Апластическая анемия (АА) — группа патологических состояний, характеризующаяся панцитопенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции костного мозга (2000 болезней от А до Я. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2010. Изд.2-е. С. 70–71).

Обычно выделяют 2 группы таких анемий — приобретенные и врожденные (наследственные). Наследственные АА — небольшая группа, встречающаяся преимущественно у детей. Причиной приобретенных форм считаются вирусы, токсические вещества, лекарства. В то же время у конкретного больного практически никогда не удаётся найти ни один из этих факторов. Правда, в последние десятилетия подтверждается возможная роль одного из вирусов — парвовируса 19.

Клиника АА слагается из обычныхпризнаков малокровия, однако, в отличие от других форм, часто могут выявляться кровоподтёки. Важный признак, отличающий эту болезнь от миелодиспластического синдрома — отсутствие спленомегалии.

В анализах периферической крови — угнетение всех 3-х ростков: уменьшение эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Ретикулоцитопения. Почти правилом является высокая СОЭ (35–50 мм/час).

В костном мозге уменьшено количество миелокариоцитов и мегакариоцитов, увеличено количество лимфоцитов, плазмоцитов.

Следует отметить чрезвычайные трудности лечения данной группы анемий. До последних десятилетий, когда в практику лечения вошла трансплантация стволовых клеток, излечение анемии и даже достижение длительного рецидива было трудной и почти недостижимой задачей.

В настоящее время аллогенная трансплантация стволовых клеток считается методом выбора первой линии у больных молодого возраста с тяжёлой и очень тяжёлой АА (3,9). Она применяется в сочетании с кроличьим антилимфоцитарным глобулином (лошадиный антилимфоцитарный глобулин стал дефицитным), циклоспорином А и элтромбопагом (револейд) (стимулятор тромбопоэтиновых рецепторов).

Особенно эффективна трансплантация, если гемопоэтические стволовые клетки взяты у родителей или у братьев-сестёр (12).

В работе K. Pawelecetal., (8) на основе анализа лечения 63 детей с АА, было показано, что при лечении кроличьим антилимфоцитарным глобулином в сочетании с циклоспорином А достигаются хорошие результаты. К 112 дню лечения была получена полная ремиссия у 10 из 63, а частичная у 18. Через год после начала терапии 64,9 % находились в ремиссии, в том числе 28 % в полной и 15,9 % — в частичной. Более того,

10-летняя выживаемость и 10-летняя бессобытийная выживаемость (без рецидива, без инфекций) имела место у 67 % и 57 % пациентов соответственно.

N. Yoshidoetal., (11) проанализировали результаты пересадок костного мозга и применения иммуносупрессивной терапии у 599 больных детей с приобретенной тяжёлой АА за период с 1992 по 2009 гг. Пересадка костного мозга была произведена у 213, иммуносупрессивная терапия проводилась 386 больным. Оказалось, что общая выживаемость между этими двумя группами была одинаковой.

Однако улучшение у больных, которым пересаживали костный мозг, была более полным и устойчивым. Благоприятным фактором для трансплантации оказался возраст не старше 10 лет. Выбор иммуносупрессивной терапии, как терапии первой линии расценён как неблагоприятный момент для излечения.

L. Willisetal., (10) провели поиск исследований по лечению АА с 1977 по 2014 г. Они установили, что лечение антилимфоцитарным глобулином в сочетании с циклоспорином А и глюкокортикостероидами улучшает 5-летнюю выживаемость больных, отклик на лечение и снижает рецидивирование.

Авторы нашли, что лошадиный антилимфоцитарный глобулин становится недоступным и применяется в основном кроличий. Выявлено, что имеются попытки применения при АА даклизумаба, алемтозумаба (кэмпас) и элтромбопага, однако пока таких исследований мало.

P.Malhotraetal., (5) считают, что лечение антилимфоцитарным глобулином, циклоспорином А показано тем пациентам, которым по какой либо причине не может быть произведена трансплантация аллогенных стволовых клеток. Обычно эффект проявляется за 3 и 6 месяцев. Они сравнивали эффективность низкой дозы атгам (антитимоцитарный глобулин) — 25 мг/кг/м.т/с в течение 4-х дней, по сравнению со стандартной дозой местного (Индия) антитимоцитарного глобулин — тимогаммы 40 мг/кг м. т./с. также 4 дня.

Авторы пришли к выводу, что в целом результаты оказались статистически достоверно сопоставимыми и в странах с ограниченными ресурсами допустимо применение низких доз антилимфоцитарного глобулина в сочетании иммуносупрессантами.

Из литературных источников (1,2,4,7), известно, что в возникновении аплазии костного мозга (во всяком случае, апластических кризов) могут играть роль вирусы, в частности, парвовирус 19. B. Mishraetal., (6) показали, что, действительно парвовирус 19 при определения IgM к нему у больных АА выявляется у 40,7 % против 5 % в контрольной группе.

При молекулярно-генетическом анализе ДНК парвовируса 19 выявляется у 37 % больных АА, против 0 % в контрольной группе. Авторы резонно считают это свидетельством значимости этого вируса в генезе АА, но нужны исследования для выявления механизма воздействия вируса на костный мозг человека.

Таким образом «золотой стандарт» лечения апластической анемии настоящего времени — пересадка костного мозга или аллогенных стволовых клеток, антилимфоцитарный глобулин, циклоспорин А (сандиммун), элтромбопаг и глюкокортикостероиды. Разумеется, необходима сопутствующая, симптоматическая терапия.

В данном нашем исследовании поставлена цель: дать оценку стационарному лечению больных АА в гематологическом отделении РКБ РД.

Задачи исследования: 1. Правильно ли лечат таких больных? 2. Достигается ли какой-либо успех за короткий период современного стационарного лечения?

Материалы иметоды. Материалом для работы послужил архивный материал — истории болезни больных, находившихся на лечении в гематологическом отделении РКБ МЗ РД в 2013 году. Всего больных 24. Средний возраст больных 47,8 лет. Женщин14 (59 %), мужчин 10 (41 %). Диагноз: приобретенная АА неизвестной этиологии. Время пребывания в больнице 15,04 дня.

Методы исследования: выкопировки данных из историй болезни, составление анкет на каждую историю болезни. Обработка материала.

Результаты исследования

Гематологические данные при поступлении

Гемоглобин 55,6±14,1 г/л. Эритр. 2,37±0,52х10¹²/л. ЦП 0,73. Ретикулоциты 1,5±1,5 %. Тромбоциты 57,33±44,3х10⁹/л. Лейкоциты 2±1х10⁹/л. Лейкоформула: эозин. 1,66±1,1 %, пал. 2±1,2 %, сегм. 44,95±21,4 %. Лимф. 33,27±13,5 %. Мон. 4,33±1,8 %

ЖСК 29,08±30,7 мкмоль/л. Ферритин 402,63±309,1

Из полученных данных можно видеть, что к моменту поступления больных в стационар у них имелась тяжёлая форма анемии. По цветовому показателю анемия была гипохромной. В определённой мере были сохранены и ретикулоциты. Такая сохранность этих показателей не очень характерна для АА. Однако остальные данные по периферической крови подтверждают этот диагноз: значительно уменьшены все 3 ростка кроветворения — красный, белый и тромбоцитарный. Поэтому диагноз не вызывает сомнения.

Проводившееся лечение

Сандиммун по 200 мг получало 9 чел., по 300–4 чел., по 400 мг — 1 чел.

Глюкортикостероиды были назначены 14 больным. Преднизолон получали 4 больных (в средней дозе 75 мг/кг, м.т.). Дексаметазон — 10 человек 16 мг (эквивалентно 80 мг преднизолона), 3 по 8 мг (40 мг) и 1 больной 4 мг (20 мг).

Колониестимулирующий фактор лейкостим — применён 3 больным

Эритропоэтин (веро-эпоэтин) получали 19 человек. Средняя доза 20 000 МЕ.

Фолиевую кислоту получали 15 человек. Средняя доза 8 мг в сутки. Витамин В₁₂ в средней дозе 500 мкг — 12 человек.

Витамин С — 11 человек. Витамин В6–10 человек. Корсил 7 человек. Физраствор внутривенно по 400 мл 7 человек и по 200 мл 7 человек. Глюкозу 0,5 % 400 мл 7 человек.

Ещё ряд больных получали омез, различные антибиотики.

Гематологические данные после лечения (через 15,04 дня)

Нв 82,08±18,2 г/л. Эритр. 2,89±0,46х10¹²/л. ЦП 0,82. Ретикулоциты 1,63±1,2 %. Тромбоциты 62,3±40,9х10⁹/л. Лейкоц. 2,26±1,5х10⁹/л. Лейкоформула: эозин. 1,33±0,57 %; пал. 1,8±1,3 %; сегм. 47,3617,3± %. Лимф. 38,85±17,6 %. Мон. 3,71,8± %.

Обсуждение. Расчёты показывают, что суточное прибавление гемоглобина составило 1,76 г/л. Такой эффект принято считать достаточным. Это же заключение подтверждается тем фактом, что вся группа больных в целом из градации «тяжёлая степень болезни» перешла в группу «средней тяжести» (Hb 55,6 г/л и 82,08 г/л соответственно).

Следует сказать, что задача современного стационарного лечения большинства групп анемий в стационаре третьего уровня — Республиканской больнице — не ставит перед собой задачу полного излечения болезни. Основная задача — уточнить диагноз, определить необходимый курс лечения, выявить, что этот курс работает и направить на долечивание на второй (районная больница) или третий уровень (амбулатория).

Наши данные при оценке в целом свидетельствуют о том, что эта задача в РКБ МЗ РД для больных апластическими анемиями выполняется.

К сожалению, рассмотрение конкретно проведенных лечебных мероприятий свидетельствует о том, что имеют место многочисленные недостатки.

1. Сегодня полностью выпадает главное звено лечения таких больных, практикуемое в мире — пересадка костного мозга или аллогенных стволовых клеток.
2. Также полностью выпадает звено второго план — введение антилимфо- или тимоцитарного глобулина. Это состояние следует считать недопустимым и свидетельствует о недостаточной инициативе как со стороны лечащих врачей, зав. отделением, так и заместителя по лечебной работе отделений терапевтического профиля РКБ МЗ РД. Лимфоцитарный глобулин в России имеется. Он может быть получен и обязательно должен применяться в схеме лечения АА.
3. Сандиммун. К сожалению, продолжается назначение препарата «на глазок». Правильным является назначение этого препарата от 3 до 5 мг/кг/м.т./с, чего в наших случаях нет. Следовательно, больной не получает адекватной дозы лекарства, да и результаты лечения оценить не представляется возможным.
4. Глюкортикостероиды имеются и в практике зарубежных врачей при лечении АА. Однако в гематологическом отделении РКБ МЗ РД и в их назначении имеются нарушения. По данным литературы дозировка глюкокортикостероидов для лечения АА должна быть примерно 2 и более г/м.т./с. Отсюда следует вывод, что практически все наши больные получали неадекватную дозу глюкокортикостероидов.
5. Колониестимулирующий фактор. Как видно из преамбулы, в иностранной литературе данный фактор в лечении АА не упоминается. Однако он есть в отечественной литературе и, поэтому, видимо может быть применён. Трое наших больных получали двойную терапию из «золотого стандарта»: сандиммун и колониестимулирующие факторы.

Средний прирост гемоглобина у них составил 1,4 г/л то есть, был даже ниже, чем в целом по группе, хотя различия не достоверны. Материал слишком мал, чтобы делать окончательные выводы, однока, можно сказать что колониестимулирующие факторы при АА малоэффективны.

6. Эритропоэтин (веро-эпоэтин) как указывалось выше, получали 19 человек из 24 человек. Если подойти к вопросу с большой меркой — то это следует считать ошибкой врача. Эритропоэтины — достаточно дорогие лекарства и их назначение всегда должно быть взвешенным.

Но, в данном случае речь идёт даже не об этом. Как правило, при апластической анемии уровень эритропоэтинов в крови бывает повышенным. Поэтому здесь это были зря выброшенные деньги и труд медсестры. В показаниях к назначению эритропоэтинов нет АА. В работах иностранных автором они также не упоминаются, как препараты, могущие быть применены при АА,

Мы проанализировали наши данные также с точки зрения влияния лечения в зависимости от степени тяжести анемии. С группой «очень тяжелая анемия» со средним гемоглобином 41,6 г/л было 8 человек, а «среднетяжелая» со средним гемоглобином 64,1 г/л — 1 человек Средняя прибавка за сутки в группе с очень тяжелой анемией составило 1,55 г/. То же в группе среднетяжёлых больных составило 2,35 г/л.

Эти данные лишь ещё раз подтверждают аксиомтическое положение — чем тяжелее болезнь, тем хуже она поддаётся лечению.

Большинство пациентов получали витамин В12 и фолиевую кислоту. Эти назначения также следует поставить под сомнение.

В настоящее время лечение должно быть персонифицировано или персонализировано. А это означает, что врач, прежде чем назначить эти препараты обязан определить у пациента их уровень. Однако это не делается. Одна из причин — анализы не производятся в РКБ МЗ РД и они могут производиться лишь платно. А это не устраивает ни врача, ни больного, ни администрацию больницы.

Это и хлопотно и чревато неприятностями для всех участников лечебного процесса. Больной может потребовать бесплатного их производства, ибо они входят в стандарт исследования. Лечащий врач может быть наказан, если он попросит больного сделать анализы за деньги.

Кроме вышеуказанных лекарств анализированные нами больные с АА получали ещё очень много лекарств. В данном исследовании мы не ставили цели оценить необходимость этих лекарств и обоснованность их назначения. В настоящее время практически любой поступающий в стационар больной коморбиден — у него не только основная болезнь, но и множество сопутствующих. И АА не исключение. У 7 из наших больных было по 1 сопутствующей болезни, а у 8 — по 2.

Поэтому, возможно, что лекарства и были необходимы. И всё же врачи должны строже подходить к назначению сопутствующей терапии. Надо больше работать с больным на психологическом уровне, лечить его словом, внушением, разъяснением его болезни, вреда и пользы лекарств.

Эта — не менее важная сторона врачевания и излечения больного, чем назначение лекарств. Кроме того, это немаловажная сторона врачебной деятельности, учитывая современное нищенское обеспечение медицины в нашем государстве. Чем строже мы будем подходить к лечению, тем больше будет у нас возможность лечить современными основными лекарствами всех больных. Хотя, конечно, при современном иезуитском состоянии дел в России, нет никакой уверенности в том, что от этого будет какая-то польза для больных гематологического отделения.

Если все средства скопом поступают в РКБ МЗ РД на больных всех профилей, нет никакой уверенности в том, что сэкономленные в гематологическом отделении средства будут ему же возвращены и использованы для блага больных этого отделения. Ведь никто сегодня не контролирует, сколько средств расходуется на 10 % больных, которые лечатся в хирургических стационарах, и на 90 % больных терапевтического профиля.

Выводы

1. В лечении больных АА в гематологическом отделении РКБ МЗ РДимеются серьёзные недостатки.
2. Больные не получают основные лекарства, могущие привести к излечению таких больных: пересадку костного мозга или аллогенных стволовых клеток, а также антилимфоцитарной или антитимоцитарный глобулин.
3. Назначение иммуносупрессивной терапии в виде сандиммуна нуждается в корректировке, определяя дозу препарата на кг/м.т, а не просто на миллиграммы. Кроме того, следует помнить о том, что в мировой печати выбор этого препарата, как лечебного средства первой линии считается ошибочным.
4. Врачам следует также подкорректировать дозы глюкокортикостероидов, доводя их до рекомендуемых в мировой литературе.
5. Назначение колониестимулирующих факторов при АА следует признать малоэффективным.
6. Назначение эритропоэтинов при АА следует считать ошибочным.
7. В случаях АА, протекающей с тяжёлой тромбоцитопенией, рекомендуется к терапии добавлять элтромбопаг (револейд) внутрь по 50 мг 2 раза в день.
8. В настоящее время назначать больным, в данном случае больным АА, витамин В₁₂ и фолиевую кислоту без предварительного определения их уровня в крови, следует расценивать как врачебную и фармакоэкономическую ошибку.

Литература:

1. Шамов И. А., Байгишиева Н. Ч. Серповидноклеточная болезнь. Махачкала: ИПЦ ДГМА, 2006. 157 с.
2. Шамов И. А., Байгишиева Н.Дж. Серповидноклеточная болезнь. Германия. Saarbrucken: Lambert Academy Publishing. 2012. 145 с.
3. DeZern A. E., Guinan E. C. Aplastic anemia in adolescents and young adults // Acta Haematol. 2014. Vol. 132, N 3–4. P. 331–339.
4. Kellermayer R., Faden H., Grossi M. Clinical presentation of parvovirus B19 infection in children with aplastic crisis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. Vol. 2, N 12. P. 1100–1101.
5. Malhotra P., Bodh V., Guru Murthy G. S., Datta A. K., Varma N., Varna S. Outcomes of immunosuppressant therapy with lower dose of antithymocyte globulin and cyclosporine in aplastic anemia // Hematology. 2014 Sep 2. [Epub ahead of print].
6. Mishra B., Malhotra P., Ratho R. K., Singh M. P., Varma S., Varma N. Human parvovirus B19 in patients with aplastic anemia // Am. J. Hematol. 2005. Vol. 79, N 2. P. 166–167.
7. Oh S. E., Kim J. H., Choi C. H. et al. An adult with aplastic crisis induced by human parvovirus B19 as an initial presentation of hereditary spherocytosis // Korean J. Intern. Med. 2005. Vol. 20. N 1. P. 96–99.
8. Pawelec K., Salamonowicz M., Panasiuk A. et all. Immunosuppressive Treatment in Children with Aplastic Anemia: Rabbit Antithymocyte Globulin // Adv. Exp. Med. Biol. 2014. Oct 14. [Epub ahead of print]
9. Shin S. H., Lee S. E., Lee J. W. Recent advances in treatment of aplastic anemia // Korean J. Intern. Med. 2014. Vol. 29, N 6. P. 713–726.
10. Willis L., Rexwinkle A., Bryan J., Kadia T. M. Recent Developments in Drug Therapy for Aplastic Anemia // Ann. Pharmacother. 2014. Vol. 48, N 11. P. 1469–1478.
11. Yoshida N., Kobayashi R., Yabe H. et all. First-line treatment for severe aplastic anemia in children: bone marrow transplantation from a matched family donor vs. immunosuppressive therapy // Haematologica. 2014. Sep 5. pii: haematol..2014..109355. [Epub ahead of print].
12. Zhang Y., Liu X. D., He X. P., Lou J. X., Guo Z., Chen H. R. [Retrospective analysis of therapeutic efficacy of haploidentical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe aplastic anemia] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2014. Vol. 22, N 5. P. 1354–1358. [Article in Chinese]