Ключевые слова: SARS-CoV-2, системная реакция, репликация, цитокины.
Коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) — это респираторный РНК-вирус, появившийся в 2019 году и связанный с различными клиническими фенотипами, начиная от бессимптомного и заканчивая более тяжелым течением, обычно называемым коронавирусной болезнью (COVID-19). В большинстве случаев среди молодых и здоровых людей COVID-19 характеризуется относительно легким гриппоподобным течением и включает заложенность верхних дыхательных путей, лихорадку, миалгию, головную боль и аносмию. Среди пожилых людей, особенно мужчин и лиц с сопутствующими заболеваниями, COVID-19 может привести к тяжелым респираторным расстройствам, полиорганным осложнениям и смерти.
Считается, что независимо от возраста или основного состояния здоровья вирусная инфекция нарушает транскрипционные и трансляционные процессы организма для усиления репликации. В результате этого инфицированные клетки не способны выделять интерферон I типа (IFN-I) и центральный медиатор противовирусной защиты.
Во время инфекции SARS-CoV-2 индукция IFN-I в основном происходит из неинфицированных клеток, таких как резидентные макрофаги и другие фагоцитарные клетки. Несмотря на блокирование многих аспектов противовирусного ответа хозяина, инфекция SARS-CoV-2 основана на постоянной передаче сигналов транскрипции ядерного фактора, что косвенно приводит к активации транскрипции провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6) и CXCL10. В результате этого нейтрофилы и моноциты накапливаются в дыхательных путях, поскольку вирус распространяется в среде с неоптимальным участием противовирусной защиты, что еще больше усугубляет воспалительную реакцию. Вирусная инфекция приводит к обширному повреждению бронхиального эпителия и отеку легких, что в конечном итоге приводит к потере нормальной функции легких.
Факторы агрессии SARS-CoV-2 включают ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) и несколько видов протеаз, которые обеспечивают проникновение вируса. Несмотря на экспрессию этих факторов хозяина во многих тканях, продуктивная инфекция SARS-CoV-2, в основном локализуется в дыхательных путях. Однако избирательная локализация в дыхательных путях не является результатом вирусного тропизма; скорее, это побочный продукт системного ответа IFN-I, который инициируется в месте заражения, позволяя дистальным тканям стать устойчивыми к последующей инфекции.
Хотя остается неясным, как часто происходит инфицирование дистальных тканей во время инфекции SARS-CoV-2, общесистемное воспаление является постоянным. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что молекулярные основы острого COVID-19 являются побочным продуктом повреждения, вызванного вирусом, и последующей системной реакции.
У большинства людей вирусная инфекция успешно проходит с появлением нейтрализующих антител к вирусу. В целом, появление гуморального ответа коррелирует с устранением симптомов, связанных с SARS-CoV-2. Однако все больше данных свидетельствует о том, что у определенной группы людей инфекция SARS-CoV-2 приводит к длительным осложнениям, включая одышку, постоянную лихорадку, усталость, депрессию, беспокойство и состояние хронического нарушения памяти и концентрации, известное в просторечии как “туман в голове”. Непосредственная причина этих нарушений, известных под общим названием “длительный COVID” в настоящее время неизвестна.
В периферических тканях, таких как сердце и почки, SARS-CoV-2 вызывает транскриптомные и гистологические изменения как во время активной инфекции, так и после удаления вируса. На 3-й день во время пика острой инфекции в профиле транскрипции преобладают системно повышенные концентрации IFN, что указывает на устойчивый противовирусный ответ, присущий клеткам, почти во всех тканях в ответ на вирус. Несмотря на это, гистологическая характеристика тканей вне легких во время острой инфекции показала минимальные признаки клеточной инфильтрации.
SARS-CoV-2 поражает также обонятельную луковицу (OB) и обонятельный эпителий (OE). Хроническое воспаление в этих структурах может влиять на аппетит, сенсорные, эмоциональные и когнитивные процессы. Поскольку обонятельная луковица функционально связана с лимбической системой, которая контролирует вышеперечисленные функции, и, таким образом, может влиять на ее активность, связь между этими структурами позволяет предположить, что это является возможной причиной изменений в поведении.
Эти данные свидетельствуют о том, что хроническое воспаление носа и полости рта может приводить к нейродегенерации и структурным изменениям, что согласуется с длительными симптомами COVID. Это дополнительно подтверждается недавно опубликованными клиническими данными, которые показывают, что у пациентов, выздоровевших даже после легкой формы COVID-19, наблюдается потеря серого вещества в лимбических областях коры головного мозга, функционально связанных с обонятельной системой.
Таким образом, данные о периферических органах и ЦНС идентифицируют транскрипционные и гистологические признаки, вызванные инфекцией SARS-CoV-2, которые могут вызывать различные соматосенсорные, аффективные и когнитивные нарушения. Учитывая системный характер этих результатов, предполагается, что они проливают свет на молекулярную основу большей части гетерогенной симптоматики, которая составляет длительный COVID.
Несмотря на отсутствие обнаруживаемого инфекционного вируса, OB и OE продемонстрировали активацию миелоидных и Т-клеток, выработку провоспалительных цитокинов и интерфероновый ответ, который коррелировал с изменениями поведения, продолжающимися через месяц после удаления вируса. Эти устойчивые изменения транскрипции также могут быть подтверждены тканями, выделенными у людей, выздоровевших от COVID-19. Эти данные подчеркивают молекулярный механизм стойкой симптоматики COVID-19 и предоставляют модель на мелких животных для изучения будущих методов лечения.
Литература:
- К. Юки, М. Фудзиоги, С. Кутсогианнаки, Патофизиология COVID-19: обзор. Клин. Иммунол. 215 , 108427 (2020).
- B. Ху, Х. Го, П. Чжоу, З. Л. Ши, Характеристики SARS-CoV-2 и COVID-19. Nat. Rev. Microbiol. 19 , 141–154 (2021).
- У. Дж. Вирсинга, А. Родс, А. К. Ченг, С. Дж. Пикок, Х. К. Прескотт, Патофизиология, передача, диагностика и лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): обзор. JAMA 324 , 782–793 (2020).
- К. Шуберт, Э. Д. Карусис, А. Йомаа, А. Скайола, Б. Эчеверрия, Л.-А. Гурцелер, М. Лейбундгут, В. Тиль, О. Мюлеманн, Н. Бан, SARS-CoV-2 Nsp1 связывает канал рибосомальной мРНК для ингибирования трансляции. Нац. Структура. Mol. Биол. 27 , 959–966 (2020).
