Влияние новых производных хромона на изменение биоэлектрических параметров работы сердца в условиях острого инфаркта миокарда



В результате исследования установлено, что среди четырех новых производных хромона наиболее благоприятное влияние на изменении электрофизиологических свойств сердечной мышцы в условиях острого инфаркта миокарда, оказывает соединение X3ANO₂OK. При этом эффект от применения соединения X3ANO₂OK был сопоставим с эффектом препарата сравнения — мельдонием.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, производные хромона

Введение. Несмотря на существенные успехи современной кардиологии в понимании патогенеза, профилактики и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) уровень смертности от патологических состояний, ассоциированных с дисфункцией сердечно-сосудистой системы не только не уменьшается, но и имеет тенденцию к увеличению [3]. Так согласно статистическим данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно регистрируется 17 млн. случаев летального исхода от ССЗ, а к 2025 году данный показатель может приблизиться к значению 25 млн. в год [4]. В структуре смертности от ССЗ основная доля смертельного исхода приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и в частности на терминальную форму ИБС — инфаркт миокарда (ИМ). В этой связи остро встает вопрос своевременной профилактики развития ИМ [1]. Профилактические мероприятия по предотвращению ИМ включают, прежде всего, рациональную фармакотерапию, а также устранение факторов риска заболевания [3–6]. Однако зачастую профилактические меры не приводят к необходимому результату и поэтому одной из основных проблем современной кардиологии можно считать стабилизацию работы сердца, особенно его биоэлектрических параметров [2,7], при манифестации инфаркта миокарда. В этой связи целенаправленный поиск фармакологически активных соединений, способных не только нивелировать факторы риска развития ИМ, но и проявляющих кардиопротекторные свойства представляет несомненный научно — практический интерес [1], что и предопределило цель настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить влияние новых производных хромона на изменение биоэлектрических параметров работы сердца в условиях острого инфаркта миокарда.

Материалы иметоды исследования. Исследование реализовано на 70 крысах — самцах линии Wistar (половозрелые, массой 220–240 грамм), разделенных на 7 равных экспериментальных групп (n=10). Первая группа крыс — ложнооперированные животные (ЛО). Вторая группа крыс являлась группой негативного контроля (НК). Третьей группе животных вводили препарат сравнения мельдоний (Милдронат, Grindex (Латвия)) в дозе 90 мг/кг [1]. Четвертая, пятая, шестая и седьмая группы животных получали новые производные хромона под шифрами Х3АF, Х3АFOK, X3ANO₂ и X3ANO₂ОК соответственно, в дозе 20 мг/кг. Изучаемые соединения и препарат сравнения вводились интаргастрально ежедневно на протяжении 14 дней. НК группа животных получала 0,9 % раствор натрия хлорида в эквиобъемном количестве. По истечении указанного времени у крыс, кроме ЛО группы животных, (к данной группе крыс применялись все последовательные манипуляции, что и к оставшимся группам животных, за исключением перевязки коронарной артерии) в условиях хлоралгидратной (350 мг/кг) анестезии воспроизводили острый инфаркт миокарда (ОИМ), путем лигирования шелковой нитью левой нисходящей коронарной артерии [1]. Спустя 24 часа осуществляли ЭКГ — мониторирование с применением системы электрокардиографа «Поли-Спектр-8/В» (Нейрософт, Россия). Результаты эксперимента обрабатывали методами вариационной статистики, с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, США)

Результаты и обсуждение.

Оценивая изменение биоэлектрических параметров работы сердца в условиях ОИМ (табл.1) установлено, что у группы крыс негативного контроля по сравнению с ЛО животными наблюдается увеличение амплитуды зубцов Р и Т на 50 % (p<0,05) и в 7,3 (p<0,05) раза соответственно, удлинение интервалов P-Q и Q-T на 102 % (p<0,05) и 104,8 % (p<0,05) соответственно, уменьшение амплитуды зубца R в 2,5 (p<0,05) раза, урежение ЧСС и удлинение интервала R-R на 79,5 % (p<0,05) и 99,6 % (p<0,05) соответственно. Полученные данные согласуются с литературными источниками [7].

Применение мельдония в условиях ОИМ, способствовало уменьшению, относительно НК группы крыс амплитуды зубца Т на 38,9 % (p<0,05) и длины интервала P-Q на 20,9 % (p<0,05), при этом амплитуда зубца R, величина интервала Q-T статистически значимо не отличалась от аналогичного значения ложнооперированных животных. Величина интервала R-R, амплитуда зубца Р и ЧСС при применении мельдония статистически значимо не отличались от показателей группы крыс негативного контроля.

Таблица 1

Влияние исследуемых соединений и мельдония на изменение биоэлектрических параметров работы сердца в условиях ОИМ на фоне экспериментальной гиперхолистеринемии

Группа	ЧСС, уд./мин.	P, мВ	R, мВ	Т, мВ	P-Q, мс	QRS, мс	QT, мс	R-R, мс
ЛО	424,67±13,662	0,02±0,004	0,2±0,027	0,03±0,01	41,5±3,253	79,67±8,527	79,33±7,172	142±4,803
НК	236,50±13,423#	0,04±0,004#	0,08±0,017#	0,25±0,027#	83,83±5,212#	75,33±3,537	162,50±13,98#	283,50±21,101#
Мельдоний	288,33±9,649	0,04±0,005	0,24±0,013*	0,18±0,007*	69,33±6,209*	72,67±1,764	86,17±1,905*	209,50±7,796
X3ANO2	280,50±12,325	0,03±0,002	0,13±0,011*	0,20±0,015*	66,67±3,422	84,83±8,15	117,50±16,321*	202,33±9,752
X3ANO2OK	319,50±2,825*	0,03±0,004	0,20±0,01*	0,19±0,009*	48,00±2,38*	73,67±0,76	53,17±1,014*	187,17±1,579*
X3AF	282,83±10,553*	0,02±0,003	0,12±0,005*	0,25±0,009	76,00±0,931	90,50±1,31	142,83±2,496	199,67±7,306*
X3AFOK	257,17±21,725	0,03±0,006	0,18±0,013*	0,29±0,022	82,67±1,706	83,50±0,764	94,33±7,911*	224,83±31,122

Примечание: # — статистически значимо (U- критерий Манна — Уитни) относительно ЛО группы животных (p<0,05);

* — статистически значимо (U- критерий Манна — Уитни) относительно НК группы животных (p<0,05).

На фоне введения крысам соединений X3ANO₂ и X3AFOK (табл.1) по сравнению с НК группой животных отмечено увеличение амплитуды зубца R на 62,5 % (p<0,05) и 125 % (p<0,05) соответственно. Также введение данных соединений способствовало уменьшению величины интервала Q-T соответственно на 38,9 % (p<0,05). Кроме того при применении соединения X3ANO₂ наблюдалось уменьшение амплитуды зубца Т на 25 % (p<0,05). Остальные изучаемые параметры существенных изменений, по сравнению с НК группой животных, не претерпели.

При применении соединения X3AF существенно по отношению к НК группе крыс значимо изменились лишь ЧСС, амплитуда зубца R, которые увеличились на 19,5 % (p<0,05) и 50 % (p<0,05) соответственно. Величина интервала R-R напротив уменьшилась на 42 % (p<0,05).

На фоне применения соединения X3ANO₂OK (табл.1) у крыс относительно группы животных негативного контроля отмечено уменьшение амплитуды зубца Т и увеличение амплитуды зубца R на 31,6 % (p<0,05) и 2,5 (p<0,05) раза соответственно. Также введение соединения X3ANO2OK способствовало увеличению ЧСС по отношению к НК группе крыс на 35 % (p<0,05) и уменьшению интервала R-R на 51,4 % (p<0,05). Кроме того при применении данного соединения отмечено восстановление величины интервалов Q-T и P-Q практически до значений ложнооперированной группы животных.

Полученные в ходе настоящего исследования данные позволяют предполагать наличие у новых производных хромона кардиотропных свойств. При этом наблюдаемые изменения могут быть связаны с антицитокиновой активностью производных хромона [9], в частности для данного класса соединений характерна способность подавлять продукцию ФНО — α [9], играющего существенную роль в патогенезе инфаркта миокарда [8].

Выводы.

1. Смоделированный острый инфаркт миокарда сопровождается сбоем в работе биоэлектрической системы миокарда, что отражается в увеличении амплитуды зубца Т в 7,3 (p<0,05) раза, при уменьшении амплитуды зубца R в 2,5 (p<0,05) раза, удлинением интервала Q-T на 104,8 % (p<0,05).
2. Пероральное курсовое применение мельдония в дозе 90 мг/кг стабилизировало работу сердца в условиях острого инфаркта миокарда.
3. В ряду изучаемых производных хромона наиболее выраженными кардиотропными свойствами обладает соединение X3ANO₂OK, которое было сопоставимо по величине фармакологической активности с препаратом сравнения — мельдонием.

Литература:

1. Даниленко Л. М., Покровский М. В., Харитонова О. В., и др. Изучение противоишемической активности в ряду производных 3-(2, 2, 2-триметилгидразиний) пропионата при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. — 2011. — № 22 (117). — С.5–8
2. Зуховицкая Е. В. Факторы риска внезапной аритмической смерти, их проявления и методы выявления у больных с ИБС часть 2 // Журнал ГрГМУ. 2007. № 2 (18). С.3–8.
3. Жернакова Н. И., Ромащенко О. В., Горбач Т. В., и др. Клинико-экспериментальное исследование эффективности фосфокреатина при ишемии миокарда // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. 2012. № 16 (135). С.176–181.
4. Кузьмичев Д. Е., Вильцев И. М., Скребов Р. В., и др. Инфаркт миокарда в клинике // ПЭМ. 2015. № 1–2 (57–58). С.49–51.
5. Южик Е. И., Лушникова Е. Л. Медико-биологические аспекты моделирования атеросклеротического процесса // Фундаментальные исследования. — 2012. — № 10–1. — С. 176–183.
6. Ramji D. P., Davies T. S. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets // Cytokine & Growth Factor Reviews. -2015.- Vol.26(6).- P. 673–685.
7. Reddy K., Khaliq A., Henning R. J. Recent advances in the diagnosis and treatment of acute myocardial infarction // World Journal of Cardiology. — 2015. — Vol.7(5).- P.243–276.
8. Saxena A., Russo I., Frangogiannis N. G. Inflammation as a therapeutic target in myocardial infarction: learning from past failures to meet future challenges // Translational research : the journal of laboratory and clinical medicine. — 2016.- Vol.167(1).- P. 152–166.
9. Nancy T.Subin M. Z. Pharmacological Activities Of Chromene Derivatives: An Overview // Asian Journal Of Pharmaceutical And Clinical Research. — 2013.- Vol.6.- P. 11–15.