Использование анти-CGRP-моноклональных антител в профилактической терапии мигрени

В данной статье рассматривается целесообразность использования анти-CGRP-моноклональных антител в профилактической терапии мигрени. Использовалась информация из базы данных PubMed. Были включены следующие результаты эффективности и безопасности: изменение количества дней с мигренью в месяц (ДММ) по сравнению с исходным уровнем; ≥50 % снижение значений (ДММ) от исходного уровня; опросник качества жизни для мигрени (ОЖМ); и зарегистрированные нежелательные явления.

Главным выводом данной статьи является то, что моноклональные антитела против CGRP или рецептора CGRP представляют собой весьма перспективную профилактику мигрени.

Ключевые слова: мигрень, эпизодическая мигрень (ЭМ), хроническая мигрень (ХМ), головная боль (ГБ), кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP), CGRP-рецепторы, профилактическая терапия, моноклональные антитела (мАТ), Фреманезумаб, Эренумаб.

Мигрень — хроническое неврологическое заболевание с пароксизмальным характером и эпизодическими проявлениями, характеризующееся многофазными приступами головной боли в сочетании с другими симптомами неврологической дисфункции, такими как тошнота, рвота, свето- и звукобоязнь. [1] Приступ мигрени характеризуется последовательной сменой фаз:

1. Продрома — больные в эту фазу предъявляют жалобы на повышенную утомляемость, изменение настроения, боль и напряжение мышц шеи, у некоторых пациентов возникают пищевые прихоти.
2. Аура (непостоянная фаза) — в этот период может изменяться зрение, появляться мерцательная скотома, чувство покалывания на коже и онемение.
3. Боль при мигрени носит пульсирующий характер, локализуясь преимущественно в глазнично-лобно-височной области, сопровождается тошнотой, рвотой, фотофобией, фонофобией, когнитивной дисфункцией и в редких случаях нарушением моторики кишечника.
4. Постдрома характеризуется когнитивной дисфункцией, утомляемостью, депрессией, тошнотой, фотофобией и аллодинией.

Мигрень зачастую можно распознать по ее триггерам, наиболее распространенными из которых являются: эмоциональный стресс, нарушение сна и диетические факторы.

С годами все больше растет интерес к мигрени в связи с прогрессирующим распространением ее среди трудоспособного населения. Согласно Глобальному исследованию бремени болезней 2016 года, мигрень стоит на втором месте среди заболеваний, ограничивающих работоспособность и несет значительные личные, социальные и экономические проблемы [2]. По данным мировой статистики до 27,9 % населения земного шара страдает данным заболеванием. Однако несмотря на актуальность проблемы до настоящего времени в профилактике мигрени придерживались неспецифической терапии лекарственными препаратами различных фармакологических групп, таких как: -адреноблокаторы пропранолол и метопролол, антиконвульсанты топирамат и вальпроевая кислота, антидепрессанты амитриптилин и венлафаксин, кандесартан и ботулотоксин типа А. Данные препараты разрабатывались для лечения других заболеваний, и их использование связано с развитием различных побочных эффектов.

С тех пор как ученые обнаружили ключевую роль кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP) в патогенезе мигренозного приступа, он стал наиболее изучаемой мишенью для разработки антимигренозных препаратов. Результатом исследований стало появление нового класса препаратов- анти-CGRP-моноклональные антитела (мАТ).

Что же из себя представляет CGRP и какова его роль в патогенезе мигрени?

CGRP (кальцитонин-ген родственный пептид) — нейропепид, состоящий из 37 аминокислот, открытый в 1983 г. [3]. Является мощнейшим вазодилататором менингеальных артерий и артериол за счет активации аденилатциклазы в гладкомышечных клетках сосудов [4]. Рецепторы CGRP присутствуют на клетках тригеминоваскулярной системы и играют важную роль в развитии воспалительных и ноцицептивных процессов [5,6,7]. CGRP высвобождается и на периферии после активации тригеминоваскулярной системы триггерами мигрени и действует на чувствительные нервные волокна, усиливая периферические сенсорные импульсы и повышая чувствительность центральных путей тройничного нерва.

Как работают анти- CGRP -моноклональные антитела (мАТ)?

Цефалгологи университетской клиники головной боли в Москве выявили критерии, которым, по их мнению должен соответствовать идеальный препарат для профилактики мигрени. К ним относятся:

— Снижение числа дней с головной болью в месяц;

— Эффективность при эпизодической мигрени и хронической мигрени;

— Быстрое наступление эффекта;

— Эффективность у пациентов с сопутствующими коморбидными нарушениями, такими как депрессия и лекарственный абузус;

— Достижение эффекта при рефрактерной мигрени;

— Снижение дезадаптации и повышение качества жизни;

— Хорошая переносимость, в том числе и у пожилых людей;

Достижимы ли эти цели при терапии моноклональными антителами?

Данные долгосрочных исследований и реальной практики:

Рис. 1. Показатели ≥50 %, ≥75 % и 100 % эффективности фреманезумаба в долгосрочном исследовании HALO у пациентов с эпизодической мигренью [10]

Рис. 2. Показатели ≥50 %, ≥75 % и 100 % эффективности фреманезумаба в долгосрочном исследовании HALO у пациентов с хронической мигренью [10]

Рис. 3. Рост показателей эффективности Фреманезумаба: исследование FOCUS, открытая фаза [11]

По мере продолжения лечения Фреманезумабом происходит рост показателей его эффективности: на 12 неделе пациенты теряли 4,5 дня с мигренью, а через 12- 24 недели они теряли уже 6 дней с мигренью. т. е. идет повышение эффективности моноклональных антител.

Рис. 4. Действие фреманезумаба проявляется в первые 24 часа от введения 1-ой дозы (исследование FOCUS) [12].

Количество пациентов с головной болью снизилось с 51 % и 47 % до 32 % и 36 %на 2 день после п/к инъекции фреманезумаба в режиме 1р/3 мес. и 1р/мес. соответственно.

Несмотря на наличие депрессии при применении фреманезумаба происходило уменьшение дней с мигренью, и на 4 неделе, и на 12 неделе при обоих режимах дозирования пациенты теряли практически 4 дня в месяц с мигренью.

Рис. 6. Рост показателей эффективности фреманезумаба в группах рефрактерной эпизодической мигрени и хронической мигрени (исследование FOCUS, открытая фаза) [11]

К 24 недели снижалось количество дней с головной болью и повышалась доля пациентов, достигших ≥50 % эффективности.

Рис. 7. Снижение дезадаптации и повышение качества жизни (MSQoL): исследование FOCUS, открытая фаза [14]

Пациенты заполняли несколько опросников, один из которых HIT-6 — это влияние головной боли на жизнь и несколько опросников качества жизни. И если мы посмотрим на данные таблиц, то увидим, что индекс головной боли, т. е. разрушающее действие головной боли на жизнь пациента, снижался, а по остальным опросникам мы видим повышение показателей качества жизни больных.

Объединенный анализ исследований III фазы показал эффективность фреманезумаба у пациентов в возрасте ≥60 лет.

Объединенный анализ рандомизированных контролируемых исследований III фазы HALO ЭМ, Halo ХМ и FOCUS. *p<0,05 по сравнению с плацебо.

Рис. 9. Побочные эффекты моноклональных антител [16]

*Частота на 1000 пациентов, получавших препарат

Заключение

Из всего вышеизложенного можно сделать вывод о том, что анти-CGRP-моноклональные антитела удовлетворяют всем требованиям, выдвинутым в отношении современных средств профилактической терапии мигрени. Кроме того, было обнаружено, что переключение с одного мАТ на другое спустя 6 мес. применения может повысить эффективность терапии. В 2022 году класс мАТ впервые включен в Российские клинические рекомендации МЗ РФ «Мигрень у взрослых» со следующей формулировкой: «Рекомендуются для профилактики мигрени у пациентов с числом дней с ГБ 4 и более в месяц в качестве средств первого выбора антагонисты кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP или КГРП) или его рецептора- фреманезумаб 225 мг подкожно ежемесячно или 625 мг подкожно один раз в три месяца и эренумаб 70 или 140 мг подкожно ежемесячно». Уровень убедительности рекомендаций-А (уровень достоверности доказательств-2).

Литература:

1. Hugo Sevivas, Paula Fresco, Treatment of resistant chronic migraine with anti-CGRP monoclonal antibodies: a systematic review, European Journal of Medical Research 27, Article number: 86 (2022).
2. Vos T, Abajobir AA, Abate KH, et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the global burden of disease study 2016. Lancet. 2017;390:1211–59.
3. Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG, Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue specific RNA processing. Nature. 1983;304:129–35.
4. Edvinsson L, Fredholm BB, Hamel E, Jansen I, Verrecchia C. Perivascular peptides relax cerebral arteries concomitant with stimulation of cyclic adenosine monophosphate accumulation or release of an endothelium-derived relaxing factor in the cat. Neurosci Lett. 1985;58:213–7.
5. Durham PL. Inhibition of calcitonin gene-related peptide function: a promising strategy for treating migraine. Headache. 2008;48:1269–75.
6. Durham PL, Masterson CG. Two mechanisms involved in trigeminal CGRP release: implications for migraine treatment. Headache. 2013;53:67–80.
7. Recober A, Kuburas A, Zhang Z, Wemmie JA, Anderson MG, Russo AF. Role of calcitonin gene-related peptide in light-aversive behavior: implications for migraine. J Neurosci. 2009;29:8798–804
8. Melo-Carrillo A, Noseda R, Nir RR et al (2017) Selective inhibition of Trigeminovascular neurons by Fremanezumab: a humanized monoclonal anti-CGRP antibody. J Neurosci 37:7149–7163
9. Shi L, Sun H, Steavenson S, Wild K, Williams GJ, Gegg C, Hu S, Arora T, Chen Q, Xu C (2011) In vitro characterization of a group of potent and selective human monoclonal antibodies against CGRP receptor. Headache 51:59
10. Friedman D. I. and Cohen J. M. Emerg Top Life Sci. 2020 Sep 8;4(2):179–190
11. Naegel S, et al. Presented at EHF-IHC 2021:206.
12. Brandes jl et al, Presented at the 19 ^th Congress of the International Headache Society, 7 Sep 2019, Dublin, Ireland
13. Michel D Ferrari et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial Lancet 2019; 394: 1030–40.
14. Buse DC, et al. Presented at EHF-IHC 2021:280
15. Nahas S, et al. Abstract presented at EAN 2020; EPR2077.2. Joshi S, et al. Abstract presented at EAN 2020/EPO2152.
16. Silberstein SD, et al. Presented at AAN 2020: 4315.