Приём фолиевой кислоты способствует профилактике дефектов нервной трубки и других врождённых пороков развития, а также снижает риск неблагоприятных исходов беременности. Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется начинать приём фолиевой кислоты за 3 месяца до зачатия и продолжать его в течение первого триместра. Недостаточный уровень фолатов в организме препятствует репликации ДНК и делению клеток, пагубно влияя на быстро делящиеся ткани, такие как костный мозг, и приводя к снижению выработки клеток крови.

Существует гипотеза о том, что применение метилфолата — активной формы фолата — обладает большей эффективностью по сравнению с фолиевой кислотой. Данное предположение основано на наличии полиморфизма гена MTHFR, кодирующего фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, который играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты в организме. Снижение активности этого фермента у носителей полиморфизма может, согласно данной теории, ограничивать эффективность преобразования фолиевой кислоты в её биологически активную форму.

Цель обзора: Оценка сравнительной эффективности 5-метилтетрагидрофолата (метилфолата) и фолиевой кислоты на основе анализа данных современной научной литературы, с учётом распространённости полиморфизма гена MTHFR и его влияния на метаболизм фолатов.

Ключевые слова: фолиевая кислота, метилфолат, метилентетрагидрофолатредуктаза, полиморфизм MTHFR.

Обзор метаболизма фолатов

Фолиевая кислота — это синтетическая, окисленная форма витамина B9. Фолиевая кислота не является биологически активной и чтобы участвовать в строении конечного строительного материала ДНК, подвергается нескольким преобразованиям в печени.

Всасывание фолиевой кислоты происходит в кишечнике с участием протон-зависимого транспортера редуцированного фолата (PCFT). После абсорбции она поступает в печень и клетки, под действием фермента дигидрофолатредуктазы (DHFR) восстанавливается сначала до дигидрофолата (DHF), а затем до тетрагидрофолата (THF). В дальнейшем THF преобразуется в 5,10-метилентетрагидрофолат, который, с участием фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) превращается в 5-метилтетрагидрофолат (5-MTHF). 5-метилтетрагидрофолат — основная циркулирующая в крови биологически активная форма фолата, функционирует как донор метильной группы во многих метаболических реакциях, включая преобразование гомоцистеина в метионин, биосинтез глицина из серина и биосинтез молекул-предшественников ДНК.

Полиморфизм MTHFR

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) — внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболизме фолата. У части населения предполагают существование генетического разнообразия в пределах MTHFR. В настоящее время идентифицировано несколько десятков полиморфизмов, наиболее изученными из которых являются полиморфизмы С677Т и А1298С.

Распространенный вариант С677Т в гене, кодирующемMTHFR, представляет собой переход C в T в позиции 677, что приводит к замене аланина на валин. Эта замена приводит к слегка дисфункциональному термолабильному ферменту МТГФР и приводит к 30 % снижению активности фермента у гетерозигот и 60 % снижению у гомозигот (Frosst et al. 1995).

В связи со снижением активности фермента 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), обусловленным полиморфизмом гена MTHFR (в частности, вариантом C677T), предполагается, что стандартное назначение фолиевой кислоты может быть менее эффективным у носителей этого генетического варианта. В некоторых источниках высказывается мнение о преимуществе использования уже активной формы — 5-метилтетрагидрофолата (метилфолата) — у таких пациентов. В период с января 2020 по октябрь 2021 года на базе Hainan General Hospital было проведено проспективное исследование с участием 450 женщин, проходивших предгравидарную подготовку и первичное дородовое обследование. Полиморфизмы C677T и A1298C гена MTHFR определяли методом флуоресцентной количественной ПЦР по клеткам эпителия слизистой оболочки полости рта. На основе генетических данных, уровня гомоцистеина (HCY) и акушерского анамнеза пациентки были распределены на группы риска нарушения метаболизма фолатов. В группу риска вошли 250 женщин, из которых 46 были дополнительно разделены на две подгруппы: 19 пациенток с гипергомоцистеинемией и неблагоприятным акушерским анамнезом получали 5-метилтетрагидрофолат (метилфолат) в дозе 800 мкг/сут (группа А), а 27 — синтетическую фолиевую кислоту в аналогичной дозировке (группа B). Приём препаратов начинался за 3 месяца до беременности и продолжался до родов. В группе метилфолата было зарегистрировано 3 случая неблагоприятных исходов (15,8 %): 1 выкидыш (5,3 %), 1 преждевременные роды (5,3 %) и 1 преэклампсия (5,3 %). В группе фолиевой кислоты осложнения отмечены у 17 пациенток (62,9 %), включая 5 выкидышей (18,5 %), 3 врождённые аномалии (11,1 %), 2 преждевременные роды (7,4 %), 4 случая задержки внутриутробного роста (14,8 %) и 3 случая преэклампсии (11,1 %). Различия между группами были статистически значимыми (p < 0,05), что указывает на потенциальные преимущества применения метилфолата у женщин с генетическими и метаболическими особенностями фолатного обмена. Однако необходимо учитывать ограничения данного исследования: небольшой размер выборки, мультифакторный характер неблагоприятных исходов и ограниченность международных данных по влиянию полиморфизмов MTHFR на течение беременности.

Результаты эпидемиологических и клинико-лабораторных исследований демонстрируют, что указанный полиморфизм широко распространён в общей популяции, а у большинства гетерозиготных и даже части гомозиготных носителей он не оказывает значимого влияния на метаболизм фолатов при условии адекватного потребления витамина B9. Исследование Wilcken и соавт. (2003), включившее более 7000 новорождённых из 16 регионов мира, продемонстрировало значительные географические и этнические различия в распространённости полиморфизма C677T гена MTHFR. Частота гомозиготного TT-генотипа варьировала от 2,7 % у афроамериканцев (США) до 32,2 % у мексиканцев, при этом в Южной Италии частота достигала 26,4 %, а в северной Европе (например, в Финляндии) не превышала 4 %. Несмотря на широкое распространение T-аллеля, активность фермента MTHFR у большинства носителей (особенно гетерозигот CT) остаётся клинически достаточной для нормального метаболизма фолиевой кислоты. Более того, в регионах с высокой частотой TT-генотипа, таких как южная Италия, не наблюдается пропорционального увеличения числа врождённых пороков развития, что позволяет предположить важную компенсаторную роль пищевого потребления фолатов и других факторов окружающей среды.

Таким образом, в общей популяции 60–70 % людей будут иметь по крайней мере один из этих вариантов, 8,5 % будут гомозиготными по C677T или A1298C, а 2,25 % будут комбинированными гетерозиготными. В целом, 10 % населения будут гомозиготными или комбинированными-гетерозиготными по этим двум полиморфизмам. Полиморфизмы MTHFR в гомозиготной или сложной гетерозиготной форме лишь слегка снижают выработку фермента и, таким образом, имеют ограниченную патологичность. (Sarah Long, Jack Goldblatt, 2016).

В исследовании Erdogan и соавт. (2010) была изучена взаимосвязь между полиморфизмом C677T гена MTHFR и уровнями фолиевой кислоты, витамина B12 и гомоцистеина у турецких детей с дефектами нервной трубки (NTD). Авторы показали, что частоты генотипов C677T и T-аллеля у детей с NTD и их матерей не отличались от показателей контрольной группы (P > 0.05), что свидетельствует об отсутствии связи между данным полиморфизмом и повышенным риском развития NTD в исследуемой популяции. Более того, вопреки распространённому предположению о снижении уровней фолата и витамина B12 при наличии термолабильного варианта фермента, у детей с NTD концентрации как фолата, так и витамина B12 были достоверно выше, чем у здоровых лиц (P = 0.041 и P = 0.002 соответственно). Эти данные противоречат гипотезе о сниженной биодоступности фолата при полиморфизме MTHFR и предполагают, что при достаточном нутритивном обеспечении метаболизм фолиевой кислоты может сохраняться на адекватном уровне даже у носителей генетических вариантов. Таким образом, полученные результаты ставят под сомнение необходимость рутинного назначения метилфолата вместо фолиевой кислоты в клинической практике у данной группы пациентов.

Экономические аспекты выбора формы фолата

Следует учитывать и экономическую составляющую при выборе формы фолата для профилактики и ведения беременности. Стоимость препаратов 5-метилтетрагидрофолата существенно превышает цену традиционной фолиевой кислоты. Так, упаковка фолиевой кислоты (30 таблеток) в розничной продаже стоит в среднем около 1200 тенге, тогда как аналогичный объём метилфолата обойдётся в 4000–7000 тенге в зависимости от производителя и дозировки. Учитывая необходимость длительного приёма данных препаратов — как на этапе прегравидарной подготовки, так и в течение первого триместра беременности — разница в стоимости может оказать значительное влияние на доступность терапии, особенно для социально уязвимых групп населения. В условиях отсутствия чётких клинических доказательств преимуществ метилфолата перед фолиевой кислотой для большинства пациентов с нормальным фолатным статусом, финансовый аспект становится дополнительным аргументом в пользу использования стандартной формы витамина B9.

Заключение

Полиморфизм MTHFR C677T широко распространён в различных популяциях и, как правило, оказывает умеренное влияние на активность фермента. При достаточном потреблении фолатов его клиническое значение минимально. Таким образом, для большинства людей наличие этого полиморфизма не требует изменения стандартных рекомендаций по приёму фолатов. Соответственно, замена фолиевой кислоты на метилфолат в рутинной практике является необоснованной. Более того, следует учитывать и экономическую составляющую: препараты метилфолата значительно дороже фолиевой кислоты, что может ограничивать их доступность для пациентов и не оправдывает дополнительную финансовую нагрузку при отсутствии доказанных клинических преимуществ.

Литература:

1. Wilcken B, Bamforth F, Li Z, et al. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): Findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet 2003;
2. M. O. Erdogan, S. H. Yildiz, M. Solak, et al. C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene does not affect folic acid, vitamin B12, and homocysteine serum levels in Turkish children with neural tube defects, 2010.
3. Jie Song, Ruihong Lan. et al. Influence of different forms of folic acid supplementation on pregnancy outcomes under various exposure factors. Sage journals 2025.
4. Sarah Long, Jack Goldblatt. MTHFR genetic testing: Controversy and clinical implications, Australian Family Physician 2016;
5. Burda P, Schäfer A, Suormala T, et al. Insights into severe 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency: Molecular genetic and enzymatic characterization of 76 patients. Hum Mutat 2015;
6. Mami Hiraoka, Yasuo Kagawa. Genetic polymorphisms and folate status, 2017.