эффекты лития против церебральной ишемии

 

Экспериментальные и клинические подтверждения нейропротекторных эффектов лития при ишемии головного мозга

Как было показано выше, нейропротекторные эффекты лития являются результатом его взаимодействия с механизмами клеточного выживания и апоптоза. Основное значение в повреждающем действии церебральной ишемии отводится увеличению внеклеточного содержания глутамата и последующему NMDA-зависимому увеличению внутриклеточного пула кальция, что вызывает активацию каспаз и апоптотических каскадов. В терапевтических концентрациях литий ингибирует NMDA-зависимый вход кальция в клетку, что, в свою очередь, препятствует гиперактивации JNK, киназы p38 и фактора транскрипции AP-1 (Рис. 3).

Препятствуя увеличению внутриклеточного пула кальция посредством регуляции инозитол-фосфатаз, литий уменьшает активность кальпаина в цитозоле и кальпаин-зависимую активацию проапоптотической киназы Cdk5/p25. С другой стороны, как было уже отмечено выше, ингибирование литием киназы гликоген синтетазы-3 (GSK-3) увеличивает активность факторов транскрипции CREB и HSP-1 которые, в свою очередь, индуцируют синтез основных нейротрофических белков BDNF, VEGF, MMP-9, HSP70 и Bcl-2 и снижают синтез/активность проапоптотического белка p53 [34]. Это приводит к снижению апоптоза клеток [35], активации сигнального пути выживания клеток PI3K/Akt [36] и ингибированию активации гипоксии, вызванной GSK-3 [37].

Кроме того, литий обладает противовоспалительным эффектом за счет инактивации ядерного фактора кВ (NF-кВ), что происходит путем гипериндукции белка теплового шока HSP-70. Препятствуя ингибированию GSK-3 фактора роста VEGF и матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), литий усиливает ангиогенез и ремоделирование сосудов в поврежденных участках головного мозга.

Все эти механизмы представляют различные стороны нейропротекторного действия лития, проявляющегося при ишемии головного мозга. В эксперименте, долгосрочное лечение препаратами лития вело к уменьшению объема инфаркта, а также снижению неврологического дефицита не только на модели постоянной окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) [38] но, также, и в переходных моделях MCAO с последующей реперфузией [39], которые наиболее близки к острому инсульту.

При введении терапевтических доз лития в течение трех часов после начала ишемии заметно уменьшало объем инфаркта мозга на фоне активации белков теплового шока HSF-1 и HSP70 в ишемизированных полушариях головного мозга. Функциональная МРТ показала, что даже позднее начало литием терапии (6..12 часов после начала ишемии) и последующие ежедневные инъекции в течении 2 нед., тем не менее, значительно улучшало гемодинамику в зоне пенумбры [40, 41].

Важно подчеркнуть, что нейропротекторный эффект лития при ишемии проявляется при весьма умеренных дозировках (30...100 мкг/кг), которые гораздо ниже, чем используемые в литиевой терапии психиатрических заболеваний. На моделях хронической двусторонней окклюзии общих сонных артерий было установлено, что глюконат лития и цитрат лития (Литий-альфа) являются эффективными средствами профилактики неврологического дефицита при ишемии головного мозга. Применение органических солей лития внутрь в течение 30 дней до создания модели хронической двусторонней окклюзии общих сонных артерий приводит к таргетному накоплению лития в лобных долях головного мозга, модифицирует реакцию элементного гомеостаза мозга на гипоперфузию мозга с наличием определенных паттернов изменений: глюконат лития препятствует развитию дисбаланса макроэлементов, накоплению потенциально токсичных микроэлементов; уменьшает степень снижения эссенциальных и повышения потенциально прооксидантных элементов; предотвращают снижение показателей исследовательского поведения в тесте «открытое поле» и сложного двигательного поведения после воспроизведения хронической двусторонней окклюзии общих сонных артерий [42]. В недавнем исследовании Остренко К. С., Сардаряна И. С. и др. (2015 г.) были показаны нейропротекторные и адаптогенные эффекты еще одной органической соли лития-аскорбата. Было установлено, что в изученных концентрациях аскорбат лития нетоксичен для нейронов в культуре. Подтверждено нейропротекторное действие аскорбата лития на модели глутаматной нейротоксичности во всём исследованном диапазоне концентраций (0.1…1.0 ммоль/л). Добавление аскорбата лития в среду, на которой выращивались нейроны, привело к увеличению числа выживших нейронов с нормальной морфологией. В эксперименте, применение аскорбата лития существенно способствовало сохранению пула эозинофилов, снижению гормонов адреналина и норадреналина в крови и более высоким показателям адаптации животных в тестах на подвешивание, модели транспортного стресса и в тесте «открытое поле».Эти исследования показывают, что литий может стать ценным препаратом как для профилактики, так и для лечения инсульта.

Экспериментальные и клинические эффекты лития при нейродегенеративных заболеваниях

Основные механизмы действия лития, важные для лечения нейродегенеративных заболеваний, обусловлены его способностью ингибировать киназу гликоген-синтетазы 3b (GSK-3β), повышать синтез нейротрофического фактора мозга BDNF, проявлять антиапоптотическое действие. В эксперименте было показано, что литий уменьшает поведенческие и когнитивные нарушения в животных моделях нейродегенеративных заболеваний, таких как инсульт, боковой амиотрофический склероз, синдром ломкой Х-хромосомы, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона [43].

Литий обладает свойствами, которые позволяют снизить эффект критических патологических изменений, происходящих при нейродегенерации. В настоящее время считается, что ингибирование литием GSK-3β, является одним из наиболее важных механизмов противодействия нейродегенеративным процессам при БА [44].

Ингибирование литием GSK-3β тормозит два основных процесса в патогенезе БА: литий уменьшает гиперфосфорилирование тау белка [45, 46] и снижает избыточный синтез b-амилоида [47, 48]. Кроме того, литий (1) стимулирует пролиферацию клеток-предшественников нейронов в культурах клеток [49, 50], (2) активирует дыхательную цепь митохондрий [51], (3) снижает воспаление за счет снижения синтеза интерлейкин-1 бета (IL-1β), фактора некроза опухоли Альфа (TNF-α) [52] и арахидоновой кислоты [53]. Перечисленные механизмы действия лития актуальны не только для лечения БА, но и других нейродегенеративных заболеваний [54].

Важно отметить, что воздействие глутаматного стресса на культуру нейронов является универсальной моделью и нейродегенерации, и ишемических повреждений. В ходе исследований клеток зернистых нейронов в культуре были подтверждены нейротрофические эффекты лития. При этом, литий (в составе препарата Литий-альфа) потенцировал эффект Церебролизина, известного нейротрофического средства, содержащего биологически активные фрагменты ростовых факторов нервной ткани. Установлено существование несомненного синергизма между литием и активными нейропептидами Церебролизина. Фармакокинетически, данный синергизм заключается в ускоренном накоплении лития в тканях головного мозга под воздействием нейропептидов в составе Церебролизина. Существование фармакодинамического синергизма между литием и нейропептидами Церебролизина следует из обнаруженного потенцирования нейропротекторных эффектов Церебролизина под воздействием ионов лития [42].

Болезнь Хаттингтона (БХ) является наследственным нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся необратимой физической и умственной деградацией. Заболевание вызывается умножением кодона CAG в гене IT-15 приводящее, в конечном итоге, к селективной гибели нейронов в стриатуме и в коре [55]. В патофизиологии БХ ведущая роль по-видимому принадлежит гиперактивации NMDA рецепторов [56], поэтому литий, предотвращающий глутаматную эксайтотоксичность, является важнейшим средством для борьбы с данной патологией.

В исследовании (Senatorov, 2004) оценивали способность лития уменьшать дегенерацию и стимулировать пролиферацию клеток в крысиной модели БХ (введение хинолиновой кислоты в полосатое тело). Хлорид лития (0.5–3.0 ммоль/л) вводили подкожно за 24 часа до и через час после введения хинолиновой кислоты. В течение 7 дней терапии литий значительно уменьшал число погибших нейронов в полосатом теле, повышая уровни антиапоптотического белка Bcl-2. Окраска бромдезоксиуридином (маркёр синтеза ДНК) клеток полосатого тела, подверженных воздействию лития, показала присутствие достоверно большего числа пролиферирующих клеток именно в местах поражения нейронов хинолиновой кислотой [57].

Боковой амиотрофический склероз (БАС). Нейропротекторные свойства лития также могут быть важны в терапии БАС — идиопатического нейродегенеративного прогрессирующего заболевания, обусловленного избирательным поражением периферических двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер ствола мозга, а также корковых (центральных) мотонейронов и боковых столбов спинного мозга [58]. Способность лития вызывать прорастание пирамидальных нейронов в кортикоспинальный тракт после механической травмы указывает на возможность использования препаратов лития в терапии БАС [59]. Синаптогенез и нейротрофический ответ, индуцируемый литием в первичной культуре нейронов вентральной поверхности спинного мозга за счет ингибирования GSK3 [60], может иметь большое значение для замедления прогрессирования заболевания БАС [61]. Доклинические исследования показали значительное улучшение моторной функции в моделях БАС, получавших лечение литием [62]. В серии экспериментов, проведенных в работе [63], важным механизмом нейропротекторного эффекта лития являлась стимуляция литием процессов аутофагии.

Болезнь Канавана является редкой формой врожденной лейкодистрофии, характеризующейся аномальным накоплением N-ацетиласпартата (NAA) в белом веществе головного мозга. В настоящее время эффективного лечения данного заболевания не выработано; повсеместно используется симптоматическая терапия. В клиническом примере (Solsona, 2010) описано лечение трехмесячной девочки с болезнью Канавана. Проводилась терапия цитратом лития (45 мг/кг/сут) в течение 1-го года; осуществлялся периодический контроль активности щитовидной железы, показателей печеночных ферментов, а также уровня лития в крови. В ходе терапии не было отмечено нежелательных побочных эффектов. Через 1 год после начала лечения уровни NAA сократились примерно на 20 % в головном мозге, а в моче — на 80 %. В клинической картине было отмечено улучшение внимания и визуального слежения, хотя сохранялась спастическая диплегия [64].

Учитывая отсутствие побочных эффектов терапии литием и ограниченные варианты лечения болезни Канавана, цитрат лития может являться целевым средством для торможения прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни пациентов. В группе из 6 детей с клиническим, лабораторным и генетическим подтверждением диагноза «болезнь Канавана», пациенты прошли курс лечения литием (45 мг/кг/сут) в течение 2-х мес. Контроль за состоянием пациентов включил тестирование двигательных функций, магнитно-резонансную томографию (МРТ), ЯМР-спектроскопию (H-MRS), а также анализ крови. По опросу родителей, у детей отмечалось улучшение внимания и социальной адаптации. H-MRS зафиксировала снижение концентрации NAA в базальных ганглиях, а при МРТ обследовании было установлено умеренное улучшение миелинизации в белом веществе лобных долей головного мозга [65].

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Наиболее часто используемой моделью РС является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ), индуцированный у млекопитающих путем системного введения миелина олигодендроцитов (MOG гликопротеина). Ингибирование GSK-3-киназы является потенциальной терапевтической мишенью и для лечения рассеянного склероза [66]. Лечение литием в терапевтических дозах не только устраняет начало EAE, но и значительно уменьшает демиелинизацию, активацию микроглии и инфильтрацию лейкоцитов в спинном мозге. Эти результаты открывают перспективы использования лития при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, таких как РС [67].

Другие направления использования лития в медицине

Травмы спинного мозга. На модели крыс с повреждением спинного мозга, вызванной односторонней гемисекцией, при комбинированном лечении препаратами лития с хондроитиназой был достигнут синергидный эффект. Отмечено увеличение регенерации аксонов в руброспинальном тракте и улучшение движения передних конечностей [68]. Данный эффект терапии осуществлялся за счет увеличения секреции BDNF [69], который усиливает клеточное деление и дифференцировку клеток-предшественников нейронов, наряду с уменьшением активации микроглии и макрофагов [70]. Длительное применение препаратов лития подавляет активность GSK-3 вокруг пораженных участков спинного мозга крыс и способствует росту аксонов при травме спинного мозга [71, 72].

Прионные заболевания. Трансмиссивные губчатые энцефалопатии, также известные как прионные заболевания, являются группой летальных нейродегенеративных расстройств. Болезнь Крейтцфельда-Якоба является наиболее распространенным прионным заболеванием человека. Некоторые исследования показывают, что нарушение регуляции серотонина, скорее всего, ассоциируется с высокой частотой нервно-психических расстройств при прионных заболеваниях. Кроме того, цитотоксичность прионов может быть заблокирована антагонистами рецепторов NMDA [73]. Литий существенно снижает количество патологического прионового белка в прион-инфицированных нейронах путем индукции аутофагии [74]. Комбинирование лития с рапамицином даёт аддитивный эффект по сравнению с монотерапией тем или иным препаратом по отдельности [75].

Синдром Дауна (СД) одна из наиболее распространенных хромосомных болезней, которая встречается у новорожденных со средней частотой 1:700. В основе заболевания в подавляющем большинстве случаев лежит трисомия по 21-й паре хромосомом, приводящая к умственной отсталости, характерному внешнему виду пациента и врожденным порокам развития. Появляются данные свидетельствующие о том, что снижение нейрогенеза является основным фактором, определяющим умственную отсталость при СД. Литий улучшает нейрогенез в субвентрикулярной зоны мышей с моделью СД [76]. Также, литий имеет положительный эффект при поздней дискинезии, вызванной длительным применением нейролептиков при СД.

Применение лития при химиотерапии. Проведены экспериментальные исследования по профилактике периферической невропатии у мышей, вызванной химиотерапией паклитакселом. Индуцированная паклитакселом невропатия является очень тяжелым осложнением терапии, приводящим к досрочному прекращению лечения. Совместное введение мышам лития и паклитаксела позволяет увеличить дозу последнего, повышает выживаемость на 60 %, профилактирует нарушения сердечной деятельности, а также не снижает противоопухолевые свойства препарата [77]. При обработке крыс винкристином, введение лития в дозировках 20 мг/кг и 40 мг/кг сокращало уровень смертности и также предотвращало прогрессирование периферической полинейропатии [78].

Кератит. В работе (Chen, 2013) исследовали влияние хлорида лития при кератите, вызванным синегнойной палочкой. Культуре мышей вводили субъконъюктивально хлорид лития, в контрольной группе вводился хлорид натрия. Лечение уменьшало тяжесть заболевания роговицы, снижало воспалительную реакцию и бактериальную нагрузку. Литий увеличивал уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10, вызывал снижение провоспалительных факторов-α некроза опухоли. Под воздействием лития повышались уровни противовоспалительных цитокинов и снижалась продукция провоспалительных цитокинов [79].

Заключение

В настоящее время, накопленный массив экспериментальных и клинических данных указывает на несомненные нейропротекторные и нейротрофические эффекты лития при различных патологиях ЦНС. Одним из центральных механизмов действия лития является ингибирование сигнального белка-фермента GSK-3β, что препятствует гибели нейронов при ишемии и нейродегенерации. Другим важным молекулярным механизмом действия лития является модуляция метаболизма фосфоинозитолов, что оптимизирует активность лизосом и стимулирует аутофагию (т. е. процессы «уборки» клетки от поврежденных белков). Данный механизм действия лития имеет решающее значение в лечении ряда нейродегенеративных заболеваний, характеризующих отложениями дисфункциональных белков (β-амилоида, прионов и др.). В результате действия этих и других механизмов действия препаратов лития не только тормозятся процессы нейродегенерации, но и происходит повышение нейрогенеза, улучшение поведенческих реакций и когнитивных функций. Разработанные и апробируемые в России препараты «Литий-альфа» и «Литий-дельта» [80] показали высокий нейротрофический и нейропротекторный потенциал на нейронах в культуре (модель глутаматного стресса), преимущественное накопление лития в области фронтальной коры, а также повышение выживаемости и улучшение неврологического статуса у крыс на моделях глобальной ишемии и нейродегенерации.

 

Литература:

 

  1.    Goodwin FK. Rationale for using lithium in combination with other mood stabilizers in the management of bipolar disorder. J.Clin.Psychiatry. 2003;64(Suppl 5):18–24.
  2.    Lin D, Mok H, Yatham LN. Polytherapy in bipolar disorder. CNS drugs. 2006;20(1):29–42. doi10.2165/00023210–200620010–00003.
  3.    Tondo L, Baldessarini RJ. Long-term lithium treatment in the prevention of suicidal behavior in bipolar disorder patients. Epidemiol.Psichiatr.Soc. 2009;18:179–183.
  4.    Авцын А. П., Жаворонков А. А., Риш М. А., Строчкова Л. С. Микроэлементозы человека, М.: Медицина, 1991. — 496 с.
  5.    Ягодин Б. А. Кольцо жизни: Агрохимический вестник. — 1998. — № 3. — С.10–13: ISSN 0235–2516.
  6.    GildengersAG, ButtersMA, AizensteinHJ, MarronMM, EmanuelJ, AndersonSJ, WeissfeldLA, BeckerJT, LopezOL, MulsantBH, ReynoldsCF 3rd. Longer lithium exposure is associated with better white matter integrity in older adults with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2014 Sep 25. doi: 10.1111/bdi.12260.
  7.    Зангиева З. К., Торшин И. Ю., Громова О. А. Содержание микроэлементов в нервной ткани и ишемический инсульт. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.2013;113:30–6. — ISSN 0044–4588.
  8.    Coghlan MP1, Culbert AA, Cross DA, Corcoran SL, Yates JW, Pearce NJ, Rausch OL, Murphy GJ, Carter PS, Roxbee Cox L, Mills D, Brown MJ, Haigh D, Ward RW, Smith DG, Murray KJ, Reith AD, Holder JC. Selective small molecule inhibitors of glycogen synthase kinase-3 modulate glycogen metabolism and gene transcription. Chem Biol. 2000 Oct;7(10):793–803.
  9.    Hoeflich K. P., Luo J., Rubie E. A., Tsao M. S., Jin O., Woodgett JR. Requirement for glycogen synthase kinase-3beta in cell survival and NF-kappaB activation. Nature. 2000 Jul 6;406(6791):86–90. doi:10.1038/35017574.
  10. Doble BW, Woodgett JR. GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase. J Cell Sci. 2003 Apr 1;116(Pt 7):1175–86.doi:10.1242/jcs.00384.
  11. Grimes CA, Jope RS. The multifaceted roles of glycogen synthase kinase 3beta in cellular signaling. Prog Neurobiol. 2001 Nov;65(4):391–426.doi 10.1016/S0301–0082(01)00024–7.
  12. Kaidanovich O, Eldar-Finkelman H. The role of glycogen synthase kinase-3 in insulin resistance and type 2 diabetes. Expert Opin Ther Targets. 2002 Oct;6(5):555–61.
  13. Inestrosa N. C., Varela-Nallar L. Wnt signaling in the nervous system and in Alzheimer's disease. J Mol Cell Biol. 2014 Feb;6(1):64–74.doi: 10.1093/jmcb/mjt051.
  14. Mendes C. T., Mury FB, De Sa ME, et al. Lithium reduces Gsk3b mRNA levels: implications for Alzheimer Disease. J. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2009;259(1):16–22. doi: 10.1007/s00406–008–0828–5.
  15. Aubry J. M., Schwald M., Ballmann E, Karege F. Early effects of mood stabilizers on the Akt/GSK-3beta signaling pathway and on cell survival and proliferation. Psychopharmacology (Berl). 2009 Aug;205(3):419–29. doi: 10.1007/s00213–009–1551–2. Epub 2009 May 14.
  16. Beurel E, Grieco SF, Jope RS. Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): Regulation, actions, and diseases. Pharmacol Ther. 2014 Nov 27. pii: S0163–7258(14)00216–2. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.11.016.
  17. Huang J, Klionsky D. J. Autophagy and human disease. Cell Cycle. 2007 Aug 1;6(15):1837–1849.Epub 2007 May 25. doi: 10.4161/cc.6.15.4511.
  18. Hallcher LM, Sherman WR: The effects of lithium ion and other agents on the activity of myo-inositol-1-phosphatase from bovine brain. J Biol Chem 1980; 255: 10896–10901.
  19. Ragan CI, Watling KJ, Gee NS, Aspley S, Jackson RG, Reid GG, Baker R, Billington DC, Barnaby RJ, Leeson PD: The dephosphorylation of inositol 1,4-bisphosphate to inositol in liver and brain involves two distinct Li+-sensitive enzymes and proceeds via inositol 4-phosphate. Biochem J 1988; 249: 143–148.
  20. Berridge MJ, Downes CP, Hanley MR: Neural and developmental actions of lithium: a unifying hypothesis. Cell 1989; 59: 411–419.doi:http://dx.doi.org/10.1016/0092–8674 (89) 90026–3.
  21. Hashimoto R, Hough C, Nakazawa T, Yamamoto T, Chuang DM. Lithium protection against glutamate excitotoxicity in rat cerebral cortical neurons: involvement of NMDA receptor inhibition possibly by decreasing NR2B tyrosine phosphorylation. J Neurochem. 2002, 80(4):589–97.doi: 10.1046/j.0022–3042.2001.00728.x.
  22. Ma J, Zhang GY. Lithium reduced N-methyl-D-aspartate receptor subunit 2A tyrosine phosphorylation and its interactions with Src and Fyn mediated by PSD-95 in rat hippocampus following cerebral ischemia. Neurosci Lett. 2003, Sep 18;348(3):185–9.doi:10.1016/S0304–3940(03)00784–5.
  23. Maiuri MC, Criollo A, Tasdemir E, Vicencio JM, Tajeddine N, Hickman JA, Geneste O, Kroemer G. BH3-only proteins and BH3 mimetics induce autophagy by competitively disrupting the interaction between Beclin 1 and Bcl-2/Bcl-X(L). Autophagy. 2007 Jul-Aug;3(4):374–6.Epub 2007 Jul 4.doi: 10.4161/auto.4237.
  24. Chen RW, Chuang DM. Long term lithium treatment suppresses p53 and Bax expression but increases Bcl-2 expression. A prominent role in neuroprotection against excitotoxicity. J Biol Chem. 1999 Mar 5;274(10):6039–42.doi:10.1074/jbc.274.10.6039.
  25. Hiroi T, Wei H, Hough C, Leeds P, Chuang DM. Protracted lithium treatment protects against the ER stress elicited by thapsigargin in rat PC12 cells: roles of intracellular calcium, GRP78 and Bcl-2. Pharmacogenomics J. 2005;5(2):102–11.doi:10.1038/sj.tpj.6500296.
  26. Zhou R, Yuan P, Wang Y, Hunsberger JG, Elkahloun A, Wei Y, Damschroder-Williams P, Du J, Chen G, Manji HK. Evidence for selective microRNAs and their effectors as common long-term targets for the actions of mood stabilizers. Neuropsychopharmacology. 2009 May;34(6):1395–405.doi: 10.1038/npp.2008.131. Epub 2008 Aug 13.
  27. Frey B. N., Andreazza, A. C., Cereser, K. M., Martins, M. R., Valvassori, S. S., Reus, G. Z., Quevedo, J., and Kapczinski, F. Effects of mood stabilizers on hippocampus BDNF levels in an animal model of mania. Life Sci. 2006 Jun 13;79(3):281–6. Epub 2006 Feb 7.doi:10.1016/j.lfs.2006.01.002.
  28. Fukumoto, T., Morinobu, S., Okamoto, Y., Kagaya, A., and Yamawaki, S. Chronic lithium treatment increases the expression of brain-derived neurotrophic factor in the rat brain. Psychopharmacology. 2001 Oct;158(1):100–6.doi 10.1007/s002130100871
  29. Rantamaki, T., Knuuttila, J. E., Hokkanen, M. E., and Castren, E. The effects of acute and long-term lithium treatments on trkB neurotrophin receptor activation in the mouse hippocampus and anterior cingulate cortex. Neuropharmacology. 2006 Mar;50(4):421–7. Epub 2005 Nov 18.doi:10.1016/j.neuropharm.2005.10.001
  30. Manji HK, Chen G: Pkc, map kinases and the bcl-2 family of proteins as long-term targets for mood stabilizers. Mol Psychiatry 2002; 7(suppl 1):S46–S56.doi: 10.1038/sj/mp/4001018.
  31. Chen G, Huang LD, Zeng WZ, Manji HK: Mood stabilizers regulate cytoprotective and mRNA-binding proteins in the brain: long-term effects on cell survival and transcript stability. Int J Neuropsychopharmacol. 2001 Mar;4(1):47–64. doi: http://dx.doi.org/10.1017/ S1461145701009567.
  32. Dwivedi T, Zhang H. Lithium-induced neuroprotection is associated with epigenetic modification of specific BDNF gene promoter and altered expression of apoptotic-regulatory proteins. Front Neurosci. 2015 Jan 14;8:457. doi: 10.3389/fnins. 2014.00457. eCollection 2014.
  33. Guo S, Arai K, Stins MF, Chuang DM, Lo EH. Lithium upregulates vascular endothelial growth factor in brain endothelial cells and astrocytes. Stroke. 2009 Feb;40(2):652–5.doi: 10.1161/STROKEAHA.108.524504. Epub 2008 Oct 30.
  34. Bian Q, Shi T, Chuang DM, et al. Lithium reduces ischemia-induced hippocampal CA1 damage and behavioral deficits in gerbils. J. Brain Res. 2007;1184:270–276.Epub 2007 Sep 29.doi:10.1016/j.brainres.2007.09.054.
  35. Xu J, Culman J, Blume A, et al. Chronic treatment with a low dose of lithium protects the brain against ischemic injury by reducing apoptotic death. J.. Stroke. 2003;34(5):1287–1292.Epub 2003 Apr 3. doi: 10.1161/01.STR.0000066308.25088.64.
  36. Chalecka-Franaszek E, Chuang DM. Lithium activates the serine/threonine kinase Akt-1 and suppresses glutamate-induced inhibition of Akt-1 activity in neurons. J.. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96(15):8745–8750.doi:10.1073/pnas.96.15.8745.
  37. Roh MS, Eom TY, Zmijewska AA, et al. Hypoxia activates glycogen synthase kinase-3 in mouse brain in vivo: protection by mood stabilizers and imipramine. J.. Biol Psychiatry. 2005 Feb 1;57(3):278–86.doi: http://dx.org/10.1016/j.biopsych. 2004.10.039.
  38. Nonaka S, Chuang DM. Neuroprotective effects of chronic lithium on focal cerebral ischemia in rats. J..Neuroreport. 1998;9(9):2081–2084.
  39. Xu J, Culman J, Blume A, et al. Chronic treatment with a low dose of lithium protects the brain against ischemic injury by reducing apoptotic death. J.. Stroke. 2003;34(5):1287–1292. Epub 2003 Apr 3. doi: 10.1161/01.STR.0000066308.25088.64.
  40. Kim YR, Van Meer MP, Tejima E, et al. Functional MRI of delayed chronic lithium treatment in rat focal cerebral ischemia. J.. Stroke. 2008;39(2):439–47.doi: 10.1161/STROKEAHA. 107.492215. Epub 2008 Jan 10.
  41. Xie C, Zhou K, Wang X, Blomgren K, Zhu C. Therapeutic benefits of delayed lithium administration in the neonatal rat after cerebral hypoxia-ischemia. PLoS One. 2014 11,(9)0107192. doi: 10.1371/journal.pone. 0107192. eCollection 2014.
  42. Громова О. А., Торшин И. Ю., Гоголева И. В., Пронин А. В., Стельмашук Е. В., Генрихс Е. Е., Демидов В. И., Волков А. Ю., Хаспеков Л. Г., Александрова О. П. Фармакокинетическийи фармакодинамическийсинергизммеждунейропептидамии литиемв осуществлениинейротрофическогои нейропротекторногодействияЦеребролизина. Журн. Неврологияи психиатрияим С. С. Корсакова, 2015, № 3. doi: 10.17116/jnevro20151153165–72.
  43. Forlenza O. V., De-Paula V. J., Diniz BS. Neuroprotective Effects of Lithium: Implications for the Treatment of Alzheimer's Disease and Related Neurodegenerative Disorders. ACS Chem Neurosci. 2014,5(6), 443–450.doi:10.1021/cn5000309.
  44. Einat H, Yuan P, Gould TD, Li J, Du J, Zhang L, Manji HK, Chen G: The role of the extracellular signal-regulated kinase signaling pathway in mood modulation. J Neurosci. 2003 Aug 13;23(19):7311–6.
  45. Angelucci F, Aloe L, Jimenez-Vasquez P, Mathe AA: Lithium treatment alters brain concentrations of nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor and glial cell line-derived neurotrophic factor in a rat model of depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2003 Sep;6(3):225–31.doi:http://dx.doi.org/10.1017/S1461145703003468.
  46. Fu, Z. Q., Yang, Y., Song, J., Jiang, Q., Lin, Z. C., Wang, Q., and Tian, Q. LiCl attenuates thapsigargin-induced tau hyperphosphorylation by inhibiting GSK-3β in vivo and in vitro. J. Alzheimer’s Dis. 2010;21(4):1107–17.
  47. Esselmann, H., Maler, J. M., Kunz, N., Otto, M., Paul, S., Lewczuk, P., Ruther, E., Kornhuber, J., and Wiltfang, J. Lithium decreases secretion of Aβ1−42 and C-truncated species Aβ1−37/38/39/40 in chicken telencephalic cultures but specifically increases intracellular Aβ1−38. Neurodegener. Dis. 2004;1(4–5):236–41.doi:10.1159/000080992.
  48. Phiel, C. J., Wilson, C. A., Lee, V. M., and Klein, P. S. GSK-3alpha regulates production of Alzheimer’s disease amyloid-β peptides. Nature. 2003 May 22;423(6938):435–9.doi:10.1038/nature01640.
  49. Hashimoto, R., Senatorov, V., Kanai, H., Leeds, P., and Chuang, D. M. Lithium stimulates progenitor proliferation in cultured brain neurons. Neuroscience. 2003;117(1):55–61. doi:10.1016/S0306–4522(02)00577–8.
  50. Kim, J. S., Chang, M. Y., Yu, I. T., Kim, J. H., Lee, S. H., Lee, Y. S., and Son, H. Lithium selectively increases neuronal differentiation of hippocampal neural progenitor cells both in vitro and in vivo. J. Neurochem. 2004 Apr;89(2):324–36. doi: 10.1046/j.1471–4159.2004.02329.x.
  51. Ngok-Ngam, P., Watcharasit, P., Thiantanawat, A., and Satayavivad, J. Pharmacological inhibition of GSK3 attenuates DNA damage-induced apoptosis via reduction of p53 mitochondrial translocation and Bax oligomerization in neuroblastoma SH-SY5Y cells. Cell Mol. Biol. Lett. 2013 Mar;18(1):58–74. doi: 10.2478/s11658–012–0039-y. Epub 2012 Nov 16.
  52. Nahman, S., Belmaker, R. H., and Azab, A. N. Effects of lithium on lipopolysaccharide-induced inflammation in rat primary glia cells. Innate Immun. 2012 Jun;18(3):447–58. doi: 10.1177/1753425911421512. Epub 2011 Oct 12.
  53. Basselin, M., Villacreses, N. E., Lee, H. J., Bell, J. M., and Rapoport, S. I. Chronic lithium administration attenuates up-regulated brain arachidonic acid metabolism in a rat model of neuroinflammation. J. Neurochem. 2007 Aug;102(3):761–72. Epub 2007 May 4. doi: 10.1111/j.1471–4159.2007.04593.x
  54. Schwartz, M., Kipnis, J., Rivest, S., and Prat, A. How do immune cells support and shape the brain in health, disease, and aging? J. Neurosci. 2013 Nov 6;33(45):17587–96. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3241–13.2013.
  55. Hickey MA, Chesselet MF. Apoptosis in Huntington's disease. J. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27(2):255–265.doi:10.1016/S0278–5846(03)00021–6.
  56. Taylor-Robinson SD, Weeks RA, Bryant DJ, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in Huntington's disease: evidence in favour of the glutamate excitotoxic theory. J. Mov Disord. 1996;11(2):167–173. doi: 10.1002/mds.870110209.
  57. Senatorov VV, Ren M, Kanai H, Wei H, Chuang DM. Short-term lithium treatment promotes neuronal survival and proliferation in rat striatum infused with quinolinic acid, an excitotoxic model of Huntington's disease. 2004 Apr;9(4):371–85.doi:10.1038/sj.mp.4001463.
  58. Gordon P. H. Amyotrophic lateral sclerosis: pathophysiology, diagnosis and management. CNS Drugs. 2011 Jan;25(1):1–15. doi: 10.2165/11586000–000000000–00000.
  59. Dill, J., Wang, H., Zhou, F., and Li, S. Inactivation of glycogen synthase kinase 3 promotes axonal growth and recovery in the CNS. J. Neurosci. 2008 Sep3;28(36):8914–28. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1178–08.2008.
  60. Strong, M. J. (2008) The syndromes of frontotemporal dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Scler. 2008 Dec;9(6):323–38. doi: 10.1080/17482960802372371.
  61. Busceti, C. L., Biagioni, F., Riozzi, B., Battaglia, G., Storto, M., Cinque, C., Molinaro, G., Gradini, R., Caricasole, A., Canudas, A. M., Bruno, V., Nicoletti, F., and Fornai, F. Enhanced tau phosphorylation in the hippocampus of mice treated with 3,4-methylenedioxymethamphetamine. J. Neurosci. 2008 Mar 19;28(12):3234–45. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0159–08.2008.
  62. Feng, H. L., Leng, Y., Ma, C. H., Zhang, J., Ren, M., and Chuang, D. M. Combined lithium and valproate treatment delays disease onset, reduces neurological deficits and prolongs survival in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model. Neuroscience, 2008, 155 (3), 567−572. doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.06.040.
  63. Fornai, F., Longone, P., Cafaro, L., Kastsiuchenka, O., Ferrucci, M., Manca, M. L. Lithium delays progression of amyotrophic lateral sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2008 105 (6), 2052−2057. doi: 10.1073/pnas.0708022105.
  64. Solsona MD, Fernández LL, Boquet EM, Andrés JL. Lithium citrate as treatment of Canavan disease. Clin Neuropharmacol. 2012 May-Jun;35(3):150–1. doi: 10.1097/WNF.0b013e3182515c9d.
  65. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium citrate reduces excessive intra-cerebral N-acetyl aspartate in Canavan disease. Eur J Paediatr Neurol. 2010 Jul;14(4):354–9. doi: 10.1016/j.ejpn.2009.11.006.
  66. Beurel E, Michalek SM, Jope RS. Innate and adaptive immune responses regulated by glycogen synthase kinase-3 (GSK3). Trends Immunol. 2010 Jan;31(1):24–31. doi: 10.1016/j.it.2009.09.007.
  67. De Sarno P, Axtell RC, Raman C, et al. Lithium prevents and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2008;181(1):338–345. doi:10.4049/jimmunol.181.1.338.
  68. Yick LW, So KF, Cheung PT, Wu WT. Lithium chloride reinforces the regeneration-promoting effect of chondroitinase ABC on rubrospinal neurons after spinal cord injury. J.Neurotrauma. 2004, 21(7): 932–943. doi:10.1089/0897715041526221.
  69. Su H, Zhang W, Guo J, Guo A, Yuan Q, Wu W. Lithium enhances the neuronal differentiation of neural progenitor cells in vitro and after transplantation into the avulsed ventral horn of adult rats through the secretion of brain-derived neurotrophic factor. J.Neurochem. 2009 Mar;108(6):1385–98. doi: 10.1111/j.1471–4159.2009.05902.x.
  70. Su H, Chu TH, Wu W. Lithium enhances proliferation and neuronal differentiation of neural progenitor cells in vitro and after transplantation into the adult rat spinal cord. Exp.Neurol. 2007;206:296–307.
  71. Dill J, Wang H, Zhou F, Li S. Inactivation of glycogen synthase kinase 3 promotes axonal growth and recovery in the CNS. J.Neurosci. 2008 Sep3;28(36):8914–28. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1178–08.2008.
  72. Leeds PR, Yu F, Wang Z, Chiu CT, Zhang Y, Leng Y, Linares GR, Chuang DM. A New Avenue for Lithium: Intervention in Traumatic Brain Injury. ACS Chem Neurosci. 2014 Jun 18;5(6):422–33. doi: 10.1021/cn500040g.
  73. Appleby BS. Psychotropic medications and the treatment of human prion diseases. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2009;8:353–362.doi: 10.2174/187152709789541961.
  74. Heiseke A, Aguib Y, Riemer C, Baier M, Schatzl HM. Lithium induces clearance of protease resistant prion protein in prion-infected cells by induction of autophagy. J.Neurochem. 2009 Apr;109(1):25–34. doi: 10.1111/j.1471–4159.2009.05906.x.
  75. Heiseke A, Aguib Y, Riemer C, Baier M, Schatzl HM. Lithium induces clearance of protease resistant prion protein in prion-infected cells by induction of autophagy. J.Neurochem. 2009 Apr;109(1):25–34. doi: 10.1111/j.1471–4159.2009.05906.x.
  76. Bianchi, P., Ciani, E., Contestabile, A., Guidi, S., & Bartesaghi, R. Lithium restores neurogenesis in the subventricular zone of the Ts65Dn Mouse, a model for Down syndrome. Brain Pathol. 2010 Jan;20(1):106–18. doi: 10.1111/j.1750–3639.2008.00246.x.
  77. Mo M, Erdelyi I, Szigeti-Buck K, Benbow JH, Ehrlich BE. Prevention of paclitaxel-induced peripheral neuropathy by lithium pretreatment. FASEB J. 2012 Nov;26(11):4696–709. doi: 10.1096/fj.12–214643.
  78. Alimoradi H1, Pourmohammadi N, Mehr SE, Hassanzadeh G, Hadian MR, Sharifzadeh M, Bakhtiarian A, Dehpour AR. Effects of lithium on peripheral neuropathy induced by vincristine in rats. Acta Med Iran. 2012;50(6):373–9.
  79. Chen K, Wu Y, Zhu M, Deng Q, Nie X, Li M, Wu M, Huang X. Lithium chloride promotes host resistance against Pseudomonas aeruginosa keratitis. Mol Vis. 2013 Jul 19;19:1502–14.
  80. Громова О. А., Торшин И. Ю., Никонов А. А., Гоголева И. В. Литий-содержащее средство для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний и способ применения данного средства. Патент РФ № 2367427, 2008. Доступно по:http://www.freepatent.ru/images/patents/96/2367427/patent-2367427.pdf

Обсуждение

Социальные комментарии Cackle