Нейрофизиологическая роль нейронспецифической енолазы в организме человека (обзор литературы)

Нейронспецифическая енолаза (NSE)- гамма-изоформа цитоплазматического фермента енолазы, играющей активную роль в процессах гликолиза и глюконеогенеза во многих клетках организма, участвующей в процессах дифференцировке нейрональных клеток, а также нейропротекции.

Ключевые слова: нейронспецифическая енолаза, нейропротекция, нейрон, С-домен, N-домен.

Нейронспецифическая енолаза (NSE)- гамма-изоформа гликолитического фермента енолазы, осуществляющего превращение 2-фосфоглицерат в фосфоенолпируват, и обратную реакцию в процессе глюконеогенеза [1,2].

Функционирующие формы фермента представлены димерами, состоящими из 2-х одинаковых гамма-субъединиц. Каждая субъединица состоит из 2 доменов, с высококонсервативной структурой.

С-концевой домен — имеет большие размеры, включает примерно 140–440 аминокислот, отвечает за негликолитические функции, включающие- дифференцировку и регенерацию нейронов, их выживаемость, а также играет важную роль в развитии воспалительных, аутоиммунных реакций и онкогенезе.

N-концевой домен — меньше по размерам, обладает выраженными гидрофобными свойствами, позволяющими молекуле закрепляться за поверхность мембран нейронов, олигодедроцитов и астроцитов, за счет чего осуществляются основные функции. Между двумя доменами расположен фрагмент вариабельной области. Помимо пептидных молекул для нормального функционирования енолазы и поддержания своей нативной структуры в стабильном состоянии необходимы двухвалентные ионы магния. [3–6].

NSE является цитоплазматическим ферментом, расположенным в теле нейронов и их дендритах. Также Экспрессия гамма-изоформы енолазы характерна для нейроэндокринных клеток APUD-системы (клетки гипофиза, эпифиза, мозгового вещества надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы, легких и кишечника.

Несмотря на высокий консерватизм всех изоформ енолазы, для NSE характерна относительная резистентность к ионам хлора, образующихся при деполяризации нейронов. Данная особенность особенно важна, так как NNE инактивируется при высоких концентрациях Сl ^- . Устойчивость, вероятно, является эволюционным механизмом адаптации, позволяющим непрерывно функционировать нейронам, в момент повышенных энергетических потребностей нервной ткани [7].

NSE считается многофункциональным белком. Помимо своей основной функции гликолиза, за счет которого образуются высокоэнергетические соединения АТФ, кофактор многих ферментов НАДН+, служащими энергетической и материальной основой для нормального метаболизма клетки, NSE участвует в реакциях нейропротекции и нейровоспаления. Данные процессы возможны при перемещении енолазы из цитоплазмы на поверхность цитоплазматической мембраны.

С-концевая часть фермента обеспечивает выживание нейронов, их дифференцировку, регенерацию отростков путем активации сигнальных клеточных путей фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Их активация так же может стимулировать нейровоспалительные реакции за счет запуска воспалительных цитокинов и хемокинов (TNF-α, IL-1β, INF-γ, TGF-β и MCP-1, АФК, NO). NSE-опосредованная активация PI3K стимулирует RhoA-киназу, обеспечивающую ремоделирование актинового цитоскелета, за счет его полимеризации и перераспределения, является основой для миграции клеток, что также играет роль в нейровоспалении, глиозе и нейродеградации [8–10].

NSE является одним из субстратов фермента, катепсином X (Cat X), цистеиновой протеазы, удаляющей 2 аминокислоты с С-концевого домена в енолазе, что приводит к ухудшению регенеративных механизмов и невритогенеза. Повышенная экспрессия Cat X негативно влияет на жизнедеятельность нейронов, поскольку уменьшается минимальная потребность в NSE, необходимой для выживания нервных клеток. Хотя полное ингибирование гамма-енолазы нежелательно, снижение ее экспрессии и активности может быть полезным в клинической практике [14–16].

Изоформы енолазы являются маркерами всех клеток нейроэктодермального происхождения в мозге взрослого человека. В процессе онтогенеза плода и раннем неонатальном периоде характерны относительно высокие уровни NNE (альфа-енолаза). Экспрессия NSE начинается лишь после 22-й недели гестации и ассоциирована с процессом синапсогенеза, и медленно достигает своих физиологических уровней взрослого человека [17–19].

В различных экспериментах было установлено, что зоны пролиферации нервной ткани, являющиеся началом нейронов, имеет NNE (+) фенотип, в то время как зрелые участки нейрональных областей являются NSE (+). Следовательно, можно предположить, что для нормального созревания нервной ткани необходимо переключение с NNE на NSE.

Кроме этого, при изучении нейронов мозжечка и коры больших полушарий было установлено, что данные клетки имеют NNE (+) фенотип во время своей миграции и только в конечной локализации перестраиваются на экспрессию NSE. В целом, в зрелом головном мозге повышенная экспрессия NSE отмечается в сером веществе, относительного белого [ 20].

На основании этого можно сделать вывод, что NSE является не только высокоспецифичным маркером зрелых нейронов, но и тесно связана с дифференцированным состоянием нервной ткани.

Вывод: таким образом нейронспецифическая енолаза многофункциональный фермент, с множественной локализацией. Фермент играет роль в процессах онтогенеза нервной ткани на многих этапах развития, осуществляя процессы дифференцировки нейрональных клеток. Особую роль имеет противовоспалительная, нейропротективная активность, что имеет особенное клиническое значение для диагностики и лечения множества заболеваний нервной системы.

Литература:

1. Иноуэ С. Клиническое исследование нейрон-специфической активности енолазы в спинномозговой жидкости новорожденных. Нет Хаттацу 1992; 24:548.
2. Piast M., Kustrzeba-Wojcicka I., Matusiewicz M.and Banas T. (2005) Molecular evolution of enolase. Acta Biochim. Pol. 52, 507–513.
3. Xu CM, Luo YL, Li S, Li ZX, Jiang L, Zhang GX, Owusu L, Chen HL. Multifunctional neuron-specific enolase: its role in lung diseases. Biosci Rep. 2019 Nov 29;39(11):BSR20192732.
4. Pancholi V. (2001) Multifunctional alpha-enolase: its role in diseases. Cell. Mol. Life Sci. 58, 902–920 10.1007/PL00000910.
5. Pancholi V.and Fischetti V. A. (1998) alpha-enolase, a novel strong plasmin(ogen) binding protein on the surface of pathogenic streptococci. J. Biol. Chem. 273, 14503–14515 10.1074/jbc.273.23.14503.
6. Brewer J. M.and Ellis P. D. (1983) 31P-nmr studies of the effect of various metals on substrate binding to yeast enolase. J. Inorg. Biochem. 18, 71–82.
7. Marangos PJ, Schmechel D, Zis AP, Goodwin FK. The existence and neurobiological significance of neuronal and glial forms of the glycolytic enzyme enolase. Biol Psychiatry. 1979 Aug;14(4):563–79.
8. Haque A, Polcyn R, Matzelle D, Banik NL. New Insights into the Role of Neuron-Specific Enolase in Neuro-Inflammation, Neurodegeneration, and Neuroprotection. Brain Sci. 2018 Feb 18;8(2):33. doi: 10.3390/brainsci8020033.
9. Haque A., Capone M., Matzelle D., Cox A.and Banik N. L. (2017) Targeting enolase in reducing secondary damage in acute spinal cord injury in rats. Neurochem. Res. 42, 2777–2787.
10. Hafner A., Obermajer N., Kos J. gamma-Enolase C-terminal peptide promotes cell survival and neurite outgrowth by activation of the PI3K/Akt and MAPK/ERK signalling pathways. Biochem. J. 2012;443:439–450. doi: 10.1042/BJ20111351.
11. Pislar A., Bozic B., Zidar N., Kos J. Inhibition of cathepsin X reduces the strength of microglial-mediated neuroinflammation. Neuropharmacology. 2017;114:88–100.
12. Hu X., Leak R. K., Shi Y., Suenaga J., Gao Y., Zheng P., Chen J. Microglial and macrophage polarization-new prospects for brain repair. Nat. Rev. Neurol. 2015;11:56–64.
13. Hafner A., Glavan G., Obermajer N., Zivin M., Schliebs R., Kos J. Neuroprotective role of gamma-enolase in microglia in a mouse model of Alzheimer’s disease is regulated by cathepsin X. Aging Cell. 2013;12:604–614.
14. Lopez-Alemany R., Longstaff C., Hawley S. et al.. (2003) Inhibition of cell surface mediated plasminogen activation by a monoclonal antibody against alpha-Enolase. Am. J. Hematol. 72, 234–242 10.1002/ajh.10299
15. Obermajer N., Doljak B., Jamnik P., Fonovic U. P.and Kos J. (2009) Cathepsin X cleaves the C-terminal dipeptide of alpha- and gamma-enolase and impairs survival and neuritogenesis of neuronal cells. Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 1685–1696 10.1016/j.biocel.2009.02.019.
16. Hafner A., Obermajer N.and Kos J. (2010) gamma-1-syntrophin mediates trafficking of gamma-enolase towards the plasma membrane and enhances its neurotrophic activity. Neurosignals 18, 246–258 10.1159/000324292.
17. Жукова И. А., Алифирова В. М., Жукова Н. Г. Нейронспецифическая енолаза как неспецифический маркер нейродегенеративного процесса // Бюллетень сибирской медицины. 2011. № 2.
18. Астахин А. В., Евлашева О. О., Левитан Б. Н. Клиническое и диагностическое значение основного белка миелина и нейронспецифической енолазыв медицинской практике // Астраханский медицинский журнал. 2016. № 4.
19. М. В. Ведунова, К. А. Терентьева, Н. А. Щелчкова, М. А. Косарева, Т. А. Мищенко, О. В. Халецкая, И. В. Мухина Диагностическое значение определения концентрации нейротрофических факторов и нейронспецифической енолазы в крови новорожденных с нарушениями ЦНС // Соврем. технол. мед.. 2015. № 2.
20. Schmechel DE, Brightman MW, Marangos PJ. Neurons switch from non-neuronal enolase to neuron-specific enolase during differentiation. Brain Res. 1980 May 19;190(1):195–214. doi: 10.1016/0006–8993(80)91169–5.