Актуальность применения соединений родонидов в медицинской практике (краткий обзор литературы)



В представленной обзорной статье рассмотрены основные аспекты применения соединений родонидов (тиоцианатов, SCN^-) в медицинской практике. Исторически тиоцианаты привлекали внимание как потенциальные антигипертензивные агенты, однако их широкое использование было ограничено токсичностью и появлением более безопасных лекарств. В то же время современные исследования подчёркивают роль SCN^- в системе врождённого иммунитета, в частности в лактопероксидазной (LPO) микробицидной цепи, где SCN^- служит субстратом для образования гипотиоциановой кислоты (HOSCN). Этот окислитель обладает выраженным бактерицидным действием при умеренных концентрациях и лучше переносится клетками хозяина, чем другие реактивные формы (например, гипохлорит). Кроме того, тиоцианаты могут выступать антиоксидантами, защищая ткани от повреждающего воздействия свободных радикалов и продуктов окислительного стресса. В обзоре также обсуждается двойственность SCN^-: с одной стороны, его адекватные уровни, необходимые для защиты слизистых оболочек и эпителиальных клеток, а с другой — избыток может негативно влиять на функцию щитовидной железы, вызывая гипотиреоз. Перспективными направлениями дальнейших исследований считается разработка форм топического и системного применения SCN^- (или его производных), а также тщательное изучение механизма действия и безопасности при различных патологических состояниях. Эта информация важна для оптимизации стратегий противоинфекционной защиты и создания новых терапевтических подходов.

Ключевые слова: родониды (тиоцианаты), лактопероксидазная система, гипотиоциановая кислота (HOSCN), антиоксидантная активность, антигипертензивная терапия, гипотиреоз, врождённый иммунитет.

This review article discusses the potential medical applications of rhodanide (thiocyanate, SCN^-) compounds. Historically, thiocyanates gained attention as possible antihypertensive agents, but their clinical use was limited by toxicity issues and the emergence of safer drugs. In recent years, however, modern research has highlighted the role of SCN^- in innate immunity, particularly in the lactoperoxidase (LPO) system. There, SCN^- serves as a substrate for the formation of hypothiocyanous acid (HOSCN), an oxidant with potent bactericidal properties at physiologically moderate concentrations, which is relatively less harmful to host cells compared to other reactive species (e.g., hypochlorite). Thiocyanates can also exhibit antioxidant activity, protecting cells from oxidative stress and assisting in the repair of protein modifications. Despite these protective effects, SCN^- has a dual nature: insufficient levels may reduce innate defense, whereas excessive levels can impair thyroid function, potentially inducing hypothyroidism. Future research directions include the development of topical and systemic formulations of SCN^- (or its derivatives), as well as a thorough investigation of its mechanisms of action and safety in a wide range of clinical settings. Such knowledge could facilitate improved anti-infective strategies and inspire novel therapeutic interventions.

Keywords: thiocyanates (rhodanides), lactoperoxidase system, hypothiocyanous acid (HOSCN), antioxidant activity, antihypertensive therapy, hypothyroidism, innate immunity.

Введение

Соединения родонидов, или тиоцианатов, представляют собой соли и эфиры родоновой (тиоциановой) кислоты, имеющие общее анионное основание SCN^- . В англоязычной литературе SCN^- часто обозначают как thiocyanate или «псевдогалоген» [4, с. 14]. Тиоцианаты давно вызывали интерес в медицине по следующим причинам:

1. Антигипертензивные свойства (ранние опыты применения при гипертонической болезни) [16,21]
2. Участие в иммунной защите (в частности, в лактопероксидазной [LPO] системе). [2,6,9,15,17,18,19,20,22]
3. Противомикробное и цитопротекторное действие (образование гипотиоцианита [OSCN^-]). [7,8,10,12,13]
4. Влияние на функцию щитовидной железы (за счёт ингибирования йодного транспорта). [1,3,5,11]

В последние годы интерес к SCN^- в контексте медицины вновь возрос, во многом благодаря открытию его роли в механизмах врождённого иммунитета и антиоксидантной защите тканей, и следующим важным свойствам SCN^- и LPO-системы:

— Тиоцианат (SCN^-) участвует в защите хозяина ( host defense ) как субстрат для секретируемой лактопероксидазы (LPO) [2,22]

— LPO (и ряд родственных пероксидазных ферментов: EPO, GPO, MPO, SPO, TPO) катализируют окисление SCN^- перекисью водорода (H2O2) с образованием гипотиоциановой кислоты (HOSCN).

— HOSCN — мощный бактерицидный агент, относительно селективно поражающий микроорганизмы и при этом хорошо переносимый клетками тканей хозяина.

— Существует определённая полемика, связанная с дозо-зависимым эффектом HOSCN: в умеренных, физиологических концентрациях он нетоксичен для тканей, однако высокие «пиковые» дозы (в экспериментальных условиях) могут оказывать повреждающее действие. Подобная «двойственность» характерна и для других эндогенных окислителей (H2O2, HOCl).

— SCN^- обладает антиоксидантными свойствами, защищая клетки от таких окислителей, как гипохлорит (HOCl), а также способствуя «ремонту» хлораминов белков.

— Диверсифицированная роль SCN^- — как фактора защиты от инфекций и как антиоксиданта — открывает новые перспективы его использования в медицине [6,8,9,12,18,19]

1. Исторический аспект применения тиоцианатов

1.1. Раннее использование при гипертонической болезни

Первым документированным случаем лечения гипертонии с помощью тиоцианатов (родонидов) считается работа Treupel и Edinger (1900); в 1903 году Pauli представил тиоцианаты как перспективный терапевтический препарат при повышенном давлении. Позже, в 1909 году, лечение натрием тиоцианатом (sodium thiocyanate) описал Л. Дж. Богерт (Bogert L. J.). Однако из-за побочных эффектов (включая неврологические расстройства, нарушения пищеварения) и появления более безопасных средств тиоцианаты не получили широкого распространения.

В 1940-х годах интерес к SCN^- снова возрос благодаря разработке более точных методов измерения его концентрации в плазме, однако, согласно данным Hines (1946) 484848, препарат всё ещё вызывал сильные побочные эффекты и был «не очень эффективным» в снижении давления. К середине XX века в научном сообществе укоренилось мнение, что гипертония — это защитный механизм, в частности, «компенсаторная» реакция организма на нарушение кровотока 494949. В итоге тиоцианаты так и не закрепились в качестве системного антигипертензивного средства [21].

1.2. Развитие антигипертензивной фармакотерапии

В период с 1920 по 1970 годы врачи осторожно относились к «агрессивному» снижению артериального давления, полагая, что гипертония (особенно умеренная) может быть компенсаторным механизмом 494949. Лишь в случаях злокачественного течения (malignant hypertension) рассматривалось более активное вмешательство. Параллельно велись исследования других групп препаратов: антималярийных (пентакин), пирогенов 505050, ганглиоблокаторов (тетраэттиламмония, гексаметония) и др. Все они в итоге оказались более эффективными, чем тиоцианаты, или же обладали сопоставимой токсичностью.

Таким образом, интерес к SCN^- как антигипертензивному агенту постепенно сошёл на нет, хотя исторический опыт стимулировал дальнейшее изучение фармакологических свойств тиоцианатов [16].

2. Тиоцианаты и системы врождённого иммунитета

2.1. Роль SCN^- в лактопероксидазной (LPO) микробицидной системе

Одной из наиболее значимых современных областей применения тиоцианатов (родонидов) является участие в пероксидазных системах , функционирующих на слизистых оболочках и в ряде биологических жидкостей. SCN^- рассматривают как «предпочтительный» субстрат для лактопероксидазы (LPO), которая при наличии H2O2 формирует гипотиоциановую кислоту (HOSCN):

Сформированный HOSCN обладает выраженным антимикробным действием: он может «обезвреживать» бактериальные клетки, нарушая их метаболизм. При этом HOSCN считается более «щадящим» для клеток хозяина по сравнению с другими окислительными агентами (например, HOCl). Однако в очень высоких концентрациях HOSCN или при болюсном «вбросе» могут возникать повреждения клеток и тканей. Подобная «двойственность» характерна и для других эндогенных окислителей доп.инф.доп. инф.доп.инф

2.2. Распространённость SCN^- в биологических жидкостях

SCN^- встречается во внеклеточных жидкостях большинства млекопитающих (плазма, слюна, бронхиальный секрет, слёзная жидкость, желудочный сок, молоко) в концентрациях от 0,01 до 3 мМ. Источниками тиоцианата являются:

1. Пищевые продукты (особенно крестоцветные овощи).
2. Синтез из цианидов ферментами роданезного цикла (митохондриальная Rhodanese, цитозольные сульфотрансферазы).

В слизистых оболочках дыхательных путей и ротовой полости лактопероксидаза (LPO) и родственные ферменты в присутствии SCN^- формируют эффективную линию врождённой иммунной защиты [9, 12, 15, 17].

3. Противовоспалительный и цитопротекторный потенциал

3.1. Механизмы антиоксидантной защиты

SCN^- способен взаимодействовать с рядом окислителей, в том числе с гипохлоритом (HOCl), «перенаправляя» реакцию и смягчая вредное действие свободных радикалов. Кроме того, SCN^- может помогать в «ремонте» белковых хлораминов, восстанавливая функцию белков. В условиях хронического воспаления (например, при болезнях лёгких или полости рта) это действие может иметь высокую клиническую ценность [19, 20].

3.2. Цитопротекция в респираторной патофизиологии

Исследования на клеточных культурах показывают, что SCN^- снижает оксидантный стресс и воспалительную активацию эпителия дыхательных путей 333. В совокупности с антимикробным действием (LPO/OSCN^-) это открывает перспективы для разработки препаратов местного действия (ингаляции, полоскания, назальные спреи), которые усиливали бы барьерную функцию слизистых оболочек. [6, 8, 22].

4. Влияние на функцию щитовидной железы

Тиоцианаты конкурируют с йодидом за переносчики в клетках щитовидной железы и могут тем самым оказывать зобогенный (зобообразующий) эффект при высоких дозах. С другой стороны, сама thyroid peroxidase (TPO) тоже способна образовывать HOSCN при наличии SCN^- и H2O2.

В прошлом калий тиоцианат пытались использовать для снижения захвата йода при гипертиреозе, однако повсеместного применения данный подход не получил из-за токсичности SCN^- и непредсказуемых колебаний гормонального фона [1, 3, 5, 11]

5. Перспективы и ограничения

1. Перспективы

— Микробицидное и противовоспалительное действие : HOSCN перспективен как более селективный и «щадящий» окислитель. Возможны разработки местных (топических) форм в оториноларингологии, стоматологии, пульмонологии.

— Антиоксидантная функция : SCN^- способен защищать ткани от ряда агрессивных радикалов (HOCl и др.) и «ремонтировать» повреждения белков, что актуально при хронических воспалительных патологиях.

— Новая фармакология SCN^- : учитывая его двойственную природу (и защитную, и потенциально токсичную), будущие исследования могут сфокусироваться на оптимальных дозировках и формах доставки.

2. Ограничения

— Токсичность и риск гипотиреоза : при неконтролируемом приёме или хроническом накоплении SCN^- может нарушаться йодный обмен и развиваться зобогенный эффект.

— Недостаток крупных клинических испытаний : необходимы рандомизированные исследования, оценивающие безопасность и эффективность SCN^- в конкретных терапевтических показаниях.

— Дозовая «двойственность» : при физиологическом умеренном уровне HOSCN относительно безопасен, однако болюсная или сверхфизиологическая экспозиция в экспериментальных моделях демонстрирует цитотоксический эффект.

Заключение

Соединения родонидов (тиоцианатов) и сам анион SCN^- представляют интересный объект для фармакологии и медицины. Исторически тиоцианаты применялись как антигипертензивные средства, но были вытеснены более эффективными и менее токсичными препаратами. Современные исследования возрождают интерес к SCN^- в другом аспекте — качестве естественного компонента врождённого иммунитета (через системы пероксидаз: LPO, EPO, MPO и др.), а также как возможного антиоксиданта при воспалительных и деструктивных процессах.

С учётом антибактериальных, противовоспалительных и антиоксидантных свойств SCN^- перспективными направлениями остаются:

— Разработка местных препаратов (полоскания, спреи, ингаляционные формы).

— Создание комплексных средств защиты слизистых оболочек, укрепление барьерных функций организма.

— Изучение безопасных доз и способов доставки для предотвращения потенциальной токсичности (гипотиреоза, цитотоксических эффектов).

Таким образом, SCN^- — эндогенное соединение, обладающее сложными и во многом уникальными биологическими функциями, которые при надлежащем исследовании и контроле могут найти применение в современной клинической практике.

Литература:

1. Beamish R. E., Johnson N. E., Hatfield P. J., Parmley W. W. Observations on thyroid function in hypertensive patients treated with potassium thiocyanate // American Heart Journal. — 1954. — Vol. 47, No. 3. — P. 404–410.
2. Conner GE, Salathe M, Forteza R. The lactoperoxidase system links anion transport to host defense in cystic fibrosis.FEBS Letters. 2007;581(2):271–278. doi: 10.1016/j.febslet.2006.12.022
3. Dahlberg P. A., Sjostrom B., Akerstrom M. et al. Effect of thiocyanate levels in milk on thyroid function in iodine deficient subjects // The American Journal of Clinical Nutrition. — 1985. — Vol. 41, No. 5. — P. 909–916. — PMID: 3993612
4. Das D., De S., Banerjee R. K. Thiocyanate, a plausible physiological electron donor of gastric peroxidase // The Biochemical Journal. — 1995. — Vol. 305, Pt 1. — P. 59–66. — PMID: 7832760
5. Estes J. E., Sittig R. A., Pattison J. E. Hypothyroidism and mild myxedema from thiocyanate intoxication // The American Journal of Medicine. — 1946. — Vol. 1. — P. 342–349.
6. Fragoso M. A., Fernandez V., Forteza R. et al. Transcellular thiocyanate transport by human airway epithelia // The Journal of Physiology. — 2004. — Vol. 561, Pt 1. — P. 183–194. — DOI: 10.1113/jphysiol.2004.070516
7. Gattas M. V., Forteza R., Salathe M., Conner G. E. Oxidative epithelial host defense is regulated by infectious and inflammatory stimuli // Free Radical Biology & Medicine. — 2009. — Vol. 47, No. 6. — P. 856–868. — DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.06.022
8. Gerson C., Sabater J., Scuri M. et al. The lactoperoxidase system functions in bacterial clearance of airways // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. — 2000. — Vol. 22, No. 6. — P. 665–671. — DOI: 10.1165/ajrcmb.22.6.3996
9. Gould N. S., Min E., Martin R. J., Day B. J. Hypertonic saline increases lung epithelial lining fluid glutathione and thiocyanate: two protective CFTR-dependent thiols against oxidative injury // Respiratory Research. — 2010. — Vol. 11. — P. 119. — DOI: 10.1186/1465–9921–11–119
10. Klebanoff SJ, Clem WH, Luebke RG. The peroxidase-thiocyanate-hydrogen peroxide antimicrobial system.Biochimica et Biophysica Acta. 1966;117(1):63–72. PMID: 4288624
11. Leung A. M., Lamar A., He X. et al. Iodine status and thyroid function of Boston-area vegetarians and vegans // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2011. — Vol. 96, No. 8. — P. E1303–E1307. — DOI: 10.1210/jc.2011–0256
12. Lorentzen D, Durairaj L, Miller D, Holzhauer A, Hammer E, Vulda M, Trawick E, Driscoll N. Concentration of the antibacterial precursor thiocyanate in cystic fibrosis airway secretions. Free Radical Biology & Medicine. 2011;50(Suppl 1):S98. (Meeting Abstract A17, SFRBM 2011)
13. Mikola H, Waris M, Tenovuo J. Inhibition of herpes simplex virus type 1, respiratory syncytial virus and echovirus type 11 by peroxidase-generated hypothiocyanite. Antiviral Research. 1995;26(2):161–171.doi: 10.1016/0166–3542(94)00062–6
14. Morgan T. D. B., Richards R. E. The ionisation constant of thiocyanic acid // Journal of the Chemical Society (Resumed). — 1965. — P. 4090–4092. — DOI: 10.1039/JR9650004090
15. Nishioka T., Sato K., Ito M. et al. Effects of pH and thiocyanate on hydrogen peroxide-induced evolution of molecular oxygen in human mixed saliva // Archives of Oral Biology. — 1996. — Vol. 41, No. 8–9. — P. 965–969. — DOI: 10.1016/0003–9969(96)00043–7
16. Ruskin A., Wolfberg J., Freedman S. Comparative study of potassium thiocyanate and other drugs in the treatment of essential hypertension // American Heart Journal. — 1947. — Vol. 33, No. 2. — P. 153–164. — PMID: 20299461
17. Schultz CP, Chee GH, Lapointe L, Gagnon J, Mantsch HH. Thiocyanate levels in human saliva: quantitation by Fourier transform infrared spectroscopy. Analytical Biochemistry. 1996;235(1):83–86.PMID: 8619496 (DOI не указан в PubMed)
18. Singh A. K., Pandey N., Rathore D. et al. Inhibition of lactoperoxidase by its own catalytic product: crystal structure of the hypothiocyanate-inhibited bovine lactoperoxidase at 2.3 A resolution // Biophysical Journal. — 2009. — Vol. 96, No. 2. — P. 646–657. — DOI: 10.1016/j.bpj.2008.10.023
19. Thomas E. L. Lactoperoxidase-catalyzed oxidation of thiocyanate: equilibria between oxidized forms of thiocyanate // Biochemistry. — 1981. — Vol. 20, No. 11. — P. 3273–3280. — DOI: 10.1021/bi00516a030
20. Thomas E. L., Fishman M., Daniel L. L. Oxidation of chloride and thiocyanate by isolated leukocytes // The Journal of Biological Chemistry. — 1986. — Vol. 261, No. 19. — P. 9694–9702. — PMID: 3088033
21. Watkinson G., Evans G. Potassium Thiocyanate for Hypertension. Br Med J. 1947 May 3;1(4504):595–598. doi: 10.1136/bmj.1.4504.595
22. Wijkstrom-Frei C., El-Chemaly S., Ali-Rachedi R. et al. Lactoperoxidase and human airway host defense // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. — 2003. — Vol. 29, No. 2. — P. 206–212. — DOI: 10.1165/rcmb.2002–0209OC