Супрамолекулярные нанотрубки для наномедицины



Наномедицина — это мониторинг (диагностика) и управление биологическими системами человека (профилактика и лечение заболеваний) на молекулярном уровне с использованием инженерных нанотехнологий [1].

Растущий спрос клинического применения нанобиотехнологий существенно продвинули внедрение наносистем в различных областях медицины, таких как диагностика заболеваний, доставка лекарств к конкретным мишеням и молекулярная визуализация [2].

Благодаря нанотехнологии минимизируются побочные эффекты при терапии «сложных» заболеваний посредством целенаправленного воздействия на пораженные клетки, ткани и органы.

Иммобилизация активных молекул, обладающих терапевтическим действием, в наноразмерные материалы (нанооболочки, нанотрубки, дендримеры, липосомы и др.) позволяет отслеживать высвобождение препарата гораздо точнее, чем это было раньше. Инкапсуляция чувствительных субстанций, уязвимых к деградации при воздействии экстремальных значений рН, температуры, в наноструктуры, продлевает жизненный цикл действующего вещества, и направляет его к органу-мишени.

Наноструктурные лекарственные препараты имеют несколько уникальных преимуществ в качестве платформ доставки действующего вещества: повышенную стабильность и повышенную устойчивость к выведению из организма, введение более высоких терапевтических концентраций лекарственного средства, пассивное нацеливание наночастиц на опухоли за счет повышенной проницаемости и эффекта удерживания, проникновение через биологические барьеры, которые не могут преодолеть многие молекулы обычного лекарственного средства [3].

Форма нанотрубок обладает рядом преимуществ перед другими наноархитектурами (наносферами, нанокубиками, липосомами). Впервые превосходство нанотрубок для доставки онкопрепаратов было установлено на основе нитрида бора с карбоплатином [4]. Благодаря высокому соотношению сторон (длина: диаметр) трубчатые частицы имеют большую площадь поверхности в контакте с клетками-мишенями и, следовательно, лучше прилипают к клеткам и более эффективно проникают в них, демонстрируя векторные свойства и хорошее распределение в нужном месте органа или ткани. Увеличенная площадь поверхности нанотрубок повышает эффективность загрузки лекарственным препаратом, что позволяет большим концентрациям активного вещества достигать целевых участков при более низкой терапевтически вводимой дозе.

Используя клеточные культуры, микрофлюидику, математическую модель и исследования in vivo на мышах было показано [5], что наностержни (нанотрубки) проявляют более высокую авидность (прочность связи) и селективность по отношению к эндотелию сосудов по сравнению с их сферическими аналогами (рис.1).

Рис. 1Схема взаимодействия частиц (наностержня, наносферы) со стенкой эндотелия сосудов под действием потока [5].

В исследовании [5] было также показано, что наночастицы в виде трубок с меньшей скоростью поглощаются макрофагами (фагоцитоз), что означает увеличение времени циркуляции в организме и улучшение биодоступности загруженного препарата.

Наиболее широко известными нанотрубками (NTS), безусловно, являются углеродные нанотрубки, которые с момента их открытия в 1991 году вызвали большой интерес, особенно благодаря своим электронным свойствам, для перспективных применений в таких разнообразных областях, как тканевая инженерия, энергетика, катализ, проводящие материалы. Помимо неорганических альтернатив, таких как нитрид бора и халькогениды металлов, перспективными материалами в настоящий момент становятся органические нанотрубки на основе пептидов [6].

Множество наноразмерных систем, включая углеродные, полимерные и металлические варианты были исследованы для использования в качестве платформ доставки лекарств, однако пептидные нанотрубки обладают несколькими существенными преимуществами такими, как химическая универсальность, нетоксичность продуктов распада, простота изготовления, улучшенная биосовместимость.

Недавние экспериментальные исследования показали, что пептиды на основе дифенилаланина могут самособираться в высокоупорядоченные наноструктуры, такие как нанотрубки, нанопроволоки, нановезикулы, наноленты, нанокристаллы, ожерелья и нановолокна при различных экспериментальных условиях [Г].

На рисунке 2 представлены кристаллы дифенилаланина (FF) и других дипептидов, которые также самоорганизуются в трубчатые структуры, лейцин-серином (LS), изолейцин-валином (IV) и валин-изолейцином (VI).

Рис. 2. (A) изображение кристаллов LS, FF, IV и VI под оптическим микроскопом; (B) Кристаллические структуры дипептидных нанотрубок вдоль кристаллографической оси С [Г]

Как видно (рисунок 1B) из структуры кристаллов, дипептиды собираются в спиральные сети основных цепей с водородными связями вокруг центрального канала

Частицы в диапазоне нанометровых размеров обладают потенциалом преодоления нескольких биологических барьеров, включая клеточные мембраны бактерий, тем самым расширяя спектр действия лекарств, доступных для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе, связанных с образованием микробных биопленок.

Нанотрубчатые самосборные супрамолекулярные структуры дифенилаланина (FF) и лейцин-серина (LS) вызывают существенное нарушение морфологии грамотрицательных бактерий и легко проникают через мембраны. Нанотрубки FF и LS обладают высоким потенциалом противомикробного действия в отношении клинически важных видов бактерий S. aureus ATCC 29213, E. coli ATCC 25922 и E. faecalis ATCC 29212, а также проявляют сильный эффект разрушения биопленки, связанный с образованием амилоидоподобных структур на поверхности бактерий во время самосборки наноструктур, которые изолируют и рассеивают бактерии, предотвращая образование биопленок и ингибируя рост бактерий.

Нанотрубчатые супрамолекулярные структуры дифенилаланина (FF) и лейцин-серина (LS) могут быть использованы в качестве защиты от микробной инфекции, связанной с образованием биопленки.

Самосборные системы на основе малых молекул таких, как пептиды и дендримеры успешно синтезируются и могут применятся уже сейчас для фармацевтических, медицинских, биологических или диагностических целей в наномедицине.

Литература:

1. Carbon Nanotubes Hybrid Hydrogels in Drug Delivery: A Perspective Review / G. Cirillo [et al] // BioMed Research International. — 2014. — Vol. 2014(10). — P. 1‑17.
2. Md, F. Prospects and applications of nanobiotechnology: a medical perspective / F. Md, H. Zakir, A. Hafsa // Journal of Nanobiotechnology. — 2012. — Vol. 10(1). — P. 1‑8.
3. Pharmaceutical Formulation and Characterization of Dipeptide Nanotubes for Drug Delivery Applications / S. L. Porter [et al] // Macromolecular Bioscience. — 2020. — Vol. 20. — P. 1‑13.
4. Encapsulation capacity and natural payload delivery of anticancer drug from boron nitride nanotube / M. El Khalifi [et al] // Physical Chemistry Chemical Physics. — 2016. — Vol. 18(36). — P. 1‑8.
5. Using shape effects to target antibody-coated nanoparticles to lung and brain endothelium / P. Kolhara [et al] // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2013. — Vol. 110(26). — P. 10753–10758.
6. Bellotto, O. Nanotubes and water-channels from self-assembling dipeptides /, P. D’Andreab, S. Marchesan // Journal of Materials Chemistry B. — 2023. — Vol. 11. — P. 5378–5389.
7. Antibacterial and Antibiofilm Properties of Self-Assembled Dipeptide Nanotubes / I. Soares [et al] // International Journal of Molecular Sciences. — 2023. — Vol. 24(1). — P 1‑14.