В статье разобраны ключевые моменты аденоассоциированной терапии. Говорится о вирусных векторах, их вкладе в лечение онкозаболеваний и редких патологий.
Ключевые слова: аденоассоциированный вектор, онкопатология, аденоассоциированый вирус, моногеннные болезни, генная терапия.
Аденоассоциированные вирусные (ААВ) векторы привлекли огромное внимание как новый метод лечения. На данный момент имеются эффективные препараты как для терапии заболеваний, так и для профилактики. Первые утверждения на рынке, отличные данные о безопасности препаратов, доступность протоколов крупномасштабного производства, поддержка науки со стороны государства позволяют перейти от изучения терапии редких патологий к распространенным заболеваниям. Онкопатология — серьезное бремя для здоровья как отдельного человека, так и для всего населения. Сейчас существует много препаратов на рынке, которые показали достойную эффективность, но победить неконтролируемый рост клеток до сих пор удается с трудом. В статье представляется актуальный обзор стратегий, которые в настоящее время разрабатываются для использования векторов ААВ в генной терапии онкопатологий, и обсуждаются перспективы будущего внедрения этих доклинических подходов в терапию [1].
Кратко о аденоасссоциированных вирусных векторах
Лечение генетического заболевания мерой противодействия неисправному гену путем добавления функциональной копии или путем замены дефектного гена представляет собой основную концепцию данного метода лечения. Векторы ААВ представляют собой систему доставки, которая с большим успехом применяется в фундаментальных и доклинических исследованиях, а также в клинических разработках, особенно in vivo. В настоящее время имеется более 110 клинических испытаний на людях, в которых используются векторы ААВ, в контексте моногенных наследственных заболеваний. Отчеты о терапевтической пользе для пациентов и отличные показатели безопасности векторов AAV привели к трем маркетинговым одобрениям в западных странах (Glybera, Luxturna, Zolgensma) [2]. AAV являются представителями Parvoviridae с ошибкой репликации, образующими род Dependoparvovirus [3]. Они были обнаружены в 1960-х годах как лабораторная контаминация препаратов аденовируса [3]. Позже эндогенные последовательности ААВ были также обнаружены у различных позвоночных, включая людей и нечеловеческих приматов [4, 5,6]. Антигенный дрейф вызвал эволюцию серотипов вируса, которые особенно различаются в тех участках генома, которые участвуют в прикреплении и проникновении клеток [7]. Эти серотипы формируют прочную основу для разработки векторов. До сих пор ни одно заболевание не было напрямую связано с AAV-инфекцией. Дополнительными преимуществами генной терапии являются высокая стабильность, низкая иммуногенность, относительная простота конструирования вектора, а также широкий спектр.
Генная терапия, направленная на заболевания центральной нервной системы
Самой недавно одобренной генной терапией на основе вектора ААВ в США и некоторых государствах-членах Европейского союза является Zolgensma. Он применяется внутривенно и включает в себя вектор ААВ9 для доставки гена выживаемости мотонейронов 1 в двигательные нейроны ЦНС у пациентов со спинальной мышечной атрофией. Мутации в геноме при спинальной мышечной атрофии приводят к дегенерации альфа-моторных нейронов, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и истощению [8]. ААВ9 был выбран из-за способности преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при внутривенном введении с последующей трансдукцией моторных нейронов [8]. Хотя уровень трансдукции значительно ниже по сравнению с тканями вне ЦНС, особенно печени, одной внутривенной инфузии было достаточно, чтобы продлить выживаемость и улучшить двигательную функцию у пациентов со спинальной мышечной атрофией [9]. Интересно, что также было показано, что ААВrh10 пересекает ГЭБ у мышей и приматов, не являющихся людьми [10], и, таким образом, может рассматриваться как альтернатива ААВ9. Важно отметить, что эта уникальная особенность ААВ9, ААВrh10 и, возможно, нескольких дополнительных серотипов представляет интерес и для генной терапии рака, поскольку она позволит нацеливаться на опухоли головного мозга минимально инвазивным путем.
Выводы
В кратком обзоре было сказано о аденоассоциированных векторах, о их влияние на человечество сейчас, ведь векторная терапия на данный момент развивающаяся и эффективная сфера. Уже имеются препараты, которые одобрены для лечения некоторых болезней (чаще моногенных заболеваний), но наука не стоит на месте и скоро мы подойдем к новой эре лечения онкозаболеваний и редких патологий.
Литература:
- Hanahan D., Weinberg R. A. The hallmarks of cancer. Cell. 2000;100:57–70
- Keeler A. M., Flotte T. R. Recombinant Adeno-Associated Virus Gene Therapy in Light of Luxturna (and Zolgensma and Glybera): Where Are We, and How Did We Get Here? Annu. Rev. Virol. 2019;6:601–621
- Wang D., Tai P. W. L., Gao G. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nat. Rev. Drug Discov. 2019;18:358–378
- Gao G., Vandenberghe L. H., Alvira M. R., Lu Y., Calcedo R., Zhou X., Wilson J. M. Clades of Adeno-associated viruses are widely disseminated in human tissues. J. Virol. 2004;78:6381–6388
- Gao G. P., Alvira M. R., Wang L., Calcedo R., Johnston J., Wilson J. M. Novel adeno-associated viruses from rhesus monkeys as vectors for human gene therapy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002;99:11854–11859
- Smith R. H., Hallwirth C. V., Westerman M., Hetherington N. A., Tseng Y. S., Cecchini S., Virag T., Ziegler M. L., Rogozin I. B., Koonin E. V., et al. Germline viral “fossils” guide in silico reconstruction of a mid-Cenozoic era marsupial adeno-associated virus. Sci. Rep.:28965
- Kotterman M. A., Schaffer D. V. Engineering adeno-associated viruses for clinical gene therapy. Nat. Rev. Genet. 2014;15:445–451.
- Deverman B. E., Ravina B. M., Bankiewicz K. S., Paul S. M., Sah D. W. Y. Gene therapy for neurological disorders: Progress and prospects. Nat. Rev. Drug Discov. 2018;17:641–659
- Mendell J. R., Al-Zaidy S., Shell R., Arnold W. D., Rodino-Klapac L. R., Prior T. W., Lowes L., Alfano L., Berry K., Church K., et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N. Engl. J. Med. 2017;377:1713–1722
- Albright B. H., Storey C. M., Murlidharan G., Castellanos Rivera R. M., Berry G. E., Madigan V. J., Asokan A. Mapping the Structural Determinants Required for AAVrh.10 Transport across the Blood-Brain Barrier. Mol. Ther. 2018;26:510–523
