Введение

Свободно-радикальное окисление ― это универсальный механизм, необходимый для осуществления физиологических процессов в организме, таких как апоптоз, обезвреживание ксенобиотиков, пролиферация, предупреждение злокачественной трансформации клеток, моделирование активности ферментов дыхательной цепи в митохондриях, дифференцировка клеток и транспорт ионов. Состояние тканей, которое характеризуется избыточным образованием свободных радикалов, называется окислительным стрессом [1]. Он лежит в основе молекулярных механизмов, ответственных за развитие многих воспалительных заболеваний, в частности атеросклероза — хронического заболевания артерий, возникающего вследствие нарушения липидного обмена и отложения атеросклеротических бляшек на интиме сосуда. Условия, существенно повышающие риск развития данного заболевания: повреждение эндотелия сосудов, гиперхолестеринемия, модификация липопротеинов, осуществляющаяся при окислительном стрессе активными формами кислорода. Регулирует активность процессов окисления система антиоксидантной защиты, одним из факторов которой являются параоксоназы [14].

Что такое параоксоназы?

Исторически термин “параоксоназа” ассоциируется со способностью плазмы крови млекопитающих (в том числе человека) ферментативно разрушать параоксон (фосфороорганический инсектицид), многие другие органофосфаты, а в некоторой степени также и катализировать гидролиз связи Р-F в отравляющих веществах типа зарина и зомана. Параоксоназы ― это семейство ферментов, представленное тремя членами ― PON1, PON2 и PON3, у человека гены всех трех ферментов расположены в длинном плече 7-й хромосомы. Это белки с массой порядка 45 кДа, трехмерная структура которых стабилизирована одной дисульфидной связью (и один свободный остаток цистеина) и представляет собой шестилопастный пропеллер, в активном центре которого находятся ключевые остатки гистидина и связанные ионы кальция [2]. PON регулирует клеточные процессы за счет воздействия на рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами [1] (PPAR ― ядерные рецепторы, выступающие в роли лиганд‑активируемых факторов транскрипции. Они регулируют энергетический гомеостаз организма, а также участвуют в липидном и углеводном обмене, воспалительных процессах, дифференцировке клеток и других важных биологических функциях [3]). Гены PON1 и PON3 присутствуют практически во всех клетках организма человека, а сами ферменты циркулируют в плазме в состоянии, связанном с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП). PON2 является внутриклеточным ферментом и не обнаруживается в плазме [1].

Действие PON1

В настоящее время лучше всего изучена параоксоназа 1 (PON1), которая представляет собой белок, состоящий из 354 аминокислот с молекулярной массой 43 кДа. PON1 синтезируется в печени и секретируется в кровоток, где почти полностью находится в связанном с ЛПВП состоянии благодаря N-концевому гидрофобному сигнальному пептиду. Связь с ЛПВП необходима для стабильности фермента и моделирования его активности [1]. Их совместное функционирование подтверждает причинно-следственную связь между уровнем PON1, сердечно-сосудистой патологией и связанными с ней воспалительными процессами [4]. Физиологическая роль PON1 заключается в защите ЛПВП и ЛПНП от окисления и в снижении риска развития атеросклеротических повреждений путем разрушения специфических холестериновых эфиров и фосфолипидов, содержащихся в окисленных липопротеина, что снижает их потребление макрофагами [1].

Описана роль PON1 в поддержании эндотелиального атерозащитного эффекта ЛПВП, названного ЛПВП-зависимой стимуляцией эндотелиальной продукции NO . Ученые доказали, что фермент PON1 предотвращает образование в ЛПВП малонового диальдегида (MDA). Повышенный уровень MDA в ЛПВП приводит к активации эндотелиального лектин-подобного рецептора 1 окисленного ЛПНП (LOX-1), активации эндотелиальной изоформы βII протеинкиназы С (PKCβII) , которая, в свою очередь, ингибирует пути активации eNOS и eNOS-зависимой продукции NO [4]. Основные функции NO: вазодилатация, подавление пролиферации ГМК сосудов, предотвращение тромбообразования путем подавления агрегации тромбоцитов и их адгезии к сосудистой стенке, подавление миграции лейкоцитов [5].

Также исследования показали, что при воспалительных процессах миелопероксидаза (MПO), PON1 и ЛПВП связываются друг с другом, образуя тройной комплекс, где МПО и PON1 частично ингибируют активность друг друга. MПO представляет собой гемсодержащий белок, который находится в лейкоцитах и способствует окислению белков и липидов. При развитии воспалительного процесса MПO связывается с ЛПВП, усиливает окислительный стресс и способствует развитию атеросклероза. Окислитель, образованный МПО, вызывает местную специфическую окислительную модификацию тирозиновых и метиониновых остатков фермента PON1, что приводит к снижению активности PON1.

И наоборот, PON1 связывает и частично ингибирует активность MПO [4]. Снижение в сыворотке крови активности PON1 сопровождается увеличением окислительного стресса и риска развития атеросклероза. В сыворотке концентрация PON1 коррелирует с уровнем холестерина в составе ЛПВП и концентрацией аполипопротеина 1, поэтому достаточная продукция параоксоназы ассоциирована со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1].

Действие PON2

PON2 является внутриклеточной лактоназой и не присутствует в плазме, cамые высокие его концентрации выявлены в дофаминергических нейронах и в астроцитах, также он обнаружен во многих тканях организма, включая печень, легкие, почки, сердце, поджелудочную железу, тонкий кишечник, мышцы, семенники, эндотелиальные клетки [1]. Несмотря на то, что он не секретируется в плазму, фермент секретируется в просвет кишки, что может вносить вклад в сопротивляемость бактериальным инфекциям [2].

На субклеточном уровне PON2 локализуется главным образом в митохондриях, в которых предотвращает развитие окислительного стресса. Было выявлено, что у самок мышей во всех тканях отмечается более высокая концентрация PON2, чем у самцов. Возможным объяснением является стимулирующее действие эстрадиола на экспрессию PON2 и в связи с этим большая устойчивость женского организма к окислительному стрессу [1].

Доказано, что PON2 связан с внутренней мембраной митохондрий, конкретно с комплексом III (Цитохром-С-оксидоредуктазой), в ряде клеток он связан с коэнзимом Q10 [4,1]. Дефицит фермента PON2 уменьшает активность дыхательного комплекса и приводит к митохондриальному окислительному стрессу в печени, перитонеальных макрофагах и аорте, так как активные формы кислорода (АФК), синтезируемые в митохондриях, являются основным источником образования внутриклеточных свободных радикалов.

Макрофагальный PON2 путем регуляции гомеостаза кальция предотвращает общие механизмы развития стресса эндоплазматического ретикулума, митохондриальной дисфункции и развития атеросклероза [4]. Он не допускает перегрузки кальцием просвета ЭР, которая возникает при действии окисленных липидов (они активируют инозитолфосфатную систему), так как взаимодействует с IP3R (ИФ-3-рецепторами) на мембране ЭР — главными каналами выхода Ca²⁺ из ЭР [6,7].

При окислительном стрессе PON2 снижает чувствительность IP3R к избыточному ИФ-3, не давая Ca²⁺ лавинообразно покидать ЭР. Также, контролируя отток через IP3R, PON2 поддерживает стабильный уровень Ca²⁺ внутри ЭР. Это критично для работы шаперонов, например, кальретикулина и правильного сворачивания белков [6]. PON2 также нейтрализует супероксид у мембраны ЭР, что защищает Ca²-АТФазы от окисления [8]. Все это предотвращает апоптоз макрофагов, ведущий, при неэффективном фагоцитозе окисленных липопротеинов, к прогрессированию атеросклероза [6].

Действие PON3

PON3 обнаружена в коже, слюнных железах, железистом эпителии желудка и кишечника, эндометрии, гепатоцитах, клетках поджелудочной железы, сердце, жировой ткани и в легочном эпителии. В настоящее время доказано антиоксидантное, противовоспалительное и противомикробное действие PON3, осуществляемое за счет блокирования кворумзависимых систем бактерий [1], которые являются механизмом межклеточной коммуникации последних, зависят от плотности их популяции и основаны на производстве и восприятии химических сигнальных молекул — аутоиндукторов [9].

«Чувство кворума» сильно выражено у некоторых штаммов патогенных бактерий, включая P. aeruginosa. Белки PON обладают способностью инактивировать ацилгомосеринлактоны, продуцируемые грамотрицательными микробными патогенами, что положило фундамент для изучения роли параоксоназ в патогенезе инфекционных заболеваний [4]. Фермент PON3 не только гидролизует 3OC12-HSL (3-оксододеканоил,-1-гомосеринлактон) [10], а также уменьшает окислительный стресс и ингибирует активацию NF-κb (nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells) пиоцианином — фактором вирулентности P. aeruginosa, что ведет к снижению воспаления [11,12], так как образованный из-за пиоцианина супероксид инактивируется PON3, соотвественно меньше образуется NF-kb и, как следствие, провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), молекул адгезии [11].

Это указывает на роль параоксоназы во врожденном иммунитете [13]. Существенно важно ингибирование PON3 активации NF-kb еще и в случае профилактики атеросклероза, т. к. в макрофагах атеросклеротической бляшки окисленные ЛПНП постоянно активируют данный фактор [12].

Заключение

В заключение хочется подчеркнуть физиологическую роль параоксоназ в метаболизме липидов и профилактике атеросклероза. Параоксоназы способны ингибировать окисление ЛПНП и стимулировать удаление холестерола из макрофагов. Снижение их активности, по аналогии с атеросклерозом, наблюдается при ожирении, сахарном диабете и ряде инфекционных заболеваний, косвенно подтверждая значимость оксидативного стресса в их патогенезе. Разработка методов моделирования активности системы антиоксидантной защиты позволит внедрить эффективные методы первичной профилактики и терапии обменных, пролиферативных и хронических заболеваний [1].

Литература:

1. Боровкова Е. И., Антипова Н. В., Корнеенко Т. В., Шахпаронов М. И., Боровков И. М. Параоксоназа: универсальный фактор антиоксидантной защиты организма человека // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2017. — Т. 72, № 1. — С. 5–10. — DOI: 10.15690/vramn764. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/paraoksonaza-universalnyy-faktor-antioksidantnoy-zaschity-organizma-cheloveka/viewer (дата обращения: 27.07.2026).
2. Карлов В. Д., Пестов Н. Б., Шахпаронов М. И., Корнеенко Т. В. Интерактом параоксоназы PON2 указывает на новые пути регуляции роста опухолей // Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. — 2023. — Т. 510. — С. 235–240. — DOI: 10.31857/S2686738922600984. — URL: https://sciencejournals.ru/cgi/getPDF.pl?jid=danzhiz&year=2023&vol=510&iss=1&file=DANZhiz2260098Karlov.pdf (дата обращения: 27.07.2026).
3. Остапенко В. А., Гришечкина И. А., Викторова И. А. Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, и ишемическая болезнь сердца // Омский научный вестник. — 2012. — № 2 (114). — С. 14–17. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/retseptory-aktiviruyuschie-proliferatsiyu-peroksisom-i-ishemicheskaya-bolezn-serdtsa/viewer (дата обращения: 27.07.2026).
4. Леваков С. А., Шешукова Н. А., Обухова Е. А., Антипова Н. В., Шахпаронов М. И. Роль параоксоназ в патогенезе воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваний // Акушерство и гинекология. — 2020. — № 3. — С. 26–32. — DOI: 10.18565/aig.2020.3.26–32. — URL: https://aig-journal.ru/articles/Rol-paraoksonaz-v-patogeneze-vospalitelnyh-infekcionnyh-i-onkologicheskih-zabolevanii.html (дата обращения: 27.07.2026).
5. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал. — 2001. — № 3. — С. 54–62. — URL: https://medi.ru/info/9108/ (дата обращения: 27.07.2026).
6. Devarajan A., Grijalva V. R., Bourquard N., Meriwether D., Imaizumi S., Reddy S. T. Macrophage paraoxonase 2 regulates calcium homeostasis and cell survival under endoplasmic reticulum stress conditions and is sufficient to prevent the development of aggravated atherosclerosis in paraoxonase 2 deficiency/apoE⁻/⁻ mice on a Western diet // Molecular Genetics and Metabolism. — 2012. — Vol. 107, No. 3. — P. 416–427. — DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.06.020. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22864055/ (дата обращения: 27.07.2026).
7. Horke S., Witte I., Wilgenbus P., Krüger M., Strand D., Förstermann U. Protective effect of paraoxonase‑2 against endoplasmic reticulum stress‑induced apoptosis is lost upon disturbance of calcium homoeostasis // Biochemical Journal. — 2008. — Vol. 416, No. 3. — P. 395–405. — DOI: 10.1042/BJ20080775. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18691157/ (дата обращения: 27.07.2026).
8. Horke S., Witte I., Wilgenbus P., Altenhöfer S., Krüger M., Li H., Förstermann U. Paraoxonase‑2 reduces oxidative stress in vascular cells and decreases endoplasmic reticulum stress‑induced caspase activation // Circulation. — 2007. — Vol. 115, No. 15. — P. 2055–2064. — DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.681700. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17404154/ (дата обращения: 27.07.2026).
9. Rutherford S. T., Bassler B. L. Bacterial quorum sensing: its role in virulence and possibilities for its control // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. — 2012. — Vol. 2, No. 11. — P. a012427. — DOI: 10.1101/cshperspect.a012427. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3543102/ (дата обращения: 27.07.2026).
10. Teiber J. F., Horke S., Wilgenbus P., et al. Dominant role of paraoxonases in inactivation of the Pseudomonas aeruginosa quorum‑sensing signal N‑(3‑oxododecanoyl)‑L‑homoserine lactone // Infection and Immunity. — 2008. — Vol. 76, No. 6. — P. 2512–2519. — DOI: 10.1128/IAI.01606–07. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18347034/ (дата обращения: 27.07.2026).
11. Schweikert E. M., Amort J., Wilgenbus P., Förstermann U., Teiber J. F., Horke S. Paraoxonases‑2 and ‑3 are important defense enzymes against Pseudomonas aeruginosa virulence factors due to their anti‑oxidative and anti‑inflammatory properties // Journal of Lipids. — 2012. — Vol. 2012. — P. 352857. — DOI: 10.1155/2012/352857. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22570791/ (дата обращения: 27.07.2026).
12. Shih D. M., Xia Y. R., Wang X. P., Wang S. S., Bourquard N., Fogelman A. M., Lusis A. J., Reddy S. T. Decreased obesity and atherosclerosis in human paraoxonase 3 transgenic mice // Circulation Research. — 2007. — Vol. 100, No. 8. — P. 1200–1207. — DOI: 10.1161/01.RES.0000264499.48737.69. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17379834/ (дата обращения: 27.07.2026).
13. Manolescu B. N. Paraoxonases as protective agents against N‑acyl homoserine lactone — producing pathogenic microorganisms // Mædica — a Journal of Clinical Medicine. — 2013. — Vol. 8, No. 1. — P. 49–52. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24023599/ (дата обращения: 27.07.2026).
14. Camps J., Marsillach J., Joven J. The paraoxonases: role in human diseases and methodological difficulties in measurement // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. — 2009. — Vol. 46, No. 2. — P. 83–106. — DOI: 10.1080/10408360802610878. — URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19255916/ (дата обращения: 27.07.2026).