Клиническая перспектива низкоуглеводных кетогенных диет: описательный обзор



С древних времен было известно, что длительное голодание или «водная диета» могут использоваться для контроля припадков при эпилепсии. В 1920-х годах было обнаружено, что диета, состоящая в основном из жиров, то есть «кетогенная диета» с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, может воспроизводить эффекты голодания, и эти положительные эффекты были приписаны выработке кетонов, таких как β- гидроксибутират (BHB), ацетоацетат и ацетон в печени В настоящее время терапия КД является общепринятой терапией трудно поддающихся лечению эпилепсий в дополнение к более широкому использованию при различных неврологических расстройствах [1].

Цель исследования

Предложить обзор характеристик основных диетических режимов, применяемых при лечении различных клинических состояний, а также научных данных, оправдывающих их использование, с упором на диеты с низким и нулевым содержанием углеводов, а также на различные виды голодания. Кетогенная диета (КД) — это диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, которая стимулирует выработку кетоновых тел в печени посредством жирового обмена.

Классическая кетогенная диета состоит из соотношения макронутриентов 4:1 (4 грамма (г) жира на каждый 1 г белков плюс углеводов вместе взятых), что смещает преобладающий источник калорий с углеводов на жир. Жирные кислоты, метаболизируемые печенью, образуют кетоновые тела ацетоацетат (который спонтанно превращается в ацетон) и β-гидроксибутират, которые попадают в кровоток и используются органами, включая мозг, где они далее метаболизируются в митохондриях для выработки энергии. При использовании кетогенной диеты органы используют кетоновые тела в качестве основного источника топлива для центральной нервной системы для замены глюкозы.

Для повышения гибкости и вкусовых качеств были разработаны менее строгие варианты КД, включая кетогенные диеты с более низким соотношением, модифицированную диету Аткинса (MAD) и сочетание этих диет с триглицеридным маслом со средней длиной цепи. (МКД). Кетогенные диеты с более низким соотношением 3:1, 2:1 или 1:1 (называемые в некоторых исследованиях модифицированными кетогенными диетами) выбираются в зависимости от возраста, индивидуальной переносимости, целевого уровня кетоза и потребности в белке. MAD, введенный в практику в 2003 году, обычно устанавливает предел потребления чистых углеводов от 10 до 20 г/день (чаще всего 20 г для взрослых), что примерно эквивалентно соотношению жиров к белкам и углеводам от 1 до 2:1 [2,3]. Вариант MКД включает триглицериды со средней длиной цепи, такие как каприновая и капроновая кислоты, содержащиеся в кокосовом и/или пальмоядровом масле в качестве пищевой добавки, и позволяет увеличить потребление углеводов и белков. чем даже более низкое соотношение KД [4], что может улучшить комплаентность.

Все большее количество экспериментальных исследований демонстрирует плейотропное действие кетоновых тел и кетогенных диет. Кетоны могут вызывать изменения концентрации и высвобождения нейротрансмиттеров, а также полярность нервных мембран, что может ингибировать повышенную возбудимость нейронов. Например, исследования in vitro показывают, что кетоны могут открывать аденозинтрифосфат (АТФ)-чувствительные калиевые каналы и замедлять спонтанную активацию нейронов в культивируемых нейронах гиппокампа мыши [5].

Среднецепочечные жирные кислоты, такие как декановая кислота, могут избирательно ингибировать АМРА-рецепторы, что продемонстрировано на моделях судорожной активности in vitro и in vivo. Кроме того, кетоновые тела ацетоацетат и β-гидроксибутират увеличивают накопление тормозного нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в пресинаптических везикулах на моделях грызунов [6]. Показано, что у грызунов в состоянии метаболического кетоза наблюдаются более низкие уровни глутамата в нейронах, но стабильное количество ГАМК, что создает сдвиг в сторону торможения [7].

Рециркуляция глутамата через глютамин становится более эффективной, когда доступны кетоновые тела, которые могут улучшить ресинтез ГАМК для ингибирования нейротрансмиссии [8].

В исследованиях на людях у пациентов, соблюдающих кетогенную диету, с помощью магнитно-резонансной спектроскопии наблюдалось повышение уровня ГАМК в спинномозговой жидкости и тканях головного мозга. Некоторые исследования также предположили прямое ингибирование загрузки везикулярного глутамата кетоновыми телами, что приводит к снижению глутаматергической синаптической передачи и потенциальному вмешательству в глутамат-опосредованную токсичность, связанную с повреждением нейронов.

Антиоксидантные эффекты

Кетогенная терапия также может обеспечить дополнительный нейропротекторный эффект за счет улучшения функции митохондрий. Метаболический кетоз может увеличить запасы энергии митохондрий, одновременно снижая выработку активных форм кислорода (АФК) [9]. У животных, получавших КД, наблюдается стимуляция биогенеза митохондрий, повышение концентрации церебрального АТФ и снижение продукции АФК [10].

Другой потенциальный механизм действия кетогенной диеты заключается в модуляции внутриклеточных сигнальных путей, включая мишень рапамицина для млекопитающих (mTOR) и фактор 2, связанный с эритроидом 2 ядерного фактора (Nrf2). У грызунов, содержащихся на КД, наблюдалось снижение уровня инсулина и снижение фосфорилирования, что свидетельствует об увеличении передачи сигналов AMP-активируемой протеинкиназы и снижении активации mTOR [11]. Аналогичным образом, у грызунов, потребляющих КД, наблюдаются зависящие от времени изменения в производстве митохондриальной перекиси водорода и повышение уровня продукта перекисного окисления липидов 4-гидроци-2-ноненала (4-HNE), оба из которых приводят к усиленной активации Nrf2 — первичного фактора транскрипции. отвечает за инициацию ответа на окислительный стресс [12]. Введение кетоновых тел может ингибировать открытие поры перехода проницаемости мембраны (mPT), которая регулирует гомеостатический статус митохондрий, путем повышения порога кальций-индуцированного mPT. Снижение окислительного стресса в результате воздействия кетоновых тел также может происходить за счет геномных эффектов. Модели in vitro демонстрируют, что прямое применение кетонов ингибирует деактилазу гистонов (HDAC), что приводит к увеличению транскрипционной активности рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы (PPAR) γ, и активированию антиоксидантных генов [13].

Среди других потенциальных механизмов влияния кетогенной диеты на нервную систему и неврологические заболевания можно отметить ее противовоспалительную активность, которая многогранна. Воспалительное состояние нейронов может быть результатом, в частности, травмы, ишемии, дегенерации или инфекции [14].

Кетогенная диета может оказывать влияние на регуляцию как центральных, так и периферических воспалительных механизмов. Его эффект проявляется в снижении активации микроглии и снижении экспрессии провоспалительных цитокинов, в частности, IL-1β, IL-6 и TNF-α в гиппокампе. Более того, он может ингибировать неврит посредством подавления циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)-зависимого пути путем активации рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ). Более того, астроциты (глиальные клетки), присутствующие в мозге, обладают свойствами выработки кетоновых тел, и по этой причине предполагается, что этот факт может оказывать нейропротекторное действие. Возможные (только противовоспалительные) механизмы действия кетогенной диеты гораздо более многочисленны, следовательно, их противовоспалительный потенциал, возможно, является результатом их синергии [15].

В нескольких доклинических исследованиях изучались КД и/или экзогенные добавки солей кетонов при лечении специфических неврологических расстройств, включая глиомы, болезнь Альцгеймера и судорожные расстройства. В моделях глиомы грызунов КД снижают уровень глюкозы в сыворотке, инсулиноподобный фактор роста в сыворотке и массу опухоли при введении в качестве самостоятельной терапии. При применении в сочетании с гликолитическим ингибитором 2-дезокси-d-глюкозой (2-ДГ), лучевой терапией или темозоломидом [16].

Впервые признанный эффективным средством лечения эпилепсии почти сто лет назад, появление противоэпилептических препаратов (ПЭП) вытеснило интерес к диетотерапии до 1990-х годов, когда вновь появились исследования, демонстрирующие ее эффективность у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией и, в частности, у детей [17].

Первоначальные клинические исследования и дополнительные доказательства, полученные с начала века, подтверждают использование кетогенной диеты при лечении эпилепсии у взрослых, при этом современные исследования сообщают об эффективности, определяемой долей пациентов, достигших снижения приступов на ≥ 50 % (определяемых как отвечающие на лечение). В метаанализе 2015 года были рассмотрены 12 исследований с использованием классического КД, MAD и классического КД в сочетании с МСТ у взрослых с лекарственно-устойчивой эпилепсией. Они обнаружили общую эффективность 52 % для классического KD и 34 % для MAD [18].

Подобный 3-месячный уровень ответа (39 %) наблюдался в обсервационном исследовании 101 взрослого пациента, ранее не принимавшего диетотерапию, но впоследствии начавшего MAD. В целом, данные обсервационных исследований у взрослых показывают, что уровень ответа на лечение составляет от 22 до 70 % для классического БК и от 12 до 67 % для MAD, с некоторыми предположениями о повышенной эффективности у взрослых с генерализованной, а не фокальной эпилепсией.

Такие несопоставимые эффекты подтверждаются двумя недавними рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ), оценивающими эффективность MAD у взрослых с лекарственно-резистентной эпилепсией. РКИ в Иране сравнило долю пациентов с фокальной или генерализованной эпилепсией, достигших снижения приступов на ≥ 50 % между 34 пациентами, рандомизированными для 2-месячного лечения MAD (из которых 22 завершили исследование), по сравнению с 32 пациентами, рандомизированными для стандартного медицинского лечения, и выявило 35,5 % (12/34) эффективность в группе MAD (анализ ITT) через 2 месяца по сравнению с 0 % в контрольной группе, разница была статистически значимой [19].

Напротив, в РКИ из Норвегии сравнивали изменение частоты приступов у пациентов с лекарственно-устойчивой фокальной или мультифокальной эпилепсией между 37 пациентами, рандомизированными в группу MAD в течение 12 недель (из которых 28 получили вмешательство, а 24 завершили исследование) и 38 взрослыми, рандомизированными в группу MAD. их привычный рацион (из них 34 получили вмешательство и 32 завершили исследование). Они обнаружили значительную умеренную пользу (уменьшение приступов на 25–50 %) в группе, принимавшей диету, по сравнению с контрольной группой, но не было существенной разницы в уменьшении приступов на ≥ 50 % между группами (никакой разницы в доле людей, ответивших на диету, по сравнению со стандартным медикаментозным лечением). Таким образом, необходимы дополнительные РКИ с большим размером выборки для изучения эффективности MAD в различных субпопуляциях взрослых пациентов с эпилепсией [20].

Кетогенные диеты также перспективны для лечения эпилептического статуса у взрослых. Например, из 10 взрослых с суперрефрактерным эпилептическим статусом (SRSE; эпилептический статус, который продолжается или рецидивирует через 24 часа или более после начала лечения анестетиками для индукции взрыва или подавления приступов) средней продолжительностью 21,5 дня лечились 4: 1 или 3:1 КД, успешное разрешение эпилептического статуса в среднем в течение 3 дней (диапазон 1–31 дней) наблюдалось у 100 % пациентов, достигших кетоза (9 из 10) [21]. Аналогичным образом, из 15 взрослых пациентов с SRSE, получавших КД в соотношении 4:1 (14 из которых завершили терапию) в течение в среднем 10 дней, 11 (79 % пациентов, завершивших терапию КД, 73 % всех включенных пациентов) достигли разрешения. SRSE в среднем составляет 5 дней (диапазон 0–10 дней) [22]. Поскольку эпилептический статус несет в себе высокий риск заболеваемости и смертности, КД предлагают необходимую дополнительную стратегию лечения с преимуществами потенциального синергизма с одновременным лечением и снижения потребности в длительном использовании анестетиков.

Заключение

Хотя неврологические состояния, описанные в этом обзоре, имеют различные основные патологии, многие из них вызваны нарушением энергетического обмена и демонстрируют усиление окислительного стресса и нейровоспаления. Манипулирование диетой может изменить течение и исходы этих и других неврологических расстройств, которые имеют общие пути развития. Обширные доклинические исследования поддерживают использование метаболического кетоза, вызванного кетогенными диетами и/или приемом экзогенных кетонов, для предотвращения или замедления прогрессирования физиологических, гистологических и биохимических изменений, ведущих к нейродегенерации. Научные данные, представленные здесь в результате клинических исследований взрослых с широким спектром неврологических расстройств, поддерживают терапию КД, причем наиболее убедительные доказательства подтверждают ее использование при эпилепсии, болезни Альцгеймера, мигрени и глиоме. хотя необходимы дальнейшие клинические исследования с использованием рандомизированных слепых исследований БК в больших популяциях и, где это возможно, в субпопуляциях пациентов.

Литература:

1. Freeman JM, Kossoff EH. Ketosis and the ketogenic diet, 2010: advances in treating epilepsy and other disorders. Adv Pediatr. 2010,57:315–329.
2. Chang P, Terbach N, Plant N, Chen PE, Walker MC, Williams RS. Seizure control by ketogenic diet-associated medium chain fatty acids. Neuropharmacology. 2013,69:105–114.
3. Marin-Valencia I, Good LB, Ma Q, Malloy CR, Pascual JM. Heptanoate as a neural fuel: energetic and neurotransmitter precursors in normal and glucose transporter I-deficient (G1D) brain. JCereb Blood Flow Metab. 2013,33:175–182.
4. Kim DY, Simeone KA, Simeone TA, Pandya JD, Wilke JC, Ahn Y, et al. Ketone bodies mediate antiseizure effects through mitochondrial permeability transition. Ann Neurol. 2015,78(1):77–87.
5. Koppel SJ, Swerdlow RH. Neurochemistry International Neuroketotherapeutics: A modern review of a century-old therapy. Neurochem Int [Internet]. Elsevier Ltd, 2017,
6. Youm Y, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D, et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med [Internet]. Nature Publishing Group, 2015,21(3):263–9.
7. Rahman M, Muhammad S, Khan MA, Chen H, Ridder DA, Müller-Fielitz H, et al. The b-hydroxybutyrate receptor HCA 2 activates a neuroprotective subset of macrophages. Nat Commun. 2014,5(May):1–11.
8. Buchhalter JR, D’Alfonso S, Connolly M, Fung E, Michoulas A, Sinasac D, et al. The relationship between D-beta-hydroxybutyrate blood concentrations and seizure control in children treated with the ketogenic diet for medically intractable epilepsy. Epilepsia Open [Internet]. 2017,2(3):317–21.
9. Olson CA, Vuong HE, Yano JM, Liang QY, Nusbaum DJ, Hsiao EY. The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell [Internet]. Elsevier, 2018,173(7):1728–1741.
10. Martin K, Jackson CF, Levy RG, Cooper PN. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2016,
11. Cervenka MC, Henry BJ, Felton EA, Patton K, Kossoff EH. Establishing an Adult Epilepsy Diet Center: Experience, efficacy and challenges. Epilepsy Behav. 2016,58:61–8.
12. Williams T, Cervenka MC. The role for ketogenic diets in epilepsy and status epilepticus in adults. Clin Neurophysiol Pract [Internet]. 2017,2:154–60.
13. Liu H, Yang Y, Wang Y, Tang H, Zhang F, Zhang Y, et al. Ketogenic diet for treatment of intractable epilepsy in adults: A meta-analysis of observational studies. Epilepsia Open [Internet]. 2018,3(1):9–17.
14. Kverneland M, Selmer KK, Nakken KO, Iversen PO, Taubøll E. A prospective study of the modified Atkins diet for adults with idiopathic generalized epilepsy. Epilepsy Behav [Internet]. Elsevier Inc., 2015,53(2010):197–201.
15. Cicero AF, Benelli M, Brancaleoni M, Dainelli G, Merlini D, Negri R. Middle and long-term impact of a very low-carbohydrate ketogenic diet on cardiometabolic factors: a multi-center, cross-sectional, clinical study. High Blood Press Cardiovasc Prev. (2015) 22:389–94.
16. Moreno B, Bellido D, Sajoux I, Goday A, Saavedra D, Crujeiras AB, et al.. Comparison of a very low-calorie-ketogenic diet with a standard low-calorie diet in the treatment of obesity. Endocrine. (2014) 47:793–805. 10.1007/s12020–014–0192–3
17. Merra G, Miranda R, Barrucco S, Gualtieri P, Mazza M, Moriconi E, et al.. Very-low-calorie ketogenic diet with aminoacid supplement versus very low restricted-calorie diet for preserving muscle mass during weight loss: a pilot double-blind study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. (2016) 20:2613–21.
18. Koh S., Dupuis N., Auvin S. Ketogenic diet and Neuroinflammation. Epilepsy Res. 2020,167:106454.
19. Disabato D. J., Quan N., Godbout J. P. Neuroinflammation: The devil is in the details. J. Neurochem. 2016,139((Suppl. S2)):136–153.
20. McDonald T. J. W., Cervenka M. C. Ketogenic Diets for Adult Neurological Disorders. Neurotherapeutics. 2018,15:1018–1031.
21. Fu S., Wang J., Xue W., Liu H., Liu B., Zeng Y., Li S., Huang B., Lv Q., Wang W., et al. Anti-inflammatory effects of BHBA inboth in vivo and in vitro Parkinson’s disease models are mediated by GPR109A-dependent mechanisms. J. Neuroinflamm. 2015,12:9.
22. Jiang Z., Yin X., Wang M., Chen T., Wang Y., Gao Z., Wang Z. Effects of Ketogenic Diet on Neuroinflammation in Neurodegenerative Diseases. Aging Dis. 2022,13:1146.]