Современные аспекты терапии аденомы гипофиза



Среди опухолей хиазмально-селлярной области наиболее часто встречающимися являются аденомы гипофиза, составляющие порядка 18 % от всех опухолей данной локализации. В подавляющем большинстве случаев это доброкачественные новообразования, характеризующиеся медленными темпами роста и прогрессии. Однако, достойны упоминания эндокринные, неврологические, офтальмологические нарушения, а также развитие очаговой неврологической симптоматики, в связи с опухолевой прогрессией. Среди аденом гипофиза первое место занимают опухоли, сопровождающиеся синдромом гиперпролактинемии — пролактиномы, а также гормонально-неактивные аденомы гипофиза, каждая приблизительно по 35 %. Следующими по частоте являются соматотропиномы, около 13–15 %, сопровождающиеся симптомами акромегалии. Реже встречаются тиреотропиномы, кортикотропиномы, гонадотропиномы, смешанные формы. В возрастном диапазоне аденомы гипофиза занимают период от 30 до 50 лет, что составляет наиболее трудоспособный возраст. В связи со всем вышесказанным, аденомы гипофиза, их диагностика, и особенно, лечение представляют собой важную медико-социальную проблему. [32]

Kwancharoen R., et al. считают, что большинство рецидивов пролактином случаются спустя 12 месяцев после отмены Каберголина (при приеме не менее 2 лет). [1]

По мнению Mao ZG et al. предварительное применение Ланреотида до транссфеноидальной хирургии улучшает показатели ремиссии. [2]

Colao A. et al. утверждают, что значительное снижение уровней кортизола у пациентов с болезнью Кушинга, получивших Пазиреотид, подтверждает его потенциальное использование в качестве целенаправленного лечения кортикотропин-секретирующих аденом гипофиза. [3]

По данным исследования Simeoli C. et al. Пазиреотид вызывает значительное уменьшение объема опухоли у 62,5 % пациентов через 6 месяцев и у 100 % пациентов через 12 месяцев и иногда индуцирует радиологическое исчезновение опухоли. [4]

Petersenn S. et al. считают, что после 7 недель применение Пазиреотида 27 % больных получили биохимический ответ. У 39 % пациентов объем опухоли гипофиза уменьшился более чем на 20 %. [5]

Lacroix A. et al. в своем исследовании демонстрируют измеримое уменьшение объема опухоли гипофиза у пациентов, которые получали Пазиреотид. Не было отмечено никакой взаимосвязи между размером аденомы в начале и масштабом изменения объема опухоли в ответ на терапию. [6]

Colao A. et al. доказали, что Пазиреотид продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с Октреотидом. [7]

Lenzi J. et al. утверждают, что транссфеноидальная хирургия более эффективна, чем микроскопический метод при макроаденомах и аденомах с супраселлярным расширением. [8]

Casar-Borota O. et al. показали, что эффективность терапии Октреотидом зависит от экспрессии рецепторов соматостатина. [9]

Fusco A. et al. показали, что во время терапии Октреотидом опухолевый остаток увеличился у 5 из 26 пациентов (19 %) в группе лечения и у 7 из 13 в контрольной группе (53 %). [10]

Linsler S. et al. продемонстрировали преимущество последних разработок хирургии гипофиза в краткосрочных и долгосрочных результатах. [11]

Fang H. J. et al. доказали, что Октреотид может контролировать уровни гормонов и повреждать ультраструктуру опухолевых клеток и органелл. [12]

Iglesias P. et al. доказали, что эндоскопическая эндоназальная хирургия является положительным предиктором отсутствия опухолевой визуализации и полного излечения при последующем наблюдении. [13]

Misir Krpan A. et al.: параллельная терапия Темозоломидом и облучением представляется весьма эффективной в достижении контроля объема опухоли. В исследовании [14]

Gatto F. et al. показали, что Октреотид и Пазиреотид в равной степени снижают секрецию гормона роста. [15]

Briceno V. et al. описали распространенность биохимической ремиссии у пациентов с кавернозной инвазией синуса была ниже, чем у пациентов без инвазии кавернозного синуса после транссфеноидальной хирургии. [16]

Touma W. et al. описан случай стойкой ремиссии у пациента с одновременной химиолучевой терапией, объединившей Темозоломид и Бевацизумаб. [17]

Cebula H. et al. считают, что золотым стандартом хирургического лечения болезней гипофиза, в том числе болезни Кушинга, является транссфеноидальный эндоназальный эндоскопический метод. [18]

Molitch M. E. утверждает, что для пролактином исходной терапией обычно являются агонисты допамина. Для всех других аденом гипофиза начальная терапия — это, как правило, транссфеноидальная хирургия. [19]

Omodaka S. et al. Предоперационная эмболизация гигантской аденомы гипофиза является полезной процедурой, которая потенциально может снизить заболеваемость и смертность пациентов. [20]

По мнению Yu Y. L. et al. адъювантная стереотаксическая радиохирургия киберножом обеспечивает контроль рецидива в 94 % случаев. [21]

Sadik ZHA. et al. доказали, что адъювантное лечение с помощью радиохирургии гамма-ножом дает такой же высокий долгосрочный контроль над опухолью, как и отсроченное. Ни адъювантная, ни отсроченная радиохирургия гамма-ножом не индуцировала дополнительные неврологические осложнения. Существует тенденция, что адъювантная радиохирургия гамма-ножом вызывает меньше дополнительных эндокринологических дефицитов по сравнению с отсроченной. [22]

Han S. et al. в своем исследовании показали, что для гигантской аденомы гипофиза транссфеноидальные и транскраниальные подходы должны сочетаться гибко, исходя из характеристик опухоли. В некоторых случаях одновременный комбинированный подход может максимизировать экстирпацию опухоли и снизить риск набухания и кровотечения остаточной опухоли. [23]

Исследование Shkarubo A. N. et al. подтвердило, что современные малоинвазивные методы позволяют удалять крупные аденомы гипофиза (и другие опухоли) задней черепной ямки с использованием эндоскопического эндоназального подхода. [24]

Yadav Y. et al. показали, что большинство последних отчетов одобряют эндоскопическую эндосазальную трансфеноидальную хирургию с точки зрения безопасности, качества жизни и резекции опухоли, пребывания в больнице, лучшего эндокринологического и визуального исхода по сравнению с микроскопической техникой. [25]

D'Haens J. et al. согласны с тем, что полностью эндоскопическая трансфеноидальная хирургия для функционирующей аденомы гипофиза приводит к лучшему эндокринологическому результату неинвазивных макроаденом, по сравнению с традиционной микрохирургической техникой. Тем не менее, заболеваемость эндоскопическим методом была выше с точки зрения скорости послеоперационных утечек спинномозговой жидкости. [26]

Astaf'eva L. I. et al. при сравнительном анализе результатов хирургического и консервативного лечения пролактином Каберголином у 57 пациентов динамика оцениваемых симптомов, вызванных сокращением опухоли, показали, что первичное консервативное лечение пролактином более предпочтительно, чем хирургическое. [27]

Oeken J. et al. считают, что на данный момент эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная гипофизарная хирургия показала себя наиболее эффективным и безопасным методом лечения аденомы гипофиза с хорошими ранними и поздними результатами лечения. [28]

Minniti G. et al. в своем исследовании показали следующее: отсутствие долгосрочного контроля означает, что в настоящее время нет информации о возможном сокращении случаев поздней радиацией индуцированной токсичности. [29]

Kreutzer J. et al. подчеркивают ценность первичной транссфеноидальной хирургии как заслуживающей обсуждения альтернативы допаминергической терапии у молодых пациентов с микропролактиномами или кистозными опухолями. [30]

Minniti G. et al. доказали, что новые методы лучевой терапии обеспечивают безопасное и эффективное лечение рецидивирующих или остаточных аденом гипофиза. Пациенты с малыми или отсутствующими остаточными опухолями после операции могут находиться под наблюдением, без немедленного постоперационного облучения. [31]

Мельниченко Г. А. и др. заключили, что у 10–15 % пациентов, получавших лечение агонистами дофамина, то есть Каберголином, наблюдалась резистентность к данному препарату. [33]

Махкамов К. Э. и др. сделали вывод, что исход хирургического лечения осложненных аденом гипофиза путем транссфеноидальной аденомэктомии зависит от адекватной предоперационной подготовки пациента, направленной на коррекцию гемодинамических нарушений и поддержание гемостаза. [34]

Астафьева Л. И. и др. пришли к выводу, что терапия Каберголином приводит к уменьшению размеров пролактином в 85 % случаев. Наиболее выраженные результаты наблюдались у пациентов молодого возраста; с гигантским размером опухоли; эндо-супраселлярной локализацией. Наиболее значимо опухоль уменьшалась в первые 3 месяца медикаментозной терапии. В дальнейшем темпы уменьшения объема опухоли постепенно снижались, достигая минимального эффекта после 12 месяцев применения агониста дофамина. [35]

Исходя из всего вышесказанного, можно заключить, что большинство исследователей в своих изысканиях находят подтверждение важной роли производных соматостатина в терапии аденомы гипофиза, а также в профилактике рецидивов опухолей данной локализации. Среди производных соматостатина наиболее эффективным в плане уменьшения объема опухолей препаратом является Октреотид. В ряде исследований Пазиреотид так же показал себя не менее эффективным представителем данной группы лекарственных препаратов. Производные соматостатина могут использоваться как в составе комбинированной терапии совместно с хирургическим методом, так и в качестве самостоятельного метода лечения опухолей незначительного объема. Консервативная терапия пролактин-продуцирующих опухолей гипофиза дофаминомиметиками, в частности, Каберголином, предпочтительнее хирургического метода лечения, в связи с его более высокой эффективностью и неинвазивностью. Каберголин должен назначаться не менее двух лет, в качестве адекватных превентивных мер, предупреждающих возникновение рецидива. Каберголин особенно эффективен в отношении макроаденом гипофиза не подлежащих лечению хирургическими методами, в том числе эндоскопической эндоназальной транссфеноидальной аденомэктомией. В то же время, эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная хирургия является «золотым стандартом» оперативного лечения аденом гипофиза небольших размеров с точки зрения безопасности и достижения терапевтического эффекта, по сравнению с микроскопической хирургией;

Аденомы гипофиза являются серьезной медико-социальной проблемой, возникающей в наиболее активном трудоспособном возрасте. Такая ситуация требует немедленных решительных действий, направленных на предотвращение возникновения и рецидивов заболевания, раннее его выявление, а также своевременное и рациональное лечение, основанное на последних достижениях доказательной медицины и медицинской техники, ориентированное на благосостояние и высокий уровень жизни пациента.

Таким образом, наиболее рациональным подходом к лечению пациентов с данной нозологией является комбинированная терапия, включающая обязательное предоперационное и постоперационное назначение лекарственных средств из группы производных соматостатина, таких как Октреотид и Пазиреотид, и эндоназальная транссфеноидальная хирургия в качестве операционного метода. В случае пролактин-продуцирующих опухолей наиболее рациональным методом лечения является консервативная терапия дофаминомиметиками (Каберголин) в течение не менее двух лет.

Литература:

1. Kwancharoen R., Auriemma R. S., Yenokyan G. et al. — Second attempt to withdraw cabergoline in prolactinomas: a pilot study. // Springer New York LLC, 2014; 17: 451–6.
2. Mao Z. G., Zhu Y. H., Tang H. L. et al. — Preoperative lanreotide treatment in acromegalic patients with macroadenomas increases short-term postoperative cure rates: a prospective, randomised trial. // European journal of endocrinology. 2010 Apr; 162: 661–6.
3. Colao A., Petersenn S., Newell-Price J. A. et al. — 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease. // The New England journal of medicine. 2012 Mar 8; 366: 914–24.
4. Simeoli C., Auriemma R. S., Tortora F. et al. — The treatment with pasireotide in Cushing's disease: effects of long-term treatment on tumor mass in the experience of a single center. // Humana Press Inc. 2015; 50: 725–40.
5. Petersenn S., Schopohl J., Barkan A. et al. — Pasireotide (SOM230) demonstrates efficacy and safety in patients with acromegaly: a randomized, multicenter, phase II trial. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2010 Jun; 95: 2781–9.
6. Lacroix A., Gu F., Schopohl J. et al. — Tumor volume reduction in patients with cushing's disease treated with pasireotide. Endocrine reviews. // Conference: 97th annual meeting and expo of the endocrine society, ENDO 2015. United states. Conference start: 20150305. Conference end: 20150308.
7. Colao A., Bronstein M. D., Freda P. et al. — Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2014 Mar; 99: 791–9.
8. Lenzi J., Lapadula G., D'Amico T. et al. — Evaluation of trans-sphenoidal surgery in pituitary GH-secreting micro- and macroadenomas: A comparison between microsurgical and endoscopic approach. // Journal of neurosurgical sciences. 2015; 59: 11–8.
9. Casar-Borota O., Heck A., Schulz S.. et al. — Expression of SSTR2a, but not of SSTRs 1, 3, or 5 in somatotroph adenomas assessed by monoclonal antibodies was reduced by octreotide and correlated with the acute and long-term effects of octreotide. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2013 Nov; 98: E1730–9.
10. Fusco A., Giampietro A., Bianchi A.. et al. — Treatment with octreotide LAR in clinically non-functioning pituitary adenoma: Results from a case-control study. // Pituitary. 2012; 15: 571–8.
11. Linsler S., Quack F., Schwerdtfeger K. et al. — Prognosis of pituitary adenomas in the early 1970s and today-Is there a benefit of modern surgical techniques and treatment modalities? // Clin Neurol Neurosurg. 2017 Mar 2;156:4–10.
12. Fang H. J., Fu Y., Wu H. W. et al. — Short-term Preoperative Octreotide for Thyrotropin-secreting Pituitary Adenoma. // Chin Med J (Engl). 2017 Apr 20;130(8):936–942.
13. Iglesias P., Arcano K., Triviño V. et al. — Non-functioning pituitary adenoma underwent surgery: A multicenter retrospective study over the last four decades (1977–2015). // Eur J Intern Med. 2017 Apr 4. pii: S0953–6205(17)30127–9.
14. Misir Krpan A., Dusek T., Rakusic Z. A et al. — Rapid Biochemical and Radiological Response to the Concomitant Therapy with Temozolomide and Radiotherapy in an Aggressive ACTH Pituitary Adenoma. // Case Rep Endocrinol. 2017; 2017:2419590.
15. Gatto F., Feelders R. A., Franck S. E. et al. — In vitro head-to-head comparison between octreotide and pasireotide in GH-secreting pituitary adenomas. // J Clin Endocrinol Metab. 2017 Mar 13.
16. Briceno V., Zaidi H. A., Doucette J. A. et al. — Efficacy of transsphenoidal surgery in achieving biochemical cure of growth hormone-secreting pituitary adenomas among patients with cavernous sinus invasion: a systematic review and meta-analysis. // Neurol Res. 2017 May;39(5):387–398.
17. Touma W., Hoostal S., Peterson R. A. et al. — Successful treatment of pituitary carcinoma with concurrent radiation, temozolomide, and bevacizumab after resection. // J Clin Neurosci. 2017 Mar 11. pii: S0967–5868(16)31433–3.
18. Cebula H., Baussart B., Villa C. et al. — Efficacy of endoscopic endonasal transsphenoidal surgery for Cushing's disease in 230 patients with positive and negative MRI. // Acta Neurochir (Wien). 2017 Mar 9.
19. Molitch M. E. — Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. // JAMA. 2017 Feb 7;317(5):516–524.
20. Omodaka S., Ogawa Y., Sato K. et al. — Preoperative embolization and immediate removal of a giant pituitary adenoma: a case report. // BMC Res Notes. 2017 Jan 26;10(1):63.
21. Yu Y. L., Yang Y. J., Lin C. et al. — Analysis of volumetric response of pituitary adenomas receiving adjuvant CyberKnife stereotactic radiosurgery with the application of an exponential fitting model. // Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(4):e4662.
22. Sadik ZHA., Voormolen EHJ., Depauw PRAM. et al. — Treatment of Nonfunctional Pituitary Adenoma Postoperative Remnants: Adjuvant or Delayed Gamma Knife Radiosurgery? // World Neurosurg. 2017 Apr;100:361–368.
23. Han S., Gao W., Jing Z. et al. — How to deal with giant pituitary adenomas: transsphenoidal or transcranial, simultaneous or two-staged? // J Neurooncol. 2017 Apr;132(2):313–321.
24. Shkarubo A. N., Shishkina L. V., Serova N. K. et al. — Endoscopic endonasal surgical treatment of large pituitary adenoma, spreading into the posterior fossa. // Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko. 2015;79(6):85–91.
25. Yadav Y., Sachdev S., Parihar V. et al. — Endoscopic endonasal trans-sphenoid surgery of pituitary adenoma. // J Neurosci Rural Pract. 2012 Sep;3(3):328–37.
26. D'Haens J., Van Rompaey K., Stadnik T. et al. — Fully endoscopic transsphenoidal surgery for functioning pituitary adenomas: a retrospective comparison with traditional transsphenoidal microsurgery in the same institution. // Surg Neurol. 2009 Oct;72(4):336–40.
27. Astaf'eva L. I., Kadashev B. A., Kalinin P. L. et al. — Selection of management tactics in treatment of giant prolactin-secreting pituitary adenomas. // Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko. 2009 Apr-Jun;(2):23–8.
28. Oeken J., Hohrein D. — Videoendoscopic endonasal-transsphenoidal surgery of pituitary adenomas from a rhinological viewpoint. // HNO. 2009 Aug;57(8):774–80.
29. Minniti G., Gilbert D. C., Brada M. — Modern techniques for pituitary radiotherapy. // Rev Endocr Metab Disord. 2009 Jun;10(2):135–44.
30. Kreutzer J., Buslei R., Wallaschofski H. et al. — Operative treatment of prolactinomas: indications and results in a current consecutive series of 212 patients. // Eur J Endocrinol. 2008 Jan;158(1):11–8.
31. Minniti G., Jaffrain-Rea M. L., Osti M. et al. — Radiotherapy for nonfunctioning pituitary adenomas: from conventional to modern stereotactic radiation techniques. // Neurosurg Rev. 2007 Jul;30(3):167–75.
32. Жестикова М. Г., Кан Я. А., Шоломов И. И. — Современные методы лечения аденом гипофиза. // Саратовский научно-медицинский журнал. 2011. № 1 С.112–114.
33. Мельниченко Г. А., Дзеранова Л. К., Бармина И. И. и др. — Резистентность к терапии агонистами дофамина у пациентов с гиперпролактинемией // Вестн. репр.. 2007. № 1 С.33–41.
34. Махкамов К. Э., Азизов М. М. — Результаты транссфеноидальных вмешательств у больных с осложненными аденомами гипофиза // Журнал «Нейрохирургия и неврология Казахстана». 2009. № 2–3 (15–16).
35. Астафьева Л. И., Кадашев Б. А., Кутин М. А. — Изменение размеров пролактин-секретирующих макроаденом гипофиза на фоне терапии агонистами дофамина // Вестник РНЦРР. 2010. № 10 С.1.