Актуальность. В последние 10 лет во всем мире прилагаются огромные усилия для разработки новых противотуберкулезных препаратов, реализуются клинические испытания [1, с.3].
Приоритетами Национальной программы борьбы с туберкулезом в Узбекистане являются быстрый и адекватный охват нуждающегося населения новыми противотуберкулезными препаратами в соответствии с целью Новой стратегии ВОЗ «Искоренить туберкулез» добиться окончания глобальной эпидемии к 2035 г.
С ноября 2015г. в Узбекистане начали применять в режимах лечения больных с широким лекарственно устойчивым туберкулезом (ШЛУ ТБ) новый противотуберкулезный препарат бедаквилин.
Бедаквилин (диарилхинолон) является новым противотуберкулезным препаратом с новым механизмом действия, зарегистрированным в России, Европе и США для лечения туберкулеза с определенными профилями устойчивости или для пациентов, у которых имеется непереносимость некоторых противотуберкулезных препаратов, используемых для лечения множественно лекарственно устойчивого туберкулеза (МЛУ ТБ). Механизм действия бедаквилина заключается в нарушении синтеза АТФ (аденозинтрифосфат) в микобактериях туберкулеза (МТБ), тем самым оказывает бактериоцидное действие. Плацебо, контролируемые рандомизированные клинические исследования показали, что бедаквилин при добавлении к оптимизированному режиму МЛУ ТБ, ускоряет конверсию культуры. При наличии побочных нежелательных явлений, они могут быть купированы посредством стандартного наблюдения, и лишь небольшому количеству пациентов, потребуется необходимость прекращения бедаквилина [1, с.10].
Нежелательные явления (НЯ) определяется как любое неблагоприятное медицинское явление, возникшее у пациента, которому назначен фармацевтический препарат, и который необязательно имеет отношение к проводимому лечению. Следовательно, нежелательным явлением может быть любой неблагоприятный или непредусмотренный признак (включая изменение результата лабораторных исследований), симптом или заболевание, временно связанное с использованием медицинского средства, имеющее или не имеющее отношение к данному лекарственному средству [1, с.17; 2, с.10].
Наблюдение за каждым НЯ будет осуществляться до момента прекращения и стабилизации состояния. Появление побочных НЯ во время лечения будет влиять на дополнительную смертность и отрывы от лечения до окончания срока терапии, неблагоприятный исход, возрастающую резистентность, снижение качества жизни.
Цель: изучить частоту побочных нежелательных явлений при применении бедаквилина в комплексном лечении больных с ШЛУ ТБ и пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину.
Материал и методы исследования: Относительно новый препарат бедаквилин начали применять для лечения больных с ШЛУ ТБ и пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину с ноября 2015г. в комплексе с другими препаратами 3-го ряда. В схемах лечения бедаквилин принимали у 61 больных. Основным побочным НЯ бедаквилина является кардиотоксичность, которая проявляется в удлинении QT интервала и увеличении QTcF (коэффициент Фридеричи) рассчитываемый при помощи формулы Фридеричи. Удлинение QT интервала и увеличение QTcF приводит к внезапной остановки сердца и смерти. Кардиотоксичность бедаквилина сохраняется после его приёма еще 6 месяцев, т.е. обладает кумулятивностью. В связи с чем при применении в режимах лечения бедаквилина исходно проводится электрокардиографическое (ЭКГ) исследование. При мониторинге лечения с бедаквилином в первый месяц еженедельно проводится ЭКГ исследование, во втором месяце 2 раза в месяц, с третьего месяца до конца курса лечения ежемесячно.
Вторым по значимости побочным явлением от применения бедаквилина, является гепатотоксичность, которая проявляется в виде повышения трансаминаз (АЛТ-аланинтрансаминаза, АСТ-аспартаттрансаминаза), билирубина, увеличение печени. В связи с чем перед началом лечения исходно определялись печеночные ферменты (АЛТ, АСТ), билирубин, HBsAg (гепатит В), Anti-HCV (гепатит С), ультразвуковое исследование (УЗИ) печени. При мониторинге лечения с бедаквилином в первый месяц еженедельно проводили анализы трансаминаз и билирубин (общий, прямой, непрямой). Во втором месяце лечения в 2 недели 1 раз, начиная с третьего месяца до конца курса лечения бедаквилином ежемесячно. УЗИ печени повторяли по показаниям.
Третьим по значимости побочным явлением, наблюдаемым при приёме бедаквилина является лактоацидоз, который проявляется повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ) более 460,0 и появлением тошноты, рвоты.
Из 61 больных ШЛУ ТБ установлен у 57, пре- ШЛУ ТБ с устойчивостью к офлоксацину (или фторхинолонам) – у 4. Бедаквилин назначали в первые 2 недели ежедневно по 400 мг, в последующие 22 недели 3 раза в недели (понедельник, среда, пятница) по 200 мг. Минимальный курс лечения бедаквилином до 6 мес. (24 неделя). Можно продолжить до года или даже до конца курса лечения ШЛУ ТБ, если больной переносит хорошо и не наблюдается побочные НЯ. Из-за ограниченности бедаквилина мы назначали в режимах лечения ШЛУ ТБ, только 6 мес. Возраст больных колебался от 20 до 60 лет. По гендерному составу: мужчин было – 39, женщин – 22. Из 61 больного 51 (83,6%) принимали бедаквилин в течении 6 месяцев. 7 больные (11,5%) принимали бедаквилин в течении от 10 дней до 2-х месяцев. Они были выписаны за нарушения внутрибольничного режима и сняты из когорты больных, лечащихся бедаквилином. У 3-х больных (4,9%) во время лечения наступил летальный исход: у 1 – профузное легочное кровотечение, у 1 –напряженный спонтанный пневмоторакс, у 1 – острый инфаркт миокарда, который связан с применением бедаквилина.
У 3-х больных (4,9%) наблюдались нарушения ритма в виде желудочковые экстросистолии, которые подтверждены дополнительным Холтеровским исследованием. У 1 больного из этих 3-х пришлось отменить бедаквилин на 2 недели. У 1-го больного на 5-м месяце лечение вынуждены были отменить препарат из-за выраженных экстросистолии по типу бигимении. У 1-го больного на фоне кордарона экстросистолии исчезли без отмены бедаквилина. У 25 (41%) больных наблюдались на ЭКГ признаки нарушения коронарного кровообращения верхушечной, перегородочной и задней стенки левого желудочка, которые купировались препаратами калия, рибоксином, милдронатом, кокарбаксилазой, тиотриозолином. Одновременно продолжили терапию бедаквилином. 1 больная умерла на амбулаторном этапе лечения после выписки из стационара через 2 мес. от сердечного приступа, которого расценили как осложнения применения бедаквилина.
Повышение трансаминаз и билирубина в 1,5 – 2 раза от нормальных цифр наблюдались у 3-х больных (4,9%). У этих больных бедаквилин и другие противотуберкулезные препараты не отменены, даже временно, а продолжили терапию на фоне гепатопротекторов (карсил, эссенциал, тиотриозолин). Только у 1 больного (1,6%) при повышении трансаминаз (АЛТ, АСТ) более 3 раза от нормальных цифр (0,68 и 0,48 ммоль/л соответственно) бедаквилин временно был отменен на 4 недели. После нормализации показателей трансаминаз, продолжена терапия по ШЛУ ТБ с бедаквилином и другими перепрофилированными препаратами 3-го ряда.
Лактоацидоз с повышением ЛДГ выше 460,0, тошноты и рвоты наблюдался у 16 больных (26,2%). При проявлениях лактоацидоза приём бедаквилина и других противотуберкулезных препаратов продолжены с одновременным внутривенным вливанием 4% раствора натрия гидрокарбоната по 100 мл в течении 5 – 7 дней. При этом явления лактоацидоза быстро проходили и состояние больных улучшались.
Конверсия культуры наблюдались у 51 больного (83,6%), которые принимали в режимах лечения бедаквилин 5-6 месяцев (1 больная 5 месяцев, 50 больных 6 месяцев). У 4 (6,6%) больных наблюдался летальный исход, из которых у 2 мы считаем причиной является бедаквилин (1 больная умерла на стационарном этапе лечения, 1 больная на амбулаторном этапе лечения после конверсии культуры). У остальных 6 (9,8%) больных выделение микобактерий сохранялись, эти больные были выписаны за нарушения внутрибольничного режима и принимали бедаквилин лишь от 10 дней до 2 месяцев. Нужно отметить, что у больных, которые принимали бедаквилин в режимах лечения наряду с другими перепрофилированными препаратами 5-6 месяцев у всех 51 (100%) наблюдались стойкое абациллирование, подтвержденной посевом.
Заключение. Таким образом, при применении бедаквилина нарушения ритма сердца в виде экстросистолии наблюдаются в 4,9%, нарушения коронарного кровообращения в 41%. Гепатотоксичность в виде повышения трансаминаз и билирубина проявляется у 6,5% больных. Лактоацидоз наблюдается у 26,2% больных и легко устраняется внутривенными вливаниями 4% раствора натрия гидрокарбоната в течении 5 – 7 дней. У 2-х больных летальный исход связан с применением бедаквилина – 3,3%. Своевременно проведенная сердечная, гепатотропная терапия и терапия против лактоацидоза, позволяет продолжит лечение без отмены бедаквилина, что повышает эффективность лечения больных с ШЛУ ТБ и достижения стойкого абациллирования у 83,6%.
Литература:
- World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. World Health Organization, 2013.
- Побочные реакции на противотуберкулезные препараты (профилактика, мониторинг, купирование). Методические рекомендации. Донецк-2012.
